Похідні аміду, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, способи лікування та застосування з використанням цих сполук

1. Сполука формули І C2 2 (19) 1 3 83867 6С)алкіл]аміно-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкоксі-(26С)алкокси, ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, карбамоїл-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероцикліл, гетероцикліл(1-6С)алкіл, гетероциклілокси і гетероцикліл-(16С)алкокси, де будь-яка гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (16С)алкілу, (3-6C)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкокси, (16С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу, N-(1-6С)алкілкарбамоїлу, N,N-ді-[(16С)алкіл]карбамоїлу, (2-6С)алканоїлу, аміно, (16С)алкіламіно, ді-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкіл, гідроксі-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкоксі-(16С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, де будь-який з R1, який містить групу СН2, приєднану до 2 атомів карбону, або СН3, приєднану до атома карбону або нітрогену, може, як варіант, нести на кожній з зазначених груп СН 2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з галогену, гідрокси, трифлуорметилу, оксо(1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (16С)алкокси, (1-6С)алкіламіно, ді-[(1-6С)алкіл]аміно, гідроксі-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкоксі-(1-6С)алкілу, галоген-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкоксикарбонілу, гетероарилу, гетероарил-(1-6С)алкілу, гетероциклілу і гетероциклілокси, і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 оксо- або тіоксозамісники; або її фармацевтично прийнятна сіль. 3. Сполука за п.1 або п.2, яка відрізняється тим, що R1 - галоген, гідрокси, (1-6С)алкокси, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (2-6С)алканоїл, (16С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфоніл, аміно-(26С)алкокси, (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкокси, ді-[(16С)алкіл]аміно-(2-6С)алкокси, ді-[(16С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, карбамоїл-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл, гетероциклілокси і гетероцикліл-(1-6С)алкокси, де будь-яка гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (16С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкокси, (16С)алкоксикарбоніл-(1-6С)алкілу, N-(16С)алкілкарбамоїлу, N,N-ді-[(16С)алкіл]карбамоїлу, галоген-(1-6С)алкілу, гідроксі-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкоксі-(1-6С)алкілу, ціано(1-6С)алкілу, де будь-який R1, який містить групу СН2 , приєднану до 2 атомів карбону або СН 3, приєднану до атома карбону або нітрогену може, як варіант, нести на кожній з зазначених груп СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з галогену, гідрокси, трифлуорметилу, (1-6С)алкілу, (36С)циклоалкілу, (1-6С)алкокси, ді-[(16С)алкіл]аміно, (1-6С)алкоксі-(1-6С)алкілу, (16С)алкоксикарбонілу, гетероарил-(1-6С)алкілу, гетероциклілу і гетероциклілокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. 4 4. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що m дорівнює 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль. 5. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R2 (1-6С)алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 6. Сполука за п.1 або п.5, яка відрізняється тим, що R2 - метил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 7. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R3 гідроген; або її фармацевтично прийнятна сіль. 8. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R4 циклопропіл або циклобутил, і R4 може бути, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, (16С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (16С)алкокси, (1-6С)алкіламіно і ді-[(16С)алкіл]аміно; або її фармацевтично прийнятна сіль. 9. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R4 циклопропіл і може бути, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з флуору, хлору, гідрокси, метилу, етилу і метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. 10. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R4 циклопропіл або циклобутил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 11. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що m=1; R1 - галоген, гідрокси, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, (1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (2-6С)алканоїл, (16С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфоніл, гідроксі-(26С)алкокси, аміно-(2-6С)алкокси, ціано-(26С)алкокси, (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкокси, ді-[(16С)алкіл]аміно-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкоксі-(26С)алкокси, ді-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, карбамоїл-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероцикліл, гетероцикліл(1-6С)алкіл, гетероциклілокси і гетероцикліл-(16С)алкокси, де будь-яка гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (16С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкокси, (16С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу, N-(1-6С)алкілкарбамоїлу, N,N-ді-[(16С)алкіл]карбамоїлу, (2-6С)алканоїлу, аміно, (16С)алкіламіно, ді-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкілу, гідроксі-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкоксі-(16С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, і де будь-який з R1, який містить групу СН2, приєднану до 2 атомів карбону, або СН3, приєднану до атома карбону або нітрогену, може, як варіант, нести на кожній з зазначених . груп СН2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з галогену, гідрокси, трифлуорметилу, оксо(1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (16С)алкокси, (1-6С)алкіламіно, ді-[(1-6С)алкіл]аміно, гідроксі-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкоксі-(1-6С)алкілу, галоген-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкоксикарбонілу, гетероарилу, гетероарил-(1-6С)алкілу, гетероциклілу і гетероциклілокси, і 5 83867 де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 оксо- або тіоксозамісники; R2 - три флуорметил або метил; R3 - гідроген; R4 - циклопропіл або циклобутил і може бути, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з флуору, хлору, гідрокси, метилу, етилу і метокси; або її фармацевтично прийнятна сіль. 12. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що m=1; R1 - флуор, хлор, бром, йод, гідрокси, метокси, етокси, пропокси, ацетил, метилтіо, етилтіо, метилсульфоніл, етилсульфоніл, 2-аміноетокси, 2аміно-1-метилетокси, 3-амінопропокси, 2-аміно-2метилпропокси, 2-метиламіноетокси, 2метиламіно-1-метилетокси, 3-етиламінопропокси, 2-диметиламіноетокси, 2-діетиламіноетокси, 2диметиламінопропокси, 2-диметиламіно-2метилетокси, 3-диметиламінопропокси, диметиламінометил, діетиламінометил, 1диметиламіноетил, 2-диметиламіноетил, 3диметиламінопропіл, карбамоїлметил, 1карбамоїлетил, 2-карбамоїлетил, 3карбамоїлпропіл, гетероарилметил, гетероарилетил, гетероцикліл, гетероциклілокси, гетероциклілметокси і 2-гетероциклілетокси, і де будь-яка гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, флуор у, хлору, брому, йоду, метилу, е тилу, пропілу, ізопропілу, циклобутилметилу, циклопропілметилу, циклобутилметокси, циклопропілметокси, ацетилу, метокси, етокси, пропокси, метоксикарбонілметилу, етоксикарбонілметилу, трет-бутоксикарбонілметилу, 1-метоксикарбонілетилу, 1-етоксикарбонілетилу, 2-метоксикарбонілетилу, 2-етоксикарбонілетилу, 3-метоксикарбонілпропілу, 3етоксикарбонілпропілу, N-метилкарбамоїлу, Nетилкарбамоїлу, N-пропілкарбамоїлу, N,Nдиметилкарбамоїлу, N-етил-N-метилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, флуорметилу, хлорметилу, бромметилу, дифлуорметилу, дихлорметилу, дибромметилу, 2-флуоретилу, 2-хлоретилу, 2брометилу, гідроксиметилу, 2-гідроксіетилу, 1гідроксіетилу, 3-гідроксипропілу, метоксиметилу, етоксиметилу, 1-метоксіетилу, 2-метоксіетилу, 2етоксіетилу і 3-метоксипропілу, ціанометилу, 2ціаноетилу, 1-ціаноетилу, 3-ціанопропілу, і де будь-який з R1, який містить групу СН2, приєднану до 2 атомів карбону, або СН3, приєднану до атома карбону або нітрогену, може, як варіант, нести на кожній з зазначених груп СН 2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з флуору, хлору, брому, йоду, гідрокси, трифлуорметилу, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, трет-бутокси, диметиламіно, діетиламіно, N-етил-N-метиламіно, метоксиметилу, етоксиметилу, 1-метоксіетилу, 2метоксіетилу, 2-етоксіетилу, 3-метоксипропілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, пропоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу, гетероарилметилу, 6 гетероарилетилу, гетероциклілу і гетероциклілокси; R2 - метил; R3 - гідроген; R4 - циклопропіл або циклобутил і може бути, як варіант, заміщений метилом; або її фармацевтично прийнятна сіль. 13. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що вибрана з таких сполук: N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(4-метилпіперазин-1іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід, N-циклобутил-4-метил-3-[6-(4-метилпіперазин-1іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(піперидин-4ілокси)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід, N-циклопропіл-3-[6-{[1(циклопропілметил)піперидин-4-іл]оксі}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід, N-циклопропіл-3-[6-(1,4-діазепан-1-іл)-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-(4-оксо-6-піперазин-1ілхіназолін-3(4Н)-іл)бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(4-метил-1,4-діазепан1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(4-етилпіперазин-1-іл)4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(4-ізопропілпіперазин1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(3S)-3метилпіперазин-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(3R)-3метилпіперазин-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[4-(2гідроксіетил)піперазин-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(4пропілпіперазин-1-іл)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(4-пропіл-1,4діазепан-1-іл)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід, N-циклопропіл-4-трифлуорметил-3-[6-(4метилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(4-[третбутилацетил]піперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(3S)-3,4диметилпіперазин-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(3R)-3,4диметилпіперазин-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід, N-циклопентил-4-метил-3-[6-(4-метилпіперазин-1іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(3-гідрокси-2,2диметилпропіл)аміно]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[2-метил-6-(4-метил-1,4діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[4-(циклопропілметил)-1,4діазепан-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-(4-етил-1,4-діазепан-1-іл)-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; 7 N-циклопропіл-3-[6-[4-(2-метоксіетил)-1,4-діазепан1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; 3-[6-[4-(2-аміно-2-оксоетил)-1,4-діазепан-1-іл]-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; [4-(3-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2метилфеніл}-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-6іл)піперазин-1-іл]-оцтова кислота; N-циклопропіл-3-[6-[4(циклопропілметил)піперазин-1-іл]-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[4-(2-етоксіетил)піперазин-1іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(3R,5S)-3,5-диметилпіперазин1-іл]-2-метил-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-(7-флуор-4-оксохіназолін-3(4Н)іл)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-(2,3-дигідрокси-2метилпропоксі)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-(6-ізобутоксі-4-оксохіназолін3(4Н)-іл)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-(2-гідрокси-2-метил-3піролідин-1-ілпропоксі)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-(6-морфолін-4-іл-4оксохіназолін-3(4Н)-іл)бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-(4-оксо-6-тіоморфолін-4ілхіназолін-3(4Н)-іл)бензамід; N-циклопропіл-3-[6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-(3-гідроксіацетидин-1-іл)-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(4-метил-4оксидопіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[4(метилсульфоніл)піперазин-1-іл]-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(3R,5S)-3,5-диметилпіперазин1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(4-метилпіперидин-1іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-(4-оксо-6-піперидин-1ілхіназолін-3(4Н)-іл)бензамід; 4-метил-N-(1-метилциклопропіл)-3-[6-(4метилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; 3-[6-[4-(ціанометил)піперазин-1-іл]-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-N-циклопропіл-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(4-проп-2-ін-1ілпіперазин-1-іл)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-(4-оксохіназолін-3(4Н)іл)бензамід; 3-[6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-N-циклопропіл-4-метилбензамід; 3-[6-(4-циклобутилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-N-циклопропіл-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-(6-йод-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл)-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(1-метилпіперидин-4іл)оксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-(6-метоксі-4-оксохіназолін-3(4Н)іл)-4-метилбензамід; 83867 8 3-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метил-N-(1метилциклопропіл)бензамід; N-циклобутил-3-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(1-етилпіперидин-4-іл)оксі]-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-(4-метилпіперазин-1іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(1-ізопропілпіперидин-4іл)оксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[4-(1,3-тіазол-4ілметил)піперазин-1-іл]хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-{4-[(5-метилізоксазол3-іл)метил]піперазин-1-іл}-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; трет-бутил 3-[(3-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2метилфеніл}-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-6іл)окси]піролідин-1-карбоксилат; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(піролідин-3ілокси)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(піридин-2ілметокси)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[4-(2-флуоретил)піперазин-1іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[4-(2,2-дифлуоретил)піперазин1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-{4-[2(тетрагідро-2Н-піран-2-ілоксі)етил]піперазин-1іл}хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(1-метилпіролідин-3іл)оксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(1-етилпіролідин-3-іл)оксі]-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[1(циклопропілметил)піролідин-3-іл]оксі}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[1-(2-флуоретил)піперидин-4іл]оксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[1-(2-метоксіетил)піперидин-4іл]оксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[2-(диметиламіно)етоксі]-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(1-циклопропілпіперидин-4іл)оксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(3R)-4-етил-3-метилпіперазин1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7-флуор-6-(4-метилпіперазин-1іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(3R)-4-ізопропіл-3метилпіперазин-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(3R)-4-(циклопропілметил)-3метилпіперазин-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(2-піролідин-1ілетокси)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(2-морфолін-4ілетоксі)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(2-піперидин-1ілетокси)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; 3-[6-(2-ацетидин-1-ілетоксі)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]-N-циклопропіл-4-метилбензамід; 9 трет-бутил 5-(3-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2метилфеніл}-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-6-іл)-2,5діазабіцикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат; N-циклопропіл-3-[6-[3-(диметиламіно)пропоксі]-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(1-ізопропілпіролідин-3іл)оксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(5-метил-2,5діазабіцикло[2,2,1]гепт-2-ил)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-(6-гідроксі-4-оксохіназолін-3(4Н)іл)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(1,2,3,6тетрагідропіридин-4-іл)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[2-(4-ізопропілпіперазин-1іл)етоксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[2-(4,4-дифлуорпіперидин-1іл)етоксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{2-[(3R)-3-флуорпіролідин-1іл]етоксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[(3S)-піролідин3-ілокси]хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[2-(1,4-оксазепан-4іл)етоксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-{2-[метил(піридин-2ілметил)аміно]етоксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[4-(2,2,2трифлуор-1-метилетил)піперазин-1-іл]хіназолін3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-{2-[(2метоксіетил)(метил)аміно]етоксі}-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-(4-оксопіридо[3,4d]піримідин-3(4Н)-іл)бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-{[(3S)-1метилпіролідин-3-іл]оксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[(3S)-1-етилпіролідин-3іл]оксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[(3S)-1(циклопропілметил)піролідин-3-іл]оксі}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[(3S)-1-ізопропілпіролідин-3іл]оксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-(4-оксопіридо[2,3d]піримідин-3(4Н)-іл)бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[(3R)-піролідин3-ілокси]хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(3-піперидин-1ілпропокси)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[2-(1Н-пірол-1іл)етокси]хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(3-піролідин-1ілпропокси)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[2-(диметиламіно)-2метилпропоксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[3-(1Н-пірол-1іл)пропокси]хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; 3-[6-(2-аміноетоксі)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-Nциклопропіл-4-метилбензамід; 83867 10 N-циклопропіл-4-метил-3-[6-{[(3R)-1метилпіролідин-3-іл]оксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[(3R)-1-етилпіролідин-3іл]оксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[(3R)-1(циклопропілметил)піролідин-3-іл]оксі}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[(3R)-1-ізопропілпіролідин-3іл]оксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[2-(диметиламіно)-2оксоетоксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-{2[(метилсульфоніл)аміно]етоксі}-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]бензамід; 3-[6-[2-(ацетиламіно)етоксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]-N-циклопропіл-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-(7-метоксі-4-оксохіназолін-3(4Н)іл)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[3-(4-метилпіперазин1-іл)пропоксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(1-метилпіперидин-3іл)метоксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[2-(1Н-імідазол-1-іл)етоксі]-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[2-(2оксоімідазолідин-1-іл)етокси]хіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(1-метилпіперидин-2іл)метоксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(1-метил-1Н-імідазол2-іл)метоксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[2-(диметиламіно)етил]тіо}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклoпpoпiл-4-мeтил-3-[4-oкco-6-(2-тioмopфoлiн4-iлeтoкcи)xiнaзoлiн-3(4H)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[2-(4-гідроксипіперидин-1іл)етоксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; 3-[6-{2-[(циклобутилметил)(метил)аміно]етоксі}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(2-{метил[2(метилсульфоніл)етил]аміно}етоксі)-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(2-{метил[(1-метил-1Нпіразол-4-іл)метил]аміно}етоксі)-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]бензамід; метил (2Е)-3-(3-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2метилфеніл}-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-6іл)акрилат; N-циклопропіл-3-[6-[3-(диметиламіно)проп-1-ін-1іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[3-(диметиламіно)пропіл]-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(1-метил-1,2,3,6тетрагідропіридин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(1-метилпіперидин-4іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[7-[3-(диметиламіно)пропоксі]-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-(2-морфолін-4ілетоксі)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; 11 N-циклопропіл-3-[6-{[1-(2-гідрокси-2метилпропіл)піперидин-4-іл]оксі}-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-({1-[(2S)-2гідроксипропіл]піперидин-4-іл}оксі)-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-({1-[(2R)-2гідроксипропіл]піперидин-4-іл}оксі)-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[(2S)-піролідин2-ілметокси]хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-{[(2S)-1метилпіролідин-2-іл]метоксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[1-(2-гідроксіетил)піперидин-4іл]оксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{2-[(2S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]етоксі}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{2-[(2S)-2(метоксиметил)піролідин-1-іл]етоксі}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{2[ізопропіл(метил)аміно]етоксі}-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{2-[ізопропіл(2метоксіетил)аміно]етоксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]4-метилбензамід; 3-[6-[2-(трет-бутиламіно)етоксі]-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-N-циклопропіл-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[3-(диметиламіно)-2метилпропоксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(4-метилморфолін-2іл)метоксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[8-(4-метилпіперазин-1іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; 3-[6-[2-(диметиламіно)етоксі]-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метил-N-(1метилциклопропіл)бензамід; 4-метил-N-(1-метилциклопропіл)-3-[4-оксо-6-(2піперидин-1-ілетокси)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-(8-метоксі-4-оксохіназолін-3(4Н)іл)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[(2R)-піролідин2-ілметокси]хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-{[(2R)-1метилпіролідин-2-іл]метоксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[(2S)-1-глікоїлпіролідин-2іл]метоксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(3-тіоморфолін4-ілпропокси)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-{3-[(3R)-3-гідроксипіролідин-1іл]пропоксі}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[3-(4-гідроксипіперидин-1іл)пропоксі]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{3-[(2метоксіетил)(метил)аміно]пропоксі}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; 83867 12 N-циклопропіл-3-[6-{3-[(3фурилметил)(метил)аміно]пропоксі}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід і 3-[6-{3-[(циклобутилметил)(метил)аміно]пропоксі}4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; або її фармацевтично прийнятна сіль. 14. Спосіб одержання сполуки формули І за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі, за яким: (а) вводять N-феніл-2-амінобензамід формули II O R2 6 H N N H NH2 (R1) m R4 2 O , II у реакцію з карбоновою кислотою формули III або її реакційноздатною похідною O R3 HO , III де групи є такими, що були визначені у п.1, і будьяка функціональна група, якщо це необхідно, є захищеною, і: (і) видаляють будь-яку з захисних гр уп; і (іі) як варіант, утворюють фармацевтично прийнятну сіль. 15. Спосіб одержання сполуки формули І за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі, за яким: (b) вводять карбонову кислоту формули X або її реакційноздатну похідну, що були визначені вище, O R2 OH N (R1) m N R3 O , X у реакцію з аміном формули VI H2N R4 , VI в стандартних умовах формування амідного зв'язку, причому гр упи є такими, що були визначені в п.1, а будь-які функціональні групи, якщо необхідно, є захищеними, (і) видаляють будь-яку з захисних гр уп; і (іі) як варіант, утворюють фармацевтично прийнятну сіль. 16. Фармацевтична композиція, призначена для використання у лікуванні хвороб, опосередкованих цитокінами, яка містить сполуку формули І за будь-яким з пп.1-13 або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 17. Сполука формули І за будь-яким з пп.1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль, призначена для використання у терапевтичних методах лікування тіла людини або тварини. 18. Спосіб лікування хвороб або медичних станів, опосередкованих цитокінами, при якому здійснюють введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки формули І за будь-яким з пп.1-13 або її фармацевтично прийнятної солі. 19. Спосіб лікування хвороби або медичного стану, опосередкованого цитокінами, при якому здійснюють введення теплокровній тварині, що потре 13 83867 14 бує цього, сполуки формули І за будь-яким з пп.113 або її фармацевтично прийнятної солі у кількості, що інгібує цитокін. 20. Спосіб лікування хвороби або медичного стану, опосередкованого продукуванням або дією цитокінів, при якому здійснюють введення теплокровній тварині, що потребує цього, сполуки формули І за будь-яким з пп.1-13 або її фармацевтично прийнятної солі у кількості, що інгібує цитокін. 21. Спосіб лікування ревматоїдного артриту, астми, хронічної обструктивної легеневої хвороби, запальної хвороби кишечнику, множинного склерозу, СНІД, септичного шоку, застійної серцевої недостатності, ішемічної хвороби серця або псоріазу, при якому здійснюють введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки формули І за будь-яким з пп.1-13 або її фармацевтично прийнятної солі. 22. Сполука формули І за будь-яким з пп.1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль для виготовлення медикаменту. 23. Сполука формули І за будь-яким з пп.1-13 або її фармацевтично прийнятна сіль для виготовлення медикаменту, призначеного для використання у лікуванні медичних станів, опосередкованих цитокінами. 24. Застосування сполуки формули І за будь-яким з пп.1-13 або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту, призначеного для використання у лікуванні ревматоїдного артриту, астми, хронічної обструктивної легеневої хвороби, запальної хвороби кишечнику, множинного склерозу, СНІД, септичного шоку, застійної серцевої недостатності, ішемічної хвороби серця або псоріазу. Винахід стосується похідних аміду або їх фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути використані як інгібітори опосередкованих цитокіном хвороб. Винахід також стосується способів виготовлення зазначених похідних аміду, фармацевтичних композицій, що містять ці похідні аміду і їх застосування у терапії, зокрема, завдяки інгібуванню опосередкованих цитокіном хвороб. Похідні аміду згідно з винаходом є інгібіторами продукування таких цитокінів, як Фактор Некрозу Пухлини (далі TNF), наприклад, TNFα, і різних членів родини інтерлейкінів (далі IL), наприклад, IL-1, IL-6 і IL-8. Відповідно, ці похідні аміду можуть бути використані у лікуванні хвороб або медичних станів, в яких спостерігається надмірне продукування цитокінів, наприклад, надмірне продукування TNFα або IL-1. Відомо, що цитокіни виробляються у різноманітних клітинах, наприклад, моноцитах і макрофагах, і є причиною різних фізіологічних процесів, які вважають важливими у хворобі або медичному стані, наприклад, запаленні і імунорегуляції. Наприклад, TNFα і IL-1 впливають на сигнальний каскад у клітині, який, як вважають, сприяє патології хворобливих станів, зокрема, запальних і алергічних хвороб, і викликаної цитокіном токсичності. Відомо також, що у деяких клітинних системах, продукування TNFα передує і опосередковує продукування інших цитокінів, наприклад, IL-1. Ненормальні рівні цитокінів також впливають, наприклад, на продукування фізіологічно активних ейкозаноїлів, зокрема, простагландинів і лейкотрієнів, стимуляцію вивільнення протеолітичних ензимів, наприклад, колагенази, активацію імунної системи, зокрема, стимуляцію Т-хелперних клітин, активацію остеокласту, що викликає ресорбцію кальцію, стимуляцію вивільнення протеогліканів з, наприклад, зв'язок, стимуляцію проліферації клітин і ангіогенезі. Вважають, що цитокіни також беруть участь у продукуванні і розвитку хворобливих станів, наприклад, запальних і алергічних хвороб, зокрема, запалення суглобів (особливо ревматоїдного артриту, остеоартриту і подагри), запалення шлунко во-кишкового тракту (зокрема, запальної хвороби кишечнику, виразкового коліту, хвороби Крона і гастриту), шкірних хвороб (зокрема, псоріазу, екземи і дерматиту) і респіраторних хвороб (зокрема, астми, бронхіту, алергічного риніту, хронічної обструктивної хвороби легенів і синдрому респіраторного дистресу дорослих), і у продукуванні і розвитку різних серцево-судинних і цереброваскулярних розладів, наприклад, застійної серцевої недостатності, гострої серцевої недостатності, інфаркту міокарду, формування атеросклеротичних бляшок, гіпертонії, агрегування тромбоцитів, стенокардії, інсульту, реперфузійної травми, судинних травм, включаючи рестеноз і хвороби периферійних судин, і різних розладах кісткового метаболізму, наприклад, остеопорозі (включаючи сенільний і постменопаузний остеопороз), хворобі Паже, кісткових метастазах, гіперкальцемії, гіперпаратироїдизмі, остеосклерозі, остеопорозі і періодонтиті, і ненормальних змінах у кістковому метаболізмі, який може супроводжувати ревматоїдний артрит і остеоартрит. Надмірне продукування цитокіну також опосередковує деякі ускладнення бактеріальних, грибкових і/або вірусних інфекцій, наприклад, ендотоксичного шоку, септичного шоку і синдрому токсичного шоку, і опосередковує деякі ускладнення після операцій ЦНС або травм, наприклад, нейротравм і ішемічного інсульту. Надмірне продукування цитокіну також опосередковує або загострює розвиток хвороб хрящів або м'язової резорбції, легеневого фіброзу, цирозу, ниркового фіброзу, кахексії, пов'язаної з деякими хронічними хворобами, наприклад, злоякісними хворобами і СНІД, хронічної обструктивної хвороби легенів, пухлинної інвазії і метастазу пухлин і множинного склерозу. Надмірне продукування цитокіну також має зв'язок з болем. Дані про головну роль TNFα у клітинному сигнальному каскаді, який є причиною ревматоїдного артриту, були отримані у клінічному дослідженні антитіл TNFα [The Lancet, 1994, 344,1125 і British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334]. Отже, як вважають, цитокіни, наприклад, TNFα і IL-I, є важливими медіаторам значної кількості 15 83867 різноманітних хвороб і медичних станів. Відповідно, можна сподіватись, що інгібування продукування і/або дії цих цитокінів сприятиме профілактиці, контролю або лікуванню таких хвороб і медичних станів. Похідні аміду згідно з винаходом виявляють фармакологічну активність не лише через єдиний біологічний процес, але, як вважають, вони інгібують дію цитокінів інгібуванням кінази р38 ензиму. Кіназа р38, відома також як цитокінний супресивний зв'язуючий протеїн (CSBP), і реактивна кіназа (RK) є членами родини ензимів кінази активованого мітогеном протеїну (МАР), які, як відомо, активуються фізіологічним стресом, наприклад, викликаним іонізаційним випромінюванням, цитотоксичними агентами і токсинами, наприклад, ендотоксинами, зокрема, бактеріальними ліпополісахаридами, і іншими агентами, наприклад, цитокінами, зокрема, TNFα і IL-I. Відомо, що кіназа р38 фосфорилює деякі внутрішньоклітинні протеїни, пов'язані з каскадом ензимних стадій, який призводить до біосинтезу і екскреції цитокінів, наприклад, TNFα і IL-1. Відомі інгібітори кінази р38 були описані у [G.J.Hanson, Expert Opinions on Therapeutical Patents, 1997, 7, 729-733]. Відомо, що кіназа р38 існує в ізоформах, позначених р38α і р38β. Похідні аміду, описані у даному винаході, є інгібіторами продукування цитокінів, наприклад, TNF, зокрема, TNFα, і різних інтерлейкінів, зокрема, IL-1. З заявки [WO 00/55153] відомо, що деякі бензопохідні аміду є інгібіторами продукування цитокінів, наприклад, TNF, і різних інтерлейкінів. Однією з описаних сполук є 3-[5-(2-хлорпірид-4-іл карбоніламіно)-2-метилфеніл]-6-(4метилпіперазин-1-іл)-3,4-дигідрохіназолін-4-он (сполука для порівняння А). Іншими описаними сполуками є 3-[5-(3,5-дифлуорбензамідо)-2метилфеніл]-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-3,4дигідрохіназолін-4-он (сполука для порівняння В). У цьому документі не згадується похідна аміду, яка має (3-6С)циклоалкіл-амінокарбонільний замісник у 3-й позиції центрального 6метилфенільного ядра. Ми виявили, що такі сполуки володіють цитокіно-інгібіторною активністю і мають бажані профілі фармакологічної активності. Згідно з першим аспектом, винахід включає сполуку формули І l де m дорівнює 0, 1 або 2; R1 - галоген, гідрокси, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, (1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (2-6С)алканоїл, (16С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфініл, (1-6С)алкілсульфоніл, гідрокси-(2-6С)алкокси, аміно-(2-6С)алкокси, ціано-(2-6С)алкокси, (16С)алкіламіно-(2-6С)алкокси, ди-[(16С)алкіл]аміно-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкокси-(26С)алкокси, карбамоїл-(1-6С)алкокси, N-(16С)алкілкарбамоїл-(1-6С)алкокси, аміно-(1 16 6С)алкіл, (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкіл, ди[(16С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, карбамоїл-(1-6С)алкіл, N-(1-6С)алкілкарбамоїл-(1-6С)алкіл, гідрокси-(26С)алкіламіно, ціано-(2-6С)алкіламіно, галоген-(26С)алкіламіно, аміно-(2-6С)алкіламіно, (16С)алкокси-(2-6С)алкіламіно, (1-6С)алкіламіно-(26С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(26С)алкіламіно, гетероарил, гетероарил-(16С)алкіл, гетероарилокси, гетероарил-(16С)алкокси, гетероариламіно, гетероцикліл, гетероцикліл-(1-6С)алкіл, гетероциклілокси, гетероцикліл-(1-6С)алкокси і гетероцикліламіно, де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(16С)алкокси, (1-6С)алкокси, карбокси, (16С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу, N-(1-6С)алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкіл]карбамоїлу, (2-6С)алканоїлу, аміно, (16С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкілу, гідрокси-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкокси-(16С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, карбокси-(16С)алкілу, аміно-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкіламіно-(16С)алкілу і ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкілу, і де будь-який з замісників R1, визначених вище, який містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або групу CH3, приєднану до атому карбон або нітрогену, може, як варіант, нести на зазначених групах CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з галогену, гідрокси, аміно, трифлуорметилу, три флуорметокси, оксо, карбокси, карбамоїлу, ацетаміду, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (36С)циклоалкокси, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно, гідрокси-(1-6С)алкілу, (16С)алкокси-(1-6С)алкілу, галоген-(1-6С)алкілу, (16С)алкокси-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонілу, карбамоїлу, ІN-(1-6С)алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкіл]карбамоїлу, (1-6С)сульфонілу, (16С)сульфамоїлу, гетероарилу, ге тероарил-(16С)алкілу, гетероциклілу і гетероциклілокси, і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 оксо- або тіоксо замісники; R2 - галоген, три флуорметил або (1-6С)алкіл; R3 - гідроген, галоген або (1-6С)алкіл; і R4 - (3-6С)циклоалкіл, і R4 може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-6С)алкіл]аміно; або її фармацевтично прийнятну сіль. Згідно з іншим аспектом, винахід включає сполуку формули І l де m дорівнює 0, 1 або 2; R1 - аміно-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкіламіно-(26С)алкокси, ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(2-6С)алкокси, 17 83867 аміно-(2-6С)алкіламіно, (1-6С)алкіламіно-(26С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(26С)алкіламіно, арил, арил-(1-6С)алкіл, арил-(16С)алкокси, арилокси, ариламіно, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероариламіно, гетероцикліл, гетероцикліл-(1-6С)алкіл, гетероциклілокси, гетероцикліл-(1-6С)алкокси або гетероцикліламіно, де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(16С)алкокси, (1-6С)алкокси, карбокси, (16С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу, N-(1-6С)алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкіл]карбамоїлу, (2-6С)алканоїлу, аміно, (16С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкілу, гідрокси-(1-6С)алкілу, (1-С)алкокси-(16С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, карбокси-(16С)алкілу, аміно-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкіламіно-(16С)алкілу і ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкілу, і де будь-який з замісників R1, визначених вище, який містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або групу CH3, приєднану до атому карбону, може, як варіант, нести на кожній з зазначених гр уп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-6С)алкіл]аміно, і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 оксо- або тіоксо замісники; R2 - галоген, три флуорметил або (1-6С)алкіл; R3 - гідроген, галоген або (1-6С)алкіл; і R4 - (3-6С)циклоалкіл, і R4 може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраним з галогену, гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-6С)алкіл]аміно; або її фармацевтично прийнятну сіль. У цьому описі термін (1-6С)алкіл включає лінійні і розгалужені ланцюгові алкільні групи, наприклад, пропіл, ізопропіл і трет-бутил. Індивідуальні алкільні групи, зокрема, "пропіл", є лише лінійними, індивідуальні розгалужені алкільні групи, наприклад, "ізопропіл", належать до розгалуженої версії. Термін (3-6С)циклоалкіл включає циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл і циклогексил. Індивідуальні циклоалкільні групи, наприклад, "циклопентил" можуть бути лише 5-членними кільцями. Оскільки деякі сполуки формули І, визначені вище, можуть існувати в оптично активних або рацемічних формах внаслідок наявності одного або більше асиметричних атомів карбону, винахід включає будь-які такі оптично активні або рацемічні форми, здатні інгібувати цитокіни, зокрема TNF. Синтез оптично активних форм може бути здійснений стандартними методами органічної хімії, наприклад, синтезом з оптично активних вихідних матеріалів або розрізненням рацемічної форми. Інгібіторні якості проти TNF можуть бути оцінені стандартними лабораторними методами, які розглядаються нижче. 18 Придатні значення для характерних радикалів, згаданих вище, розглядаються далі. Коли R1 є арилом, ним може бути, наприклад, феніл, інденіл, інданіл, нафтил, тетрагідронафтил або флуореніл, бажано, феніл. Коли R1 є гетероарилом, ним, наприклад, може бути ароматичне 5- або 6-членне моноцикпічне кільце, 9- або 10-членне біциклічне кільце або 13- або 14-членне трициклічне кільце, які мають до 5 кільцевих гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену і сульфур у, наприклад, фурил, піроліл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, пірімідиніл, піразініл, 1,3,5-триазеніл, бензофураніл, індоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, індазоліл, бензофуразаніл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксалініл, цинолініл, нафтиридиніл, карбазоліл, дибензофураніл, дибензотіофеніл, S,S-діоксодибензотіофеніл, ксантеніл, дибензо-1,4-діохініл, феноксатіїніл, фенохазініл, дибензо-тіїніл, фенотіазініл, тіантреніл, бензофуропіридил, піридоїндоліл, акридиніл або фенантри-диніл, бажано, фурил, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піриділ, піридазиніл, пірімідиніл, піразініл, бензофураніл, індоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, індазоліл, бензофуразаніл, хіноліл, ізохіноліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, карбазоліл, дибензофураніл, дибензотіофеніл або ксантеніл, найкраще фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, піриділ, бензотієніл, бензофуразаніл, хіноліл, карбазоліл, дибензофураніл або дибензотіофеніл. Коли R1 є гетероциклілом, наприклад, неароматичним насиченим або частково насиченим 310-членним моноциклічним або біциклічним кільцем або 5-7-членним моноцикліч-ним кільцем, кожне з яких має до 5 гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену і сульфур у, прикладами можуть бути оксираніл, оксетаніл, ацетидиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-піраніл, піролініл, піролідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, 1,1-діоксидоізотіазолідиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тетрагідро-1,4-тіазиніл, 1,1діоксотетрагідро-1,4-тіазиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіримідініл або тетрагідропіримідініл або їх бензопохідні, наприклад, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3дигідробензотієніл, індолініл, ізоіндолініл, хроманіл і ізохроманіл, бажано, ацетидин-1-іл, 3-піролін1-іл, піролідин-1-іл, піролідин-2-іл, 1,1діоксидоізотіазолідин-2-іл, морфолін, 1,1діоксотетрагідро-4Н-1,4-тіазин-4-іл, піпе-ридин-3іл, піперидин-4-іл, гомопіперидин-1-іл, піперидин, піперазин-1-іл або гомопіперазин-1-іл, Такими групами, що мають 1 або 2 оксо- або тіоксозамісників можуть бути, наприклад, 2-оксопіролідиніл, 2тіоксопіролідиніл, 2-оксоімідазолідиніл, 2тіоксоімідазолідиніл, 2-оксопіперидиніл, 2,5діоксопіролідиніл, 2,5-діоксоімідазолідініл або 2,6діоксопіперидініл. R4 або R1, коли вони є (3-6С)циклоалкілом або замісником у R1, то коли R1 є (3-6С)циклоалкілом, 19 83867 нею може бути насичене моноциклічне 3-6-членне карбонове кільце, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, бажано, циклопропіл, циклопентил або циклобутил, найкраще циклопропіл. Замісниками у R1, коли R1 є (3-6С)циклоалкіл(1-6С)алкілом є, наприклад, циклопро-пілметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклопропілетил, бажано, циклопропілметил або циклопропілетил, найкраще циклопропілметил. Придатні значення для різних груп R1, R2 або 3 R або для різних замісників на R1 або на арильній, гетероарильній або гетероциклільній групі у R 1 включають для галогену: флуор, хлор, бром і йод; для (1-6С)алкілу: метил, етил, пропіл, ізопропіл і трет-бутил; для (2-6С)алкенілу: вініл і аліл; для (2-6С)алкінілу: етиніл і 2-пропініл; для (1-6С)алкокси: метокси, етокси, пропокси, ізопропокси і бутокси; для (1-6С)алкілтіо: метилтіо, етилтіо і пропілтіо; для (1-6С)алкілсупьфінілу: метилсульфініл, етилсульфініл і пропілсульфініл; для (1-6С)алкілсульфонілу: метилсульфоніл, етилсульфоніл і пропілсульфоніл; для гідрокси-(2-6С)алкокси: 2-гідроксиетокси, 3-гідроксипропокси, 2-гідрокси-1-метил-етокси, 2гідрокси-2-пропокси і 4-гідроксибутокси; для ціано-(1-6С)алкокси: ціанометокси, 2ціаноетокси і 3-ціанопропокси; для (1-6С)алкокси-(2-6С)алкокси: 2метоксиетокси, 2-етоксиетокси, 3метоксипропокси, 2-метокси-1-метилетокси і 4етоксибутокси; для карбамоїл-(1-6С)алкокси: карбамоїл метокси і 2-карбамоїлетокси; для N-(1-6С)алкілкарбамоїл-(1-6С)алкокси: Nметил карбамоїл метокси, 2-(N-eiwiкарбамоїл)етокси і 3-(N-метилкарбамоїл)пропокси; для (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу: (36С)циклоалкілметил і (3-6С)циклоалкілетил; для (1-6С)алкіламіно: метиламіно, етиламіно і пропіламіно; для ди-[(1-6С)алкіл]аміно: диметиламіно, діетиламіно і N-етил-N-метиламіно; для (1-6С)алкоксикарбонілу: метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл і третбутоксикарбоніл; для N-(1-6С)алкілкарбамоїлу: Nметилкарбамоїл, N-етилкарбамоїл і N-пропіл карбамоїл; для N,N-ди-[(1-6С)апкіл]карбамоїлу: N,Nдиметилкарбамоїл, N-етил-N-метилкарбамоїл і N,N-діетилкарбамоїл; для (2-6С)алканоїлу: ацетил і пропіоніл; для галоген-(1-6С)алкілу: флуорметил, хлорметил, бромметил, дифлуорметил, ди-хлорметил, дибромметил, 2-флуоретил, 2-хлоретил і 2брометил; для гідрокси-(1-6С)алкілу: гідроксиметил, 2гідроксиетил, 1-гідроксиетил і 3-гідроксипропіл; 20 для карбамоїл-(1-6С)алкілу: карбамоїл метил, 1-карбамоїлетил, 2-карбамоїлетил і 3карбамоїлпропіл; для N-(1-6С)алкілкарбамоїл-(1-6С)алкілу: Nметилкарбамоїлметил, N-етилкарбамоїлметил, Nпропілкарбамоїлметил, 1-(N-метилкарбамоїл)етил, 1-(N-етилкарбамоїл)етил, 2-Nметилкарбамоїл)етил, 2-(^етилкарбамоїл)етил і 3(^метилкарбамоїл)пропіл; для (1-6С)алкокси-(1-6С)алкілу: метоксиметил, етокеиметил, 1-метоксиетил, 2-метоксиетил, 2етоксиетил і 3-метоксипропіл; для аміно-(1-6С)алкілу: амінометил, 2аміноетил, 1-аміноетил і 3-амінопропіл; для карбокси-(1-6С)алкілу: карбоксиметил, 1карбоксиетил, 2-карбоксиетил, 3-карбоксипропіл і 4-карбоксибутил; для ціано-(1-6С)алкілу: ціанометил, 2ціаноетил, 1-ціаноетил і 3-ціанопропіл; для (1-6С)алкіламіно-(1-6С)алкілу: метил амінометил, етиламінометил, 1-метиламіноетил, 2метиламіноетил, 2-етиламіноетил і 3метиламінопропіл; для ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкілу: диметиламінометил, діетиламінометил, 1диметиламіноетил, 2-диметиламіноетил і 3диметиламінопропіл. для аміно-(2-6С)алкокси: 2-аміноетокси, 2аміно-1-метилетокси, 3-амінопропокси, 2-аміно-2метилпропокси і 4-амінобутокси; для (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкокси: 2метиламіноетокси, 2-метиламіно-1-метилетокси і 3-етиламінопропокси, для ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(2-6С)алкокси: 2диметиламіноетокси, 2-діетиламіноетокси, 2диметиламінопропокси, 2-диметиламіно-2метилетокси, 3-диметиламінопропокси і 4диметиламінобутокси, 2-(N-метил-Nізопропіламіно)етокси і 2-(N-етил-Niзопропіламіно)етокси; для аміно-(2-6С)алкіламіно: 2-аміноетиламіно, 3-амінопропіламіно, 2-аміно-2-метил-пропіламіно і 4-амінобутиламіно; для галоген-(2-6С)алкіламіно: 2флуоретиламіно, 2-хлоретиламіно, 2брометиламіно, 3-флуорпропіламіно і 3хпорпропіламіно; для гідрокси-(2-6С)алкіламіно: 2гідроксиетиламіно, 3-гідроксипропіламіно, 2гідрокси-2-метилпропіламіно і 4гідроксибутиламіно; для ціано-(1-6С)алкіламіно: ціанометиламіно, 2-ціаноетиламіно і 3-ціанопропіламіно; для (1-6С)алкокси-(2-6С)алкіламіно: 2метоксиетиламіно, 2-етоксиетил-аміно, 3метоксипропіламіно і 3-етоксипропіламіно; для (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкіламіно: 2метиламіноетиламіно, 2-етиламіноетиламіно, 2пропіламіноетиламіно, 3-метиламінопропіламіно, 3-етиламінопропіламіно, 2-метиламіно-2метилпропіламіно і 4-метиламінобутиламіно; для ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(2-6С)алкіламіно: 2диметиламіноетиламіно, 2-(N-етил-Nметиламіно)етиламіно, 2-діетиламіноетиламіно, 2дипропіламіноетиламіно, 3-диметил 21 83867 амінопропіламіно, 3-діетиламінопропіламіно, 2диметиламіно-2-метилпропіламіно і 4-диметиламінобутиламіно; Придатні значення для R1 і для замісника на 1 R або R4 включають: для арил-(1-6С)алкілу: бензил, 2-фенілетил, 2фенілпропіл і 3-фенілпропіл; для арил-(1-6С)алкокси: бензилокси і 2фенілетокси; для арилокси: фенокси і 2-нафтилокси; для ариламіну: анілін; для гетероарил-(1-6С)алкілу: гетероарилметил, гетероарилетил, 2-гетероарилетил, 2гетероарилпропіл і 3-гетероарилпропіл; для гетероарил-(1-6С)алкокси: гетероарилметокси і 2-гетероарилетокси; для гетероцикліл-(1-6С)алкілу: гетероциклілметил, 2-гетероциклілетил, 2-гетероцикліл-пропіл і 3-гетероциклілпропіл; для гетероцикліл-(1-6С)алкокси: гетероциклілметокси і 2-гетероциклілетокси; для (2-6С)алканоїлокси: ацетокси і пропіонілокси: для (1-6С)алканоїламіно: формамід, ацетамід і пропіопамід; для (1-6С)алкоксикарбоніл-(1-6С)апкілу: метоксикарбонілметил, етоксикарбоніл-метил, третбутоксикарбонілметил, 1-метоксикарбонілетил, 1етоксикарбоніл-етил, 2-метоксикарбонілетил, 2етоксикарбонілетил, 3-метоксикарбонілпропіл і 3етоксикарбоніл пропіл; Придатною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки формули І може бути, наприклад, достатньо основна кислото-адитивна сіль сполуки формули І неорганічної або органічної кислоти. Прикладами таких кислот є гідрохлорна, гідробромна, сульфурова, фосфорна, трифлуороцтова, лимонна, малеїнова, винна, фумарова, геміфумарова, бурштинова, гемібурштинова, манделова, метансульфонова, диметансульфонова, етан-1,2сульфонова, бензолсульфонова, саліцилова або 4-толуолсульфонова кислота. Далі наведено значення для m, R1, R2, R3 і R4, які можуть бути використані у будь-якому визначенні, пункті Формули винаходу або у втіленнях, згаданих вище або у подальшому. m дорівнює 0, 1 або 2. m дорівнює 1 або 2. m=1. m=2. R1 - галоген, гідрокси, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, (1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (2-6С)алканоїп, (16С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфоніл, гідрокси-(26С)алкокси, аміно-(2-6С)алкокси, ціано-(26С)алкокси, (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкокси, ди-[(1 -6С)алкіл]аміно-(2-6С)алкокси, (1 -6С)алкокси-(26С)алкокси, ди[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, карбамоїл-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероцикліл, гетероцикліл(1-6С)алкіл, гетероциклілокси і гетероцикліл-(16С)алкокси, де будь-яка гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (1 22 6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкокси, (16С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу, N-(1-6С)алкілкарбамоту, N,N-ди-[(16С)алкіл]карбамоїлу, (2-6С)алканоїлу, аміно, (16С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкілу, гідрокси-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкокси-(16С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, і де будь-який з визначених вище замісників R 1, що містять групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону або групу СН 3, приєднану до атому карбону або нітрогену, може, як варіант, мати на зазначеній групі CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з галогену, гідрокси, трифлуорметилу, оксо (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно, гідрокси-(16С)алкілу, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкілу, галоген-(16С)алкілу, (1-6С)алкоксикарбонілу, гетероарилу, гетероарил-(1-6С)алкілу, гетероциклілу і гетероциклілокси, і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 оксо- або тіоксозамісників. R1 - галоген, гідрокси, (1-6С)алкокси, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (2-6С)алканоїл, (16С)алкілтіо, (1-6С)ал кіл сульфоніл, аміно-(26С)алкокси, (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкокси, ди-[(16С)алкіл]аміно-(2-6С)алкокси, ди[(16С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, карбамоїл-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл, гетероциклілокси і гетероцикліл-(1-6С)алкокси, де будь-яка гетероарильна або гетероциклільна групу у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (16С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкокси, (16С)алкоксикарбоніл-(1-6С)алкілу, N-(16С)алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкіл]карбамоїлу, галоген-(1-6С)алкілу, гідрокси-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, і де будь-який з визначених вище замісників R 1, який містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону або групу CH3, приєднану до атому карбону або нітрогену, може, як варіант, нести на кожній з зазначених гр уп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з галогену, гідрокси, трифлуорметилу, (1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкілу, (16С)алкокси, ди-[(1-6С)алкіп]аміно, (1-6С)алкокси(1-6С)алкілу, (1-6С)алкоксикарбонілу, гетероарил(1-6С)алкілу, гетероциклілу і гетероциклілокси. R1 - галоген, гідрокси, (1-6С)алкокси, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (2-6С)алканоїл, (16С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфоніл, аміно-(26С)алкокси, (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкокси, ди-[(16С)алкіл]аміно-(2-6С)алкокси, ди[(16С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, карбамоїл-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл, гетероциклілокси і гетероцикліл-(1-6С)алкокси, де будь-яка гетероарильна або гетероциклільна групу у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (16С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкокси, (1 23 83867 6С)алкоксикарбоніл-(1-6С)алкілу, N-(16С)алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкіл]карбамоїлу, галоген-(1-6С)алкілу, гідрокси-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, і де будь-який з визначених вище замісників R 1, який містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або групу CH3, приєднану до атому карбону або нітрогену, може, як варіант, нести на зазначеній групі CH2 або СН3 один або більше замісників, вибраних з галогену, гідрокси, трифлуорметилу, (1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкілу, (1-6С)алкокси, ди[(1-6С)алкіл]аміно, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкілу, (16С)алкоксикарбонілу, гетероарил-(1-6С)алкілу, гетероциклілу і гетероциклілокси. R1 - флуор, хлор, бром, йод, гідрокси, метокси, етокси, пропокси, ацетил, метилтіо, етилтіо, метилсульфоніл, етилсульфоніл, 2-аміноетокси, 2аміно-1-метилетокси, 3-амінопропокси, 2-аміно-2метилпропокси, 2-метиламіноетокси, 2метиламіно-1-метилетокси, 3-етиламіно-пропокси, 2-диметиламіноетокси, 2-діетиламіноетокси, 2диметиламінопропокси, 2-диметиламіно-2метилетокси, 3-диметиламінопропокси, диметиламінометил, діетиламінометил, 1диметиламіноетил, 2-диметиламіноетил, 3диметиламінопропіл, карбамоїлметил, 1карбамоїлетил, 2-карбамоїлетил, 3карбамоїлпропіл, гетероарилметил, гетероарилетил, гетероцикліл, гетероциклілокси, гетероцикліл метокси і 2-гетероциклілетокси, де будь-яка гетероарильна або гетероциклільна груп у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, флуору, хлору, брому, йоду, метилу, е тилу, пропілу, ізопропілу, циклобутилметилу, циклопропілметилу, циклобутилметокси, циклопропілметокси, ацетилу, метокси, етокси, пропокси, метоксикарбонілметилу, етоксикарбонілметилу, трет-бутоксикарбоніл метилу, 1-метоксикарбонілетилу, 1-етоксикарбонілетилу, 2-метоксикарбонілетилу, 2-етоксикарбонілетилу, 3-метоксикарбонілпропілу, 3етоксикарбонілпропілу, N-метилкарбамоїлу, Nетилкарбамоїлу, N-пропілкарбамоїлу, N,Nдиметилкарбамоїлу, N-етил-N-метидкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, флуорметилу, хлорметилу, бромметилу, дифлуорметилу, дихлорметилу, дибромметилу, 2-флуоретилу, 2-хлоретилу, 2брометилу, гідроксиметилу, 2-гідроксиетилу, 1гідроксиетилу, 3-гідроксипропілу, метоксиметилу, етоксиметилу, 1-метоксиетилу, 2-метоксиетилу, 2етоксиетилу і 3-метоксипропілу, ціанометилу, 2ціаноетилу, 1-ціаноетилу, 3-ціанопропілу, і де будь-який з визначених вище замісників R 1, який містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або групу CH3, приєднану до атому карбону або нітрогену, може, як варіант, нести на кожній з зазначених гр уп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з флуор у, хлор у, брому, йоду, гідрокси, трифлуорметилу, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, трет-бутокси, диметиламіне діетиламіне, N-етил-N-метиламіно, метоксиметилу, етоксиметилу, 1-метоксиетилу, 2-метоксиетилу, 2 24 етоксиетилу, 3-метоксипропілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, пропоксикарбонілу, третбутоксикарбонілу, гетероарилметилу, гетеро-арилетилу, гетероциклілу і гетероциклілокси. R1 - флуор, хлор, бром, йод, гідрокси, метокси, етокси, пропокси, ацетил, метилтіо, етилтіо, метилсульфоніл, етилсульфоніл, 2-аміноетокси, 2аміно-1-метилетокси, 3-амінопропокси, 2-аміно-2метилпропокси, 2-метиламіноетокси, 2метиламіно-1-метилетокси, 3-етиламінопропокси, 2-диметиламіноетокси, 2-діетиламіноетокси, 2диметиламінопропокси, 2-диметиламіно-2метилетокси, 3-диметиламінопропокси, диметиламінометил, діетиламінометил, 1диметиламіноетил, 2-диметиламіноетил, 3диметиламінопропіл, карбамоїлметил, 1карбамоїлетил, 2-карбамоїлетил, 3карбамоїлпропіл, піперидинілметил, піперидинілетил, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, морфолініл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіримідініл або тетрагідропіримідиніл, піперидинілокси, піролідинілокси, морфолінілетокси, піролідінілетокси, піперидинілетокси, ацетидиніл етокси, де будь-яка гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, флуору, хлору, брому, йоду, метилу, етилу, пропілу, ізопропіл, циклобутилметил, циклопропілметил, циклобутилметокси, циклопропілметокси, ацетилу, метокси, етокси, пропокси, метоксикарбонілметилу, етоксикарбонілметилу, трет-бутоксикарбонілметилу, 1метоксикарбонілетилу, 1-етоксикарбонілетилу, 2метоксикарбонілетилу, 2-етоксикарбонілетилу, 3метоксикарбонілпропілу, 3-етоксикарбонілпропілу, N-метилкарбамоїлу, N-етилкарбамоїлу, Nпропілкарбамоїлу, N,N-диметилкарбамоїлу, Nетил-N-метилкарбамоту, N,N-діетилкарбамоїлу, флуорметилу, хлорметилу, бромметилу, ди флуорметилу, дихлорметилу, дибромметилу, 2флуоретилу, 2-хлоретилу, 2-брометилу, гідроксиметилу, 2-гідроксиетилу, 1-гідроксиетилу, 3гідроксипропілу, метоксиметилу, етоксиметилу, 1метоксиетилу, 2-метоксиетилу, 2-етоксиетилу і 3метоксипропілу, ціанометилу, 2-ціаноетилу, 1ціаноетилу, 3-ціанопропілу, і де будь-який з визначених вище замісників R 1, який містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або групу CH3, приєднану до атому карбону або нітрогену, може, як варіант, нести на зазначеній групі CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з флуору, хлору, брому йоду гідрокси, трифлуорметилу метилу етилу пропілу ізопропілу трет-бутилу циклопропілу циклобутилу циклопентилу метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, третбутокси, диметиламіне діетиламіно, N-етил-Nметиламіно, метоксиметилу, етоксиметилу, 1метоксиетилу, 2-метоксиетилу, 2-етоксиетилу, 3метоксипропілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, пропоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу, піперидинілметилу, піперидинілетилу, гомопіперидинілу, піперазинілу, гомопіперазинілу, морфолінілу, дигідропіридинілу, те трагідропіридинілу, дигідропіримідинілу, тетрагідропіримідинілу, піперидинілокси і піролідинілокси. 25 83867 R1 - аміно-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкіламіно-(26С)алкокси, ди-[(1-6С)алкіл]амін, (2-6С)алкокси, аміно-(2-6С)алкіламІно, (1-6С)алкіламіно-(26С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(26С)алкіламіно, арил, арил-(1-6С)алкіл, арил-(16С)алкокси, арилокси, ариламіно, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероариламіно, гетероцикліл, гетероцикліл-(1-6С)алкіл, гетероциклілокси, гетероцикліл-(1-6С)алкокси або гетероцикліламіно, де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(16С)алкокси, (1-6С)алкокси, карбокси, (16С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу, N-(1-6С)алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкіл]карбамоїлу, (2-6С)алканоілу аміно, (16С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкілу, гідрокси-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкокси-(16С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, карбокси-(16С)алкілу, аміно-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкіламіно-(16С)алкілу і ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкілу, і де будь-який з визначених вище замісників R 1, який містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або групу CH3, приєднану до атому карбону, може, як варіант, нести на кожній з зазначених груп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-С)алкіл]аміно, і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 оксо- або тіоксозамісники. R1 арил, арил-(1-6С)алкіл, арил-(16С)алкокси, арилокси, ариламіно, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероариламіно, гетероцикліл, гетероцикліл-(1-6С)алкіл, гетероциклілокси, гетероцикліл-(1-6С)алкокси або гетероцикліламіно, де будь-яка арильна, гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкокси, карбокси, (1-6С)алкоксикарбонілу, (16С)алкоксикарбоніл-(1-6С)алкілу, N-(16С)алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкт]карбамоїлу, (2-6С)алканоїлу, аміно, (16С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкілу, гідрокси-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкокси-(16С)апкілу, ціано-(1-6С)алкілу, карбокси-(16С)алкілу, аміно-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкіламіно-(16С)алкілу і ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкілу, і де будь-який з визначених вище замісників R 1, який містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або групу CH3, приєднану до атому карбону, може, як варіант, нести на кожній з зазначених груп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-С)алкіл]аміно, і 26 де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 оксо- або тіоксозамісники. R1 - аміно-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкіламіно-(26С)алкокси, ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(2-6С)алкокси, аміно-(2-6С)алкіламіно, (1-6С)алкіламіно-(26С)алкіламіно або ди-[(1-6С)алкіл]-аміно-(26С)алкіламіно, де будь-який з визначених вище замісників R 1, який містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або групу CH3, приєднану до атому карбону, може, як варіант, нести на кожній з зазначених груп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-6С)алкіл]-аміно. R1 - гетероцикліл, гетероцикліл-(1-6С)алкіл, гетероциклілокси, гетероцикліл-(1-6С)алкокси або гетероцикліламіно, де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(16С)алкокси, (1-6С)алкокси, карбокси, (16С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу, N-(1-6С)алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкіл]карбамоїлу, (2-6С)алканоілу, аміно, (16С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкілу, гідрокси-(1-6С)апкілу, (1-6С)алкокси-(16С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, карбокси-(16С)алкілу, аміно-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкіламіно-(16С)алкілу і ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкілу, і де будь-який з визначених вище замісників R 1, який містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або групу CH3, приєднану до атому карбону, може, як варіант, нести на кожній з зазначених груп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-6С)алкіл]-аміно. R1 - гетероцикліл, гетероциклілокси або гетероцикліл-(1-6С)алкокси, де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(16С)алкокси, (1-6С)алкокси, карбокси, (16С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу, N-(1-6С)алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкіл]карбамоїлу, (2-6С)алканоїлу, аміно, (16С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкілу, гідрокси-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкокси-(16С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, карбокси-(16С)алкілу, аміно-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкіламіно-(16С)алкілу і ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкілу, і де будь-який з визначених вище замісників R 1, який містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або групу СН 3, приєднану до атому карбону, може, як варіант, нести кожній з зазначених груп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-6С)алкіл]аміно. 27 83867 R1 - гетероцикліл або гетероциклілокси, де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(16С)алкокси, (1-6С)алкокси, карбокси, (16С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу, N-(1-6С)алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкіл]карбамоїлу, (2-6С)алканоїлу, аміно, (16С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкілу, гідрокси-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкокси-(16С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, карбокси-(16С)алкілу, аміно-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкіламіно-(16С)алкілу і ди-[(1-6С)алкіл)аміно-(1-6С)алкілу, і де будь-який з визначених вище замісників R 1, який містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або групу CH3, приєднану до атому карбону, може, як варіант, нести на кожній з зазначених груп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-6С)алкіл]-аміно. R1 - неароматичне насичене або частково насичене 3-10-членне моноциклічне або біциклічне кільце або 5-7-членне моноциклічне кільце, кожне з яких має до 5 гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену і сульфур у, де будь-яка група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (26С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (3-6С)циклоалкіл(1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкокси, (16С)алкокси, карбокси, (1-6С)алкоксикарбонілу, (16С)алкоксикарбоніл-(1-6С)алкілу, N-(16С)алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкіл]карбамоїлу, (2-6С)алканоїлу, аміно, (16С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно, га-логен-(16С)алкілу, гідрокси-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкокси-(16С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, карбокси-(16С)алкілу, аміно-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкіламіно-(16С)алкілу і ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкілу, і де будь-який з визначених вище замісників R 1, який містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або групу CH3, приєднану до атому карбону, може, як варіант, нести на кожній з зазначених груп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-6С)алкіл]-аміно. R1 - гетероцикліл або гетероциклілокси, де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з (1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу і гідрокси-(1-6С)алкілу. R1 - морфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піперидинілокси, гомопіперидиніл, піпе-разиніл або гомопіперазиніл, де будь-яка група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (26С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (3-6С)циклоалкіл(1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкокси, (16С)алкокси, карбокси, (1-6С)алкоксикарбонілу, (1 28 6С)алкоксикарбоніл-(1-6С)алкілу, N-(16С)алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкіл]карбамоїлу, (2-6С)алканоїлу, аміно, (16С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкілу, гідрокси-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкокси-(16С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, карбокси-(16С)алкілу, аміно-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкіламіно-(16С)алкілу і ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкілу, і де будь-який з визначених вище замісників R 1, який містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або групу CH3, приєднану до атому карбону, може, як варіант, нести на кожній з зазначених груп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-6С)алкіл]-аміно. R1 - морфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піперидинілокси, гомопіперидиніл, піпе-разиніл або гомопіперазиніл, де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з (1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу і гідрокси-(1-6С)алкілу. R1 - піперидиніл, піперидинілокси, гомопіперидиніл, піперазиніл або гомопіперазиніл, де будь-як група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклопропілметилу, трет-бутоксикарбонілу, третбутоксикарбонілметилу і 2-гідроксиетилу. R1 - 4-метилпіперазин-1-іл. R2 - галоген, три флуорметил або (1-6С)алкіл. R2 - три флуорметил або (1-6С)алкіл. R2 - три флуорметил або метил. R2 - метил. R3 - гідроген, галоген або (1-6С)алкіл; R3 - гідроген або галоген. R3 - гідроген або хлор. R3 - хлор. R3 - гідроген. R4 - (3-6С)циклоалкіл, і R4 може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-6С)алкіл]аміно. R4 - (3-5С)циклоалкіл, і R4 може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (2-6С)алкінілу (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-6С)алкіл]аміно. R4 - циклопропіл, циклобутил, або циклопентил, і R4 може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (26С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкіламіно і ди[(1-6С)алкіл]аміно. R4 - циклопропіл або циклобутил, і R4 може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, (16С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (16С)алкокси, (1-6С)алкіламіно і ди-[(16С)алкіл]аміно. R4 - циклопропіл і R4 може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибра 29 83867 ними з галогену, гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-6С)алкіл]аміно. R4 - циклопропіл і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (26С)алкінілу і (1-6С)алкокси. R4 - циклопропіл і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з флуору, хлору, гідрокси, метилу, етилу і метокси. R4 - циклопропіл і може бути, як варіант, заміщена метилом і метокси. R4 - циклопропіл і може бути, як варіант, заміщена метилом. R4 - циклопропіл, циклобутил або циклопентил. R4 - циклопропіл або циклобутил. R4 - циклопропіл. Деякі нові сполуки згідно з винаходом включають, наприклад, похідні аміду формули І, або їх фармацевтично прийнятні солі, в яких: (а) m=1; R1 - гетероцикліл, гетероцикліл-(1-6С)алкіл, гетероциклілокси, гетероцикліл-(1-С)алкокси або гетероцикліламіно, де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(16С)алкокси, (1-6С)алкокси, карбокси, (16С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу, N-(1-6С)алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкіл]карбамоїлу, (2-6С)алканоїлу, аміно, (16С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкілу, гідрокси-(1-6С)алкілу,(1-6С)алкокси-(16С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, карбокси-(16С)алкілу, аміно-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкіламіно-(16С)алкіл і ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкілу, і де будь-який з визначених вище замісників R 1, який містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або CH3, приєднану до атому карбону, може, як варіант, нести на кожній з зазначених груп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (26С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкіламіно і ди[(1-6С)алкіл]-аміно; R2 - три флуорметил або метил; R3 - гідроген або хлор; і R4 - (3-6С)циклоалкіл, і R4 може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-6С)алкіл]аміно. (b) m=1; R1 - гетероцикліл або гетероциклілокси, де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(16С)алкокси, (1-6С)алкокси, карбокси, (16С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу, N-(1-6С)алкіл-карбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкіл]карбамоїлу, (2-6С)алканоілу, аміно, (1 30 6С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкілу, гідрокси-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкокси-(16С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, карбокси-(16С)алкілу, аміно-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкіламіно-(16С)алкілу і ди-[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкілу, і де будь-яка з R1, яка містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або CH3, приєднану до атому карбону, може, як варіант, нести на кожній з зазначених гр уп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з гідрокси, аміно, (16С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (16С)алкокси, (1-6С)алкіламіно і ди-[(16С)алкіл]аміно; R2 - метил; R3 - гідроген; і R4 - циклопропіл і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, аміно, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (1-6С)алкокси, (16С)алкіламіно і ди-[(1-6С)алкіл]аміно. (с) m=1; R1 - гетероцикліл або гетероциклілокси, де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з (1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу і гідрокси-(1-6С)алкілу; R2 - метил; R3 - гідроген; і R4 - циклопропіл і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з галогену, гідрокси, (1-6С)алкілу, (2-6С)алкенілу, (26С)алкінілу і (1-6С)алкокси. (d) m=1; R1 - морфолініл, тіоморфолініл, піперидиніл, піперидинілокси, гомопіперидиніл, піперазиніл або гомопіперазиніл, де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з (1-6С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу і гідрокси-(1-6С)алкілу. R2 - метил; R3 - гідроген; і R4 - циклопропіл або циклобутил. (е) m=1; R1 - піперидиніл, піперидинілокси, гомопіперидиніл, піперазиніл або гомопіперазиніл, де будь-яка група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, циклопропілметилу, трет-бутоксикарбонілу, третбутоксикарбонілметилу і 2-гідроксиетилу; R2 - метил; R3 - гідроген; і R4 - циклопропіл або циклобутил. (f) m=1; R1 - галоген, гідрокси, ціано, трифлуорметил, трифлуорметокси, (1-6С)алкіл, (1-6С)алкокси, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (2-6С)алканоїл, (16С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфоніл, гідрокси-(26С)алкокси, аміно-(2-6С)алкокси, ціано-(26С)алкокси, (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкокси, ди-[(16С)алкіл]аміно-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкокси-(26С)алкокси, ди[(1-6С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, кар 31 83867 бамоїл-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероцикліл, гетероцикліл(1-6С)алкіл, гетероциклілокси і гетероцикліл-(1 6С)алкокси, де будь-яка гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (16С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкокси, (16С)алкоксикарбонілу, (1-6С)алкоксикарбоніл-(16С)алкілу, N-(1-6С)алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкіл]карбамоїлу, (2-6С)алканоїпу, аміно, (16С)алкіламіно, ди-[(1-6С)алкіл]аміно, галоген-(16С)алкілу, гідрокси-(1-6С)алкілу, (1-6С)алкокси-(16С)алкілу, ціано-(1-6С)алкілу, і де будь-яка з R1, яка містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або CH3, приєднану до атому карбону або нітрогену, може, як варіант, нести на кожній з зазначених груп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з галогену, гідрокси, трифлуорметилу, оксо, (1-6С)алкілу, (26С)алкенілу, (2-6С)алкінілу, (3-6С)циклоалкілу, (16С)алкокси, (1-6С)алкіламіно, ди-[(16С)алкіл]аміно, гідрокси-(1-6С)алкілу, (16С)алкокси-(1-6С)алкілу, гало-ген-(1-6С)алкілу, (16С)алкоксикарбонілу, гетероарилу, гетероарил-(16С)алкілу, гетероциклілу і гетероциклілокси, і де будь-яка гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 оксо- або тіоксозамісники; R2 - три флуорметил або метил; R3 - гідроген; R4 - циклопропіл або циклобутил і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з флуору, хлору, гідрокси, метилу, етилу і метокси. (г) m=1; R1 - галоген, гідрокси, (1-6С)алкокси, (26С)алкеніл, (2-6С)алкініл, (2-6С)алканоїл, (16С)алкілтіо, (1-6С)алкілсульфоніл, аміно-(26С)алкокси, (1-6С)алкіламіно-(2-6С)алкокси, ди-[(16С)алкіл]аміно-(2-6С)алкокси, ди[(16С)алкіл]аміно-(1-6С)алкіл, карбамоїл-(1-6С)алкіл, гетероарил-(1-6С)алкіл, гетероцикліл, гетероциклілокси і гетероцикліл-(1-6С)алкокси, де будь-яка гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, галогену, (16С)алкілу, (3-6С)циклоалкіл-(1-6С)алкілу, (36С)циклоалкіл-(1-6С)алкокси, (1-6С)алкокси, (16С)алкоксикарбоніл-(1-6С)алкілу, N-(16С)алкілкарбамоїлу, N,N-ди-[(16С)алкт]карбамоту, галоген-(1-6С)алкілу, гідрокси(1-6С)алкілу, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкілу, ціано-(16С)алкілу, і де будь-яка з R1, що містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або CH3, приєднану до атому карбону або нітрогену, може, як варіант, нести на кожній з зазначених груп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з галогену, гідрокси, трифлуорметилу, (1-6С)алкілу, (36С)циклоалкілу, (1-6С)алкокси, ди-[(16С)алкіл]аміно, (1-6С)апкокси-(1-6С)алкілу, (16С)алкоксикарбонілу, гетероарил-(1-6С)алкілу, гетероциклілу і гетероциклілокси; R2 - метил; 32 R3 - гідроген; R4 - циклопропіл або циклобутил і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, вибраними з флуору, хлору, гідрокси, метилу, етилу і метокси. (h) m=1; R1 - флуор, хлор, бром, йод, гідрокси, метокси, етокси, пропокси, ацетил, метилтіо, етилтіо, метилсульфоніл, етилсульфоніл, 2-аміноетокси, 2аміно-1-метилетокси, 3-амінопропокси, 2-аміно-2метилпропокси, 2-метиламіноетокси, 2метиламіно-1-метилетокси, 3-етил-амінопропокси, 2-диметиламіноетокси, 2-діетиламіноетокси, 2диметиламінопропокси, 2-диметиламіно-2метилетокси, 3-диметиламінопропокси, диметиламінометил, етиламінометил, 1диметиламіноетил, 2-диметиламіноетил, 3диметиламінопропіл., карбамоїлметил, 1карбамоїлетил, 2-карбамоїлетил, 3карбамоїлпропіл, гетероарилметил, гетероарилетил, гетероцикліл, гетероциклілокси, гетероциклілметокси і 2-гетероциклілетокси, де будь-яка гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, флуору, хлору, брому, йоду, метилу, е тилу, пропілу, ізопропілу, циклобутилметилу, циклопропілметилу, циклобутилметокси, циклопропілметокси, ацетилу, метокси, етокси, пропокси, метоксикарбонілметилу, етоксикарбонілметилу, трет-бутоксикарбонілметилу, 1-метоксикарбоніл етилу, 1-етоксикарбонілетилу, 2-метоксикарбонілетилу, 2-етоксикарбонілетилу, 3-метоксикарбонілпропілу, 3етоксикарбонілпропілу, N-метилкарбамоїлу, Nетилкарбамоїлу, N-пропілкарбамоїлу, N,Nдиметилкарбамоїлу, N-етил-N-метилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, флуорметилу, хлорметилу, бромметилу, дифлуорметилу, дихлорметилу, дибромметилу, 2-флуоретилу, 2-хлоретилу, 2брометилу, гідроксиметилу, 2-гідроксиетилу, 1гідроксиетилу, 3-гідроксипропілу, метоксиметилу, етоксиметилу, 1-метоксиетилу, 2-метоксиетилу, 2етоксиетилу і 3-метоксипропілу, ціанометилу, 2ціаноетилу, 1-ціаноетилу, 3-ціанопропілу, і де будь-яка з R1, що містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або CH3, приєднану до атому карбону або нітрогену, може, як варіант, нести на кожній з зазначених груп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з флуору, хлору, брому, йоду, гідрокси, трифлуорметилу, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, трет-бутокси, диметиламіно, діетиламіно, N-етил-N-метиламіно, метоксиметилу, етоксиметилу, 1-метоксиетилу, 2метоксиетилу, 2-етоксиетилу, 3-метоксипропілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, пропоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу, гетероарилметилу, гетероарилетилу, гетероциклілу і гетероциклілокси; R2 - метил; R3 - гідроген; R4 - циклопропіл або циклобутил і може бути, як варіант, заміщена метилом. (і) m=1; 33 83867 R1 - флуор, хлор, бром, йод, гідрокси, метокси, етокси, пропокси, ацетил, метилтіо, етилтіо, метилсульфоніл, етилсульфоніл, 2-аміноетокси, 2аміно-1-метил етокси, 3-амінопропокси, 2-аміно-2метилпропокси, 2-метиламіноетокси, 2метиламіно-1-метилетокси, 3-етиламінопропокси, 2-диметиламіноетокси, 2-діетиламіноетокси, 2диметиламінопропокси, 2-диметиламіно- 2-метил етокси, 3-диметиламінопропокси, диметиламінометил, діетиламінометил, 1-диметиламіноетил, 2диметиламіноетил, 3-диметил-амінопропіл., карбамоїл метил, 1-карбамоїл етил, 2-карбамоїлетил, 3-карбамоїлпропіл, піперидинілметил, піперидинілетил, гомопіперидиніл, піперазиніл, гомопіперазиніп, морфолініл, дигідропіридиніл, тетрагідропіридиніл, дигідропіримідініл або тетрагідропірімідиніл, піперидинілокси, піролдинілокси, морфолініл етокси, піролідінілетокси, піперидинілетокси, ацетидинілетокси, де будь-яка гетероарильна або гетероциклільна група у заміснику R1 може, як варіант, нести 1 або 2 замісники, вибрані з гідрокси, флуору, хлору, брому, йоду, метилу, е тилу, пропілу, ізопропілу, циклобутилметилу, циклопропілметилу, циклобутилметокси, циклопропілметокси, ацетилу, метокси, етокси, пропокси, метоксикарбонілметил, етоксикарбонілметилу, трет-бутоксикарбонілметилу, 1метоксикарбонілетилу, 1-етоксикарбонілетилу, 2метоксикарбонілетилу, 2-етоксикарбонілетилу, 3метоксикарбоніл-пропілу, 3етоксикарбонілпропілу, N-метилкарбамоїлу, Nетилкарбамоїлу, N-пропілкарбамоїлу, N,Nдиметилкарбамоїлу, N-етил-N-метилкарбамоїлу, N,N-діетилкарбамоїлу, флуорметилу, хлорметилу, бромметилу, дифлуорметилу, дихлорметилу, дибромметилу, 2-флуоретилу, 2-хлоретилу, 2брометилу, гідроксиметилу, 2-гідроксиетилу, 1гідроксиетилу, 3-гідроксипропілу, метоксиметилу, етоксиметилу, 1-метоксиетилу, 2-метоксиетилу, 2етоксиетилу і 3-метоксипропілу, ціанометилу, 2ціаноетилу, 1-ціаноетилу, 3-ціанопропілу, і де будь-яка з R1, що містить групу CH2, приєднану до 2 атомів карбону, або CH3, приєднану до атому карбону або нітрогену, може, як варіант, нести на кожній з зазначених груп CH2 або CH3 один або більше замісників, вибраних з флуору, хлору, брому, йоду, гідрокси, трифлуорметилу, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трет-бутилу, циклопропілу, циклобути-лу, циклопентилу, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, трет-бутокси, диметиламіне діетиламіно, N-етил-N-метиламіно, метоксиметилу, етоксиметилу, 1-метоксиетилу, 2метоксиетилу, 2-етоксиетилу, 3-метоксипропілу, метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, пропоксикарбонілу, трет-бутоксикарбонілу, піперидинілметилу, піперидинілетилу, гомопіперидинілу, піперазинілу, гомопіперазинілу, морфолінілу, дигідропіридинілу, тетрагідропіридинілу, дигідропіримідинілу, тетрагідропіримідинілу, піперидинілокси і піролдинілокси; R2 - метил; R3 - гідроген; R4 - циклопропіл або циклобутил і може бути, як варіант, заміщена метилом. Конкретними бажаними сполуками винаходу є, наприклад: 34 N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(4метилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід, N-циклобутил-4-метил-3-[6-(4-метилпіперазин1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(піперидин4-ілокси)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід, N-циклопропіл-3-[6-{[1(циклопропілметил)піперидин-4-іл]окси}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід, N-циклопропіл-3-[6-(1,4-діазепан-1-іл)-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-(4-оксо-6-піперазин1-ілхіназолін-3(4H)-іл)бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(4-метил-1,4діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(4-етилпіперазин1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(4ізопропілпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(3S)-3метилпіперазин-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід, N-циклoпpoпiл-4-мeтил-3-[6-[(3R)-3мeтилпiпepaзин-1-iл]-4-oкcoxiнaзoлiн-3(4H)іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[4-(2гідроксиетил)піперазин-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(4пропілпіперазин-1-іл)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(4-пропіл1,4-діазепан-1-іл)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід, N-циклопропіл-4-трифлуорметил-3-[6-(4метилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(4-[третбутилацетил]піперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(3S)-3,4диметилпіперазин-1-іл)]-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(3R)-3,4диметилпіперазин-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід, N-циклопентил-4-метил-3-[6-(4метилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(3-гідрокси-2,2диметилпропіл)аміно]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[2-метил-6-(4-метил1,4-діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[4-(циклопропілметил)-1,4діазепан-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-(4-етил-1,4-діазепан-1-іл)оксохіназолін-3(4H)-iл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[4-(2-метоксиетил)-1,4діазепан-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; 35 3-[6-[4-(2-аміно-2-оксоетил)-1,4-діазепан-1-іл]4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; [4-(3-{5-[(циклопропіламіно)карбоніл]-2метилфеніл}-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-6іл)піперазин-1-іл]оцтова кислота; N-циклопропіл-3-[6-[4(циклопропілметил)піперазин-1-іл]-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[4-(2-етоксиетил)піперазин1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метил бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(3R,5S)-3,5диметилпіперазин-1-іл]-2-метил-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-(7-флуор-4-оксохіназолін3(4Н)-іл)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-(2,3-дигідрокси-2метилпропокси)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-(6-ізобутокси-4-оксохіназолін3(4Н)-іл)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-(2-гідрокси-2-метил-3піролідин-1-ілпропокси)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-(6-морфолін-4-іл-4оксохіназолін-3(4Н)-іл)бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-(4-оксо-6тіоморфолін-4-ілхіназолін-3(4Н)-іл)бензамід; N-циклопропіл-3-[6-(4-гідроксипіперидин-1-іл)4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопроп!л-3-[6-(3-гідроксиацетидин-1-іл)4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(4-метил-4оксидопіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[4(метилсульфоніл)піперазин-1-іл]-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(3R,5S)-3,5диметилпіперазин-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(4метилпіперидин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-цикпoпpoпiл-4-мeтил-3-(4-oкco-6-пiпepидин1-iлxiнaзoлiн-3(4H)-iл)бeнзaмiд; 4-метил-N-(1-метилциклопропіл)-3-[6-(4метилпіперазин-1-іл)-4ч)ксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; 3-[6-[4-(ціанометил)піперазин-1-іл]-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(4-проп-2ін-1-ілпіперазин-1-іл)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-(4-оксохіназолін3(4Н)-іл)бензамід; 3-[6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-N-циклопропіл-4-метилбензамід; 3-[6-(4-циклобутилпіперазин-1-іл)-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-(6-йод-4-оксохіназолін-3(4Н)іл)-4-метилбензамід; 83867 36 N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(1метилпіперидин-4-іл)окси]-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-(6-метокси-4-оксохіназолін3(4Н)-іл)-4-метилбензамід; 3-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-ik)-4оксохіназолін-3(4H)-in]-4-метил-N-(1метилциклопропіл)бензамід; N-циклобутил-3-[6-(4-ізопропілпіперазин-1-іл)4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(1-етилпіперидин-4іл)окси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-(4метилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(1-ізопропілпіперидин-4іл)окси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[4-(1,3тіазол-4-ілметил)піперазин-1-іл]хіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-{4-[(5метилізоксазол-3-іл)метил]піперазин-1-іл}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; трет-бугил 3-[(3-{5[(циклопропіламіно)карбоніп]-2-метилфеніл}-4оксо-3,4-дигідрохіназолін-6-іл)окси]піролідин-1карбоксилат; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(піролідин3-ілокси)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(піридин-2ілметокси)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[4-(2-флуоретил)піперазин1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[4-(2,2дифлуоретил)піперазин-1-іл]-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-{4-[2(тетрагідро-2Н-пірал-2-ілокси)етил]піперазин-1іл}хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(1метилпіролідин-3-іл)окси]-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(1-етилпіролідин-3іл)окси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[1(циклопропілметил)пiролідин-3-іл]окси}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[1-(2флуоретил)піперидин-4-іл]окси}-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[1-(2метоксиетил)піперидин-4-іл]окси}-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[2-(диметиламіно)етокси]4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(1-циклопропілпіперидин4-іл)окси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(3R)-4-етил-3метилпіперазин-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[7чрлуор-6-(4метилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; 37 N-циклопропіл-3-[6-[(3R)-4-ізопропіл-3метилпіперазин-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(3R)-4(циклопропілметил)-3-метилпіперазин-1-іл]-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(2піролідин-1-ілетокси)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(2-морфолiн-4метокси)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(2піперидин-1-ілетокси)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; 3-[6-(2-ацетидин-1-ілетокси)-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-N-циклопропіл-4-метилбензамід; трет-бутил 5-(3-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-4оксо-3,4-дигідрохіназолін-6-іл)-2,5діазабіцикло[2,2,1]гептан-2-карбоксилат; N-циклопропіл-3-[6-[3(диметиламіно)пропокси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[(1-ізопропілпіролідин-3іл)окси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(5-метил-2,5діазабіцикло[2,2,1]гепт-2-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-(6-гідрокси-4-оксохіназолін3(4Н)-іл)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(1,2,3,6тетрагідропіридин-4-іл)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[2-(4-ізопропілпіперазин-1іл)етокси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[2-(4,4-дифлуорпіперидин1-іл)етокси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{2-[(3R)-3-флуорпіролідин1-іл]етокси}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[(3S)піролідин-3-ілокси]хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метмл-3-[6-[2-(1,4-оксазепан4-іл)етокси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-{2-[метил(піридин2-ілметил)аміно]етокси}-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[4-(2,2,2трифлуор-1-метилетил)піперазин-1-іл]хіназолін3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-{2-[(2метоксиетил)(метил)аміно]етокси}-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-(4-оксопіридо[3,4d]пірімідин-3(4Н)-іл)бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-{[(3S)-1метилпіролідин-3-іл]окси}-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[(3S)-1-етилпіролідин-3іл]окси}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[(3S)-1(циклопропілметил)піролідин-3-іл]окси}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[(3S)-1-ізопропілпіролідин3-іл]окси}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; 83867 38 N-циклопропіл-4-метил-3-(4-оксопіридо[2,3d]пірімідин-3(4Н)-іл)бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[(3R)піролідин-3-ілокси]хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(3піперидин-1-ілпропокси)хіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[2-(1Нпірол-1-іл)етокси]хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(3піролідин-1-ілпропокси)хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[2-(диметиламіно)-2метилпропокси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[3-(1Нпірол-1-іл)пропокси]хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; 3-[6-(2-аміноетокси)-4-оксохіназолін-3(4H)-іл]N-циклопропіл-4-метилбензамід, N-циклопропіл-4-метил-3-[6-{[(3R)-1метилпіролідин-3-іл]окси}-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[(3R)-1-етилпіролідин-3іл]окси}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[(3R)-1(циклопропілметил)піролідин-3-іл]окси}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[(3R)-1-iзопропілпіролідин3-iл]окси}-4-оксохіназолін-3(4H)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[2-(диметиламіно)-2оксоетокси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-{2[(метилсульфоніл)аміно]етокси}-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]бензамід; 3-[6-[2-(ацетиламіно)етокси]-4-оксохіназолін3(4H)-іл]-N-циклопропіл-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-(7-метокси-4-оксохіназолін3(4Н)-1л)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[3-(4метилпіперазин-1-іл)пропокси]-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(1метилпіперидин-3-іл)метокси]-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-[2-(1Н-імідазол-1іл)етокси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[2-(2оксоімідазолідин-1-іл)етокси]хіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(1метилпіперидин-2-іл)метокси]-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(1-метил-1Німідазол-2-іл)метокси]-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[2(диметиламіно)етил]тіо}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(2-поморфолін-4нлетокси)хіназолін-3(4Н)іл]бензамід; 39 N-циклопропіл-3-[6-[2-(4-гідроксипіперидин-1іл)етокси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; 3-[6-{2[(циклобутилметил)(метил)аміно]етокси}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(2-{метил[2(метилсульфон1л)етил]аміно}етокси)-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(2-{метил[(1метил-1Н-піразол-4-іл)метил]аміно}етокси)-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; метил(2Е)-3-(3-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-4оксо-3,4-дигідрохіназолін-6-іл)акрилат; N-циклопропіл-3-[6-[3-(диметиламіно)проп-1уп-1-іл]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[3-(диметиламіно)пропіл]4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(1-метил-1,2,3,6тетрагідропіридин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(1метилпіперидин-4-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[7-[3(диметиламіно)пропокси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[7-(2-морфолін-4ілетокси)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[1-(2-гідрокси-2метилпропіл)піперидин-4-іл]окси}-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-({1-[(2S)-2гідроксипропіл]піперидин-4-іл}окси)-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-({1-[(2R)-2гідроксипропіл]піперидин-4-іл}окси)-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-[(2S)піролідин-2-ілметокси]хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-{[(2S)-1метилпіролідин-2-іл]метокси}-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[1-(2гідроксиетил)піперидин-4-іл]окси}-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{2-[(2S)-2(гідроксиметил)піролідин-1-іл]етокси}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{2-[(2S)-2(метоксиметил)піролідин-1-іл]етокси}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{2[ізопропіл(метил)аміно]етокси}-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{2-[ізопропіл(2метоксиетил)аміно]етокси}-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]-4-метилбензамід; 3-[6-[2-(трет-бутиламіно)етокси]-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; 83867 40 N-циклопропіл-3-[6-[3-(диметиламіно)-2метилпропокси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-[(4метилморфолін-2-іл)метокси]-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[8-(4метилпіперазин-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)іл]бензамід; 3-[6-[2-(диметиламіно)етокси]-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метил-N-(1метилциклопропіл)бензамід; 4-метил-N-(1-метилциклопропіл)-3-[4-оксо-6(2-піперидин-1-ілетокси)хіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-(8-метокси-4-оксохіназолін3(4Н)-іл)-4-метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4чжсо-6-[(2R)піролідин-2-ілметокси]хіназолін-3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[6-{[(2R)-1метилпіролідин-2-іл]метокси}-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-{[(2S)-1-глікоїлпіролідин-2іл]метокси}-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-4-метил-3-[4-оксо-6-(3тіоморфолін-4-ілпропокси)хіназолін-3(4Н)іл]бензамід; N-циклопропіл-3-[6-{3-[(3R)-3гідроксипіролідин-1-іл]пропокси}-4-оксохіназолін3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-[3-(4-гідроксипіперидин-1іл)пропокси]-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{3-[(2метоксиетил)(метил)аміно]пропокси}-4окс»хіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; N-циклопропіл-3-[6-{3-[(3фурилметил)(метил)аміно]пропокси}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-4-метилбензамід; і 3-[6-{3[(циклобутилметил)(метил)аміно]пропокси}-4оксохіназолін-3(4Н)-іл]-N-циклопропіл-4метилбензамід; або їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі можна приготувати, використовуючи будь-який процес, відомий як придатний для приготування хімічно споріднених сполук. Придатні процеси описані, наприклад, у [WO 00/55153]. Такі процеси, якщо вони використовуються для приготування нових сполук формули І, входять в об'єм винаходу і ілюструються наведеними далі прикладами варіантів процесів, в яких, якщо не зазначено інше, R1, R2, R3 і R4 мають будь-яке з визначених вище значень. Вихідні матеріали можуть бути отримані стандартними процедурами органічної хімії. Приготування таких вихідних матеріалів розглядається разом з наведеними далі варіантами процесів і у супроводжуючих Прикладах. Інші необхідні вихідні матеріали можна отримати за допомогою подібних процедур, які можуть бути визначені фахівцями. 41 83867 (а) Сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, можна приготувати реакцією Nфеніл-2-амінобензаміду формули Il ll з карбоновою кислотою формули III або її реактивною похідною: lll де різні групи є такими, що були визначені вище, і будь-яка функціональна група, якщо необхідно, є захищеною, і: (і) видалення будь-якої захисної групи; і (іі) як варіант, отримання фармацевтично прийнятної солі. Придатною реактивною похідною карбонової кислоти формули III є, наприклад, ацилгалогенід, зокрема, ацилхлорид, утворений реакцією кислоти і неорганічного кислотного хлориду, зокрема, тіонілхлорид; змішаний ангідрид, наприклад, ангідрид, утворений реакцією кислоти і хлорформату, зокрема, ізобутилхлорформат; активний естер, наприклад, естер, утворений реакцією кислоти з фенолом, наприклад, пентафлуорфенолом, з естером, зокрема, пентафлуорфенілтрифлуорацетатом або з спиртом, наприклад, Nгідроксибензотриазолом; ацилазид, зокрема, азид, утворений реакцією кислоти і азиду, наприклад, дифенілфосфорилазиду; ацилціанід, зокрема, ціанід, утворений реакцією кислоти і ціанід, наприклад, діетилфосфорил ціанід; або продукт реакції кислоти і карбодііміду, зокрема, дициклогексилкарбодііміду. Бажаною реактивною похідною карбонової кислоти формули III є, наприклад, естер відповідної ортокислоти карбонової кислоти формули III, зокрема, триалкілестер, наприклад, триметиловий або триетиловий естер. Для карбонової кислоти формули III, де R3 є гідрогеном, придатним естером ортокислоти є триетилортофо-рмат, а для карбонової кислоти формули III, де R3 є метилом, придатним естером ортокислоти є триетилортоацетат. Реакцію зручно проводити у присутності придатної основи, наприклад, карбонату лужного або лужноземельного металу, алкоксиду, гідроксиду або гідриду, зокрема, карбонату натрію, карбонату калію, етоксиду натрію, бутоксиду калію, гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідриду натрію або гідриду калію, або органометалевої основи, наприклад, алкіллітію, зокрема, n-бутиллітію або діалкіламінолітію, наприклад, діізопропіламіду літію, або, зокрема, органічної амінної основи, наприклад, піридину, 2,6-лутидину, колідину, 4диметиламінопіридину, триетиламіну, морфоліну або діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ену. Реакцію зручно також проводити у присутності придатної кислоти, наприклад, неорганічної або органічної, зокрема, гідрохлорної, гідробромної, сульфурової, оцтової, три флуороцтової, лимонної або малеїнової кислоти. 42 Реакцію також бажано проводити у придатному інертному розчиннику або розбавлю-вачі, наприклад, метанолі, етанолі, ТГФ, метиленхлориді, 1,2-диметоксиетані, N,N-ДМФ, N,Nдиметилацетаміді, N-метилпіролідин-2-оні, диметилсульфоксиді або ацетоні при температурі, наприклад, від 0 до 150°C, найкраще приблизно при 75°С. Захисні групи взагалі можна вибирати серед будь-яких груп, описаних у літературі або відомих фа хівцям і придатних для захисту даних гр уп і вводити відомими методами. Захисні гр упи можна видаляти будь-якими звичайними методами, описаними у літературі або відомими фахівцям і приданими для видалення даної захисної групи. Такі методи слід вибирати так, щоб вони спричиняли мінімальні перешкоди іншим групам молекули. Для зручності далі наведено приклади захисних груп, де термін "нижчий", як наприклад, нижчий алкіл, означає, що ця група має 1-4 атоми карбону. Зрозуміло, що ці приклади не вичерпними. Приклади методів видалення захисних гр уп, наведені нижче, також не є вичерпними. Використання захисних гр уп і методи їх видалення, не згадані конкретно, входять в об'єм винаходу. Карбоксильна захисна група може бути залишком естероутворюючого аліфатичного або арилаліфатичного спирту або естероутворюючого силанолу (бажано, щоб ці спирт або силанол мали 1-20 атомів карбону). Приклади карбоксильних захисних груп включають лінійні або розгалужені ланцюгові (1-12С)алкільні групи (наприклад, ізопропіл, трет-бутил); нижчі алкокси-нижчі алкільні групи (наприклад, метоксиметил, етоксиметил, ізобутоксиметил); нижчі аліфатичні ацилокси-нижчі алкільні групи, (наприклад, ацетоксиметил, пропіоніпоксиметил, бутирилоксиметил, півалоїлоксиметил); нижчі алкоксикарбонілокси-нижчі алкільні групи (наприклад, 1-метоксикарбонілоксиетил, 1етоксикарбонілоксиетил); арильні-нижчі алкільні групи (зокрема, бензил, р-метоксибензил, онітробензил, р-нітробензил, бензогідрил і фталідил); три(нижчі алкільні)-силільні групи (зокрема, триме-тилсиліл і трет-бутилдиметилсиліл); три(нижчі алкільні)-силільні-нижчі алкільні групи (наприклад, триметилсилілетил); і (2-6С)алкенільні групи (наприклад, аліл і вінілетил). Методи, найбільш придатні для видалення карбоксильних захисних гр уп, включають, наприклад, кислотний, основний, металевий або ензимно каталізований гідроліз. Приклади гідроксильних захисних груп включають нижчі алкільні групи (наприклад, третбутил), нижчі алкенільні групи (наприклад, аліл); нижчі алканоїльні групи (наприклад, ацетил); нижчі алкоксикарбонільні групи (наприклад, третбутоксикарбоніл); нижчі алкенілок-сикарбонільні групи (наприклад, алілоксикарбоніл); арильні нижчі алкоксикарбонільні групи (наприклад, бензоїлоксикарбоніл, р-метоксибензилоксикарбоніл, онітробензилоксикарбоніл, рнітробензилоксикарбоніл); три-нижчій алкілсилільні (наприклад, триметилсилільні, третбутилдиметилсилільні) і арил-нижчі алкільні (наприклад, бензильні) групи. 43 83867 Приклади амінних захисних груп включають форміл, аралкільні групи (наприклад, бензил і заміщений бензил, р-метоксибензил, нітробензил і 2,4-диметоксибензил, і трифенілметил); ди-ранісилметильні і фурилметильні групи; нижчі алкоксикарбонільні (наприклад, трет-бутоксикарбоніл); нижчі алкенілоксикарбонільні (наприклад, алілоксикарбоніл); арил-нижчі алкоксикарбонільні групи (наприклад, бензилоксикарбоніл, рметоксибензилоксикарбоніл, онітробензилоксикарбоніл, рнітробензилоксикарбоніл; триалкілсиліл (наприклад, триметилсиліл і трет-бутилдиметилсиліл); алкіліденові (наприклад, метиліден); бензиліденові і заміщені бензиліденові групи. Методи, придатні для видалення гідроксильних і амінних захисних гр уп включають, наприклад, кислотний, основний, метало- або ензимно каталізований гідроліз таких груп, як, наприклад, рнітробензилоксикарбонільна, гідрогенування для таких груп, як, наприклад, бензильна і фотолізис для таких груп, як, наприклад, онітробензилоксикарбоніл. Щодо загальних правил, умов реакції і реагентів [див. Ad vanced Organic Chemistry, 4th Edition, Jerry March, John Wiley & Sons 1992]. Щодо захисних груп взагалі [див. Protective Groups in Organic Syntesis, 2nd Ed., Green et al., John Wiley & Sons]. N-феніл-2-амінобензамід формули Il можна приготувати відновленням відповідної нітросполуки формули IV IV Типові умови реакції включають застосування формату амонію або гідрогену (газ) у присутності каталізатора, наприклад, металевого каталізатора, наприклад, паладію-на-карбоні. Альтернативне відновлення металом з розчиненням можна проводити, наприклад, використовуючи залізо у присутності кислоти, зокрема, неорганічної або органічної, наприклад, гідрохлорної, гідробромної, сульфурової або оцтової кислоти. Реакцію зручно проводити у присутності органічного розчинника (бажано полярного протонного розчинника) і, бажано, з нагріванням, наприклад, до приблизно 60°C. Будь-яку функціональну групу за хищають і позбавляють захисту за необхідності. Нітробензол формули IV можна приготувати реакцією кислоти формули V або її реактивної похідної, визначених ви ще: V з аміном формули Vl, VI в стандартних умовах формування амідного зв'язку, причому гр упи є такими, що були визначені 44 вище, а будь-які функціональні групи, якщо необхідно, є захи щеними. Типові умови включають активування карбоксильної групи сполуки формули V, наприклад, обробкою галогеновим реагентом (зокрема, оксалілхлоридом) для утворення ацилгалогеніду в органічному розчиннику при зовнішній температурі і потім введенням активованої сполуки у реакцію з аміном формули Vl. Будь-яку функціональну групу захищають і позбавляють захисту за необхідності. Зручно використовувати карбодіімідний сполучаючий реагент у присутності органічного розчинника (бажано, безводного полярного апротонного органічного розчинника) при невисокій температурі, наприклад, від -10 до 40°C, звичайно при зовнішній температурі приблизно 20°C. Кислоту формули V можна приготувати реакцією бензойної кислоти формули VII або її активованої похідної, як це визначено вище, VII з аніліном формули VIII VIII де групи є такими, що були визначені вище, а карбоксигрупа, якщо необхідно, захищена, і: (і) видаленням захисних груп; в умовах, придатних для формування амідного зв'язку, як це було визначено вище. Нітробензол формули IV можна також приготувати реакцією бензойної кислоти формули VII або її активованої похідної, як це визначено вище, з аніліном формули IX: IX в умовах, придатних для формування амідного зв'язку, як це було визначено вище (b) Сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль можна приготувати реакцією карбонової кислоти формули X або її реактивної похідної, як це було визначено вище, X з аміном формули Vl, VI в умовах, придатних для формування амідного зв'язку, як це було визначено вище, де групи є такими, що були визначені вище, а будь-яка функціональна група, якщо необхідно, захищена, і: (і) видаленням захисних груп; і (іі) як варіант, утворенням фармацевтично прийнятної солі. 45 83867 Реакцію бажано проводити у присутності придатної основи, як це визначено вище, у придатному інертному розчиннику або розбавлювачі, наприклад, ТГФ, метиленхлориді, 1,2диметоксиетані, N,N-ДМФ, N,N-диметилацетаміді, N-метилпіролідин-2-оні, диметилсульфоксиді або ацетоні, при температурі, наприклад, від -78 до 150°C, звичайно при зовнішній або близькій до неї температурі. Звичайно карбодіімідний сполучаючий агент використовують у присутності органічного розчинника (бажано, безводного полярного апротонного органічного розчинника) при невисокій температурі, наприклад, від -10 до 40°C, звичайно при зовнішній температурі приблизно 20°C. Інші типові умови включають активування карбоксигрупи сполуки формули X, наприклад, обробкою галогеновим реагентом (зокрема, оксаліл- або тіонілхлоридом) для отримання ацилгалогеніду у органічному розчиннику при зовнішній температурі і потім реакцією активованої сполуки з аміном формули Vl. Карбонову кислоту формули X можна приготувати зняттям захисту у стандартних умовах, визначених вище, відповідної захищеної карбоксильної сполуки формули Xl, де P є карбоксильною захисною групою (наприклад, естером), як це було визначено вище. Звичайно це перетворення здійснюють, використовуючи водний розчин гідроксиду натрію або безводний метоксид натрію у спиртовому середовищі, наприклад, метанолі при 4065°С, для отримання карбоксилатної солі. Бажану карбонову кислоту X о тримують доданням водної кислоти, звичайно розбавленої гідрохлорної кислоти. XI Захи щену карбоксильну сполуку формули Xl можна приготувати реакцією N-феніл-2амінобензаміду формули XII XII з карбоновою кислотою формули III або її реактивною похідною, lll де групи є такими, що були визначенівище, а будь-яка функціональна група, якщо необхідно, захищена. Захи щену карбоксильну сполуку формули Xl можна також приготувати реакцією арил бром іду формули XIII XIII 46 з (R1)m-аміном в умовах, придатних для формування амідного зв'язку, як це було визначено вище, а будь-яка функціональна група, якщо необхідно, захищена. Типові умови включають використання придатного попередника перехідного металевого каталізатора, наприклад, ацетату паладію, у присутності хелатного бідентатного фосфінового ліганду, наприклад, biNAP з неорганічною основою, наприклад, карбонатом цезію. Звичайно для цього перетворення використовують ароматичні розчинники, наприклад, толуол, при температурі, наприклад, від 80 до 110°C, звичайно при приблизно 100°C. Це перетворення можна також здійснити, використовуючи арилйодидні або арилтрифлатні версії сполуки формули XIII. Арилбромідну сполуку формули XIII можна приготувати реакцією комерційної заміщеної антранілінової кислотної похідної формули XIV, де R - гідроген або (1-6С)алкіл, XIV з аніліном формули VIII VIII і реакцією отриманої сполуки з карбоновою кислотою формули IX або її реактивною похідною, IX де групи є такими, що були визначені вище, а будь-яка функціональна група, якщо необхідно, є захищеною, і: (і) видаленням захисних груп; і (іі) як варіант, утворенням фармацевтично прийнятної солі. Придатною реактивною похідною карбонової кислоти формули IX є, наприклад, ацилгалогенід, зокрема, ацилхлорид, утворений реакцією кислоти і хлориду неорганічної кислоти, наприклад, тіонілхлориду; змішаний ангідрид, наприклад, ангідрид, утворений реакцією кислоти і хлорформату, зокрема, ізобутилхлорформату; активний естер, наприклад, естер, утворений реакцією кислоти з фенолом, наприклад, пентафлуорфенолом, з естером, наприклад, пентафлуорфенілтрифлуорацетатом або з спиртом, наприклад, Nгідроксибензотриазолом; ацилазид, наприклад, азид, утворений реакцією кислоти і азиду, зокрема, дифенілфосфорилазиду; ацилціанід, наприклад, ціанід, утворений реакцією кислоти і ціаніду, зокрема, діетилфосфорилціаніду; або продукт реакції кислоти і карбодііміду, наприклад, дициклогексилкарбодііміду. Бажаною реактивною похідною карбонової кислоти формули IX є, наприклад, естер відповідної ортокислоти карбонової кислоти формули IX, зокрема, триалкіловий естер, наприклад, триметил або триетиловий естер. Для карбонової кислоти формули IX, де R3 - гідроген, при 47 83867 датним естером ортокислоти є триетилортоформат, а для карбонової кислоти формули IX, де R 3 метил, придатним естером ортокислоти є триетилортоацетат. Реакція потребує застосування кислотного каталізатора, наприклад, сульфурового, ртолуолсульфонового, мурашиного, бензойного, оцтового і трифлуороцтового. Реакцію бажано проводити у придатному інертному розчиннику, наприклад, етанолі, n-бутанолі, 2-метилбутан-2-олі (трет-аміловий спирт), циклогексанолі, n-бутилацетаті, пропіонітрилі, 4-метил2-пентаноні (MIBK), N-метилпіролідиноні, оцтовій кислоті, анізолі і толуолі, при температурі, наприклад, від 78 до 120°C, найкраще при приблизно 100°C. (с) Сполуку формули І, де замісником на R1 або R4 є (1-6С)алкокси або заміщена (16С)алкокси, (1-6С)алкіламіно або ди-[(16С)алкіл]аміно, можна приготувати алкілуванням, звичайно у присутності придатної основи, як це визначено вище, сполуки формули І, де замісником на R1 або R4 є гідрокси або аміно. Цю реакцію бажано проводити у присутності придатного інертного розчинника або розбавлювача, наприклад, галогенованого розчинника, наприклад, метиленхлориду, хлороформу або карбонтетрахлориду, етеру, наприклад, ТГФ або 1,4діоксану, ароматичного розчинника, наприклад, толуолу, або диполярного апротонного розчинника, наприклад, N,N-ДМФ, N,N-диметилацетаміду, N-метилпіролідин-2-ону або диметилсульфоксиду. Реакцію зручно проводити при температурі, наприклад, від 10 до 150°C, бажано, від 20 до 80°C. Придатним алкілювапьним агентом є, наприклад, будь-який відомий агент, придатний для алкілування гідрокси до алкокси або заміщеного алкокси, або для алкілування аміно до алкіламіно або заміщеного алкіламіно, наприклад, алкілу або заміщеного алкілгалогеніду, зокрема, (16С)алкілхлориду, броміду або йодиду, або заміщеного (1-6С)алкілхлориду, броміду або йодиду, у присутності придатної основи, визначеної вище, у придатному інертному розчиннику або розбавлювачі, визначених вище, при температурі, наприклад, від 10 до 140°C, найкраще при приблизно зовнішній температурі. (d) Сполуку формули I1 де замісником на R1 або R4 є аміно, (1-6С)алкіламіно або ди-[(16С)алкіл]аміно, можна приготувати реакцією, звичайно у присутності придатної основи, визначеної вище, сполуки формули І, де замісником на R1 або R4 є придатна відщеплювана група, з належним аміном. Придатною відщеплюваною групою є, наприклад, галогенна група, наприклад, флуо-рна, хлорна або бромна, (1-6С)алкансульфонілоксигрупа, наприклад, метансульфонілокси- або арилсульфонілоксигрупа, наприклад, 4толуолсульфонілоксигрупа. Реакцію зручно проводити у присутності придатного інертного розбавлювача або носія, визначених вище, при температурі, наприклад, від 20 до 200°C, найкраще від 75 до 150°C. 48 Винахід ілюструється описаними нижче біологічними аналізами і Прикладами. Біологічні аналізи Описані далі аналізи дозволяють оцінити антиартрозну дію сполук формули І, а також їх дію як інгібіторів кінази р38 і інгібіторів TNF. Аналіз дії на ензим in vitro Була оцінена здатність досліджуваних сполук інгібувати ензимну кіназу р38. Була визначена активність досліджуваної сполуки проти кожної з ізоформ р38α і р38β ензиму. Людський рекомбінант МKK6 (GenBank, № доступу G1209672) ізолювали з іміджевого клону 45578 [Genomics, 1996, 33, 151] і використовували для отримання протеїну у формі злитого протеїну GST векторі pGEX за процедурою, подібною описаній у [J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891]. p38α (GenBank, №доступу G529039) і p38β (GenBank, № доступу G1469305) ізолювали підсиленням PCR кДНК лімфобластоїду людини (GenBank, № доступу GM1416) і зародкового кДНК людини [синтезованої з мРНК (Clontech, № у каталозі 6525-1, використовуючи комплект для синтезу суперскрипту кДНК) з відповідним використанням олігонуклеотидів, призначених для кінців 5' і 3' генів р38α і р38β людини за процедурами, подібними описанім у [J.Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 і Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926]. Обидві ізоформи протеїну р38 були експресовані у E.coli у векторах PET. Ізоформи людського рекомбінанту р38α і р38β були отримані як мічені протеїни 5' c-myc, 6His. Протеїни МKK6 і р38 очищали за стандартними протоколами: GST МKK6 очищали на глютаціон-сефарозній колонці, а протеїни р38 - на хелатних нікелевих колонках. Ензими р38 перед використанням активували інкубуванням з МKK6 протягом Згод. при 30°C. Неактивований експресований у E.coli MKK6 зберігав достатню активність для повної активації обох ізоформ р38. Для р38α, активаційний інкубат включав р38α (50мкл у 10мг/мл), МKK6 (5мкл у 12мг/мл), "кіназний буфер" [550мкл; рН7,4, включає Tris HCI (50мМ), EGTA (0,1мМ), ортованадат натрію (0,1мМ) і р-меркаптоетанол (0,1%)], Mg [75мкл у 100мМ Мg(ОСОСН3)2 ] і ATP (75мкл у 1мМ). Активаційний інкубат для р38β був подібним до попереднього, але містив ензим р38β ензим (82мкл при 3,05мг/мл) і 518мкл "кіназного буфера". Активаційні інкубати р38α і р38β використовували свіжими або аліквотами зберігали при -80°C. Досліджувану сполуку солюбілізували у ДМСО (10мМ) і послідовні розбавлення (1:3) у ДМСО проводили у поліпропіленових платах (Costar 3365). Розбавлену сполуку розбавляли (1:10) у "кіназному буфері" і 10мкл переносили до мікротитрувальної аналітичної плати (Costar 3596). Контрольні комірки містили 10мкл (розведення 1:10 у кіназному буфері) ДМСО. Додавали "кіназну аналітичну суміш" [30мкл з мієліновим базовим протеїном (Sigma N-1891; 0,5мл розчину 6,66мг/мл у "кіназному буфері"), активований ензим р38α (3,8мкл) і "кіназний буфер" (2,55мл)]. Контрольні комірки на кожній платі містили вищу "кіназну ана 49 83867 літичну суміш" (реплікати n=6) або "кіназну аналітичну суміш" в якій активований ензим р38 був заміщений кіназним буфером (реплікати n=6). До всіх комірок була додана мічена АТФ [10мкл з 50мкМ АТФ, 5мкімп 33P АТФ [Amersham International, № у катал. АН9968] і 50мМ Мg(ОСОСН3)2 ]. Для р38β у кіназну аналітичну суміш було додано 23мкл активованого ензиму р38β у "кіназному буфері" (2,53мл). Кінцева концентрація досліджуваної сполуки становила 2,4мкМ0,001мкМ (реплікати n=2). Мікротитрувальні плати інкубували при зовнішній температурі (з м'яким перемішуванням) протягом 60хвил. і реакцію припиняли доданням 20%-ї трихлороцтової кислоти (TXK) (50мкл). Протеїновий осад був затриманий у фільтрувальних платах (PerkinElmer 6005174) збирачем Filtermat (промивання 2%-ю TXK). Осад сушили протягом ночі і до кожної комірки додавали 25мкл MICROSCINT O (Packard 06013611). Плати зчитували сцинтиляційним лічильником Top Count. Криві залежності від дози будували за допомогою пакету автоматичного аналізу даних і пакету підгонки кривої Origin. Аналіз клітин in vitro (і) МКПК Здатність досліджуваної сполуки інгібувати продукування TNFα була оцінена на мононуклеарних клітинах людської периферійної крові, які синтезують і виділяють TNFα при стимулюванні ліпополісахаридом (ЛПС). Мононукпеарні клітини периферійної крові (МКПК) ізолювали з гепаринизованої (10одиниць/мл гепарину) людської крові центрифугуванням (Lymphoprep™; Nycomed), мононуклеарних клітин, суспендованих у "культурному середовищі" [середовище RPMI 1640 (Sigma R0883) з 50один./мл пеніциліну, 50мкг/мл стрептоміцину і 2мМ глутаміну] з доданням 1% деактивованої теплом людської сироватки AB (Sigma H1513)]. Сполуки солюбілізували у ДМСО при концентрації 20мМ, розбавляли (1:100) у "культурному середовищі" і у "культурному середовищі" з 1% ДМСО проводили послідовні розбавлення. МКПК (2,2´105 клітин у 160мкл культурного середовища) інкубували з 20мкл досліджуваної сполуки з різною концентрацією (дублювання культур) або 20мкл культурного середовища з 1% ДМСО (контрольні комірки) протягом 30хвил. при 37°C у зволоженому (5%СО2/95% повітря) інкубаторі (Corning 3595; 96коміркові плоскодонні плати для клітинної культури). До відповідних комірок додавали 20мкл ліпополісахарид [ЛПС E.Coli 0111:B4 (Sigma L-4130) з кінцевою концентрацією 0,1мкг/мл], солюбілізований у "культурному середовищі". До контрольних комірок для одного лише середовища додавали 20мкл культурного середовища. Кожна 96коміркова плата мала 6 комірок з "лише ЛПС" і 6 комірок з "лише середовищем". Досліджувану сполуку перевіряли на інгібіторну активність проти TNFα дозами з кінцевою концентрацією від 20мкМ до 0,0001мкМ. Кожний тест включав відомий інгібітор TNFα, тобто інгібітор МАРК р38, SB203580 [Lee, J.C., et аі (1994) Nature 372 р.739-746]. Плати інкубували 24год. при 37°C (вологий інкубатор), після чого з кожної комірки 50 відбирали 100мкл надосадової рідини і зберігали при -80°C (96-коміркові круглодонні плати; Corning 3799). Рівні TNFα визначали у кожному зразку за допомогою ELISA і людського TNFα (використовуючи спарені антитіла R&D Systems, MAB610 і BAF210. інгібування (%)=(ЛПС-середовище)-(випробувальна концентрація-середовище)´100/(ЛПС-середовище) (іі) Цільна людська кров Здатність досліджуваної сполуки інгібувати продукування TNFα була також оцінена в аналізі з цільною кров'ю людини, яка виділяє TNFα при стимулюванні ЛПС. Гепаринізовану (10один./мл) людську кров отримували від волонтерів. До 96-коміркових круглодонних плат (Corning 3799) додавали 160мкл цільної крові. Сполуки солюбілізували у ДМСО при концентрації 10мМ, розбавляли (1:100) у "культурному середовищі" (Sigma) з 50один./мл пеніциліну, 50мкг/мл стрептоміцину і 2мМ глутаміну] і отримували послідовні розбавлення у культурному середовищі з 1% ДМСО. До відповідних комірок додавали 20мкл ліпополісахарид [ЛПС E.Coli 0111:B4 (Sigma L-4130) з кінцевою концентрацією 0,1мкг/мл], солюбілізований у "культурному середовищі". До контрольних комірок для одного лише середовища додавали 20мкл тестової концентрації (у трьох примірниках) (кінцева концентрація дози - від 10мкМ до 0,0001мкМ). До контрольних комірок додавали 20мкл культурного середовища RPMI з 1% ДМСО. Плати інкубували 30хвил. при 37°C (вологий інкубатор), потім додавали 20мкл ЛПС (кінцева концентрація 10мкг/мл). До контрольних комірок додавали культурне середовище. Кожна 96коміркова плата мала 6 комірок з "лише ЛПС" і 6 комірок з "лише середовищем". Досліджувану сполуку перевіряли не інгібіторну активність проти TNFα дозами з кінцевою концентрацією від 20мкМ до 0,0001мкМ. Кожний тест включав відомий інгібітор TNFα. Плати інкубували 24год. при 37°C (вологий інкубатор), потім центрифугували (2000об./хвил. 10 хвил.) і 80мкл плазми відбирали і зберігали при -80°C (плати Corning 3799). Рівні TNFα виміряли за допомогою ELISA, використовуючи парні антитіла від R&D Systems (катал. № МАВ610 і BAF210). Оцінки in vivo Здатність досліджуваної сполуки інгібувати синтез TNFα in vivo була оцінена у моделі з щурами і перевіркою імунності ліпополісахаридом (ЛПС). Сполуку вводили перорально (100-0,3мг/кг у 20% ДМСО (Sigma D-2650)/60% PEG 400 (Fisher Scientific P/3676/08)/20% стерильної деіонізованої води; по 5 тварин у гр упі) самицям щура Wistar Alderley Park (AP) (80-100г) з належним інтервалом перед введенням ЛПС. Контрольні тварини отримували лише носій. ЛПС (ЛПС Е.СоІі 0111: В4; Sigma L-4130) вводили внутрішньовенно (30мкг у 0,2мл стерильного фізіологічного сольового розчину (Phoenix Pharma Ltd). Контрольній групі вводили 0,2мл стерильного фізіологічного сольового 51 83867 розчину. Кров відбирали через 60хвил. від анестезованих тварин і через 2год. ізолювали сироватку і інкубували при зовнішній температурі (Сепаратор сироватки Sarstedt, мікропробірки 1мл, №411500005), після чого центрифугували. Зразки сироватки зберігали при -80°C і потім визначали вміст TNFα за допомогою ELISA (R&D Systems, комплект TNFα Quantikine для щурів, катал. № SRTA00), інгібування (%) TNFα обчислювали як 100-[(оброблені сполукою-контрольні з сольовим розчином і)´100/(ЛПС контрольні-контрольні з сольовим розчином] Тестування як антиартритного агента Сполука була випробувана на активність у моделі артриту, викликаного клітинними стінками стрептококу на щурах(SCW) [див. Carlson, R.P., Jacobsen, P.B. (1999) Comparison of adjuvant і streptococcal cell-wall-induced arthritis in the rat. In In Vi vo Models of Inflammation, ed. Morgan, D.W., Marshall, L.A., BirkhauserVerlag, Basel, Switzerland]. Самиць щура Lewis (160-180г) сенсибілізували внутрішньосуглобною ін'єкцією 5 мкг стінок клітин стрептококу (CKC, Lee Labs, PG-PS 100P) у 20мкл стерильного фізіологічного сольового розчину у ліву щиколотку. Реакцію перевіряли через 3 дні і тварин рандомізували. Артрит викликали через 21 день після сенсибілізування (день 0) внутрішньовенною ін'єкцією 100мкг CKC (у 500мкл стерильного фізіологічного сольового розчину). Сполуку вводили перорально (50-1 мг/кг одноразово за день) (4мл/кг) перед (день -1) або після початку хвороби (день+1) (10 тварин у тест-гр упі; носій 0,5% (маса/об'єм) HPMC і 0,1%(маса/об'єм) полісорбату 80). Контрольні тварини (n=10) отримували лише носій. "Неіндуковані" контрольні тварини, які отримали носій, також були включені (5 тварин на групу). Тварин зважували щоденно, починаючи з дня-1, і виміряли діаметр щиколотки кронциркулем Vernier. Після закінчення на 6-й день ліві лапи відділяли і фіксували у 10%-му формаліні для гістологічного аналізу. Хоча фармакологічні якості сполук формули І змінюються з структурними змінами згідно з прогнозами, взагалі сполуки формули забезпечують 50%-е інгібування р38α і/або р38β при концентраціях менше 1мкМ. При ефективних дозах сполук винаходу фізіологічно неприйнятна токсичність не спостерігалась. Наведена нижче таблиця містить значення IK50 для деяких сполук згідно з винаходом, випробуваних в описаних ви ще теста х. Приклад сполука для порівняння А сполука для порівняння В 2 6 6(а) 7 16 24 25 р38α (мкМ) Цільна кров людини (мкМ) 0,277 3,71 0,041 0,023 0,054 0,081 0,008 0,066 0,019 0,033 3,85 0,034 0,435 0,351 0,034 0,084 0,017 0,078 52 Згідно з ще одним аспектом, винахід включає фармацевтичну композицію, яка включає сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним розбавлювачем або носієм. Згідно з іншим аспектом, винахід включає фармацевтичну композицію, яка призначена для використання у лікуванні хвороб, опосередкованих цитокінами, і включає сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль разом з фармацевтично прийнятним розбавлювачем або носієм. Композиції винаходу можуть мати форму, придатну для перорального введення (наприклад, форму таблеток, пастилок, жорстких або м'яких капсул, водних або олійних суспензій, емульсій, дисперсних порошків або гранул, сиропів або еліксирів), для локального застосування (наприклад, у вигляді кремів, мазей, гелів або водних або олійних розчинів або суспензій), для введення інгаляцією (наприклад, у вигляді тонкого порошку або рідкого аерозолю), для введення інсуфляцією (наприклад, у вигляді тонкого порошку) або для парентерального введення пацієнту (наприклад, у вигляді водного або олійного розчину для внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньо м'язового введення або у вигляді супозиторію для ректального введення). Композиції винаходу можуть бути приготовлені за звичайними процедурами з використанням звичайних фармацевтичних ексципієнтів. Композиції для перорального застосування можуть містити, наприклад, один або більше забарвлювачів, підсолоджувачів, смакових добавок і/або консервантів. Кількість активного інгредієнт у комбінації з одним або більше ексципієнтів для отримання однієї дозованої форми є різною і залежить від пацієнта, що отримує лікування і способу введення. Наприклад, рецептури для перорального введення людині звичайно містить, наприклад, від 0,5мг до 0,5г активного агента разом з належною кількістю відповідного ексципієнта, вміст якого може становити від приблизно 5% до приблизно 98% (за масою) від всієї композиції. Доза сполуки формули І для терапевтичних або профілактичних потреб залежить від природи і важкості станів, віку і статі тварини або пацієнта і способу введення, згідно з відомими принципами медицини. При використання сполуки формули І для терапії або профілактики її вводять пацієнту денною дозою, наприклад, від 0,5мг до 75мг на кг маси тіла, розділеною на частини, якщо потрібно. Взагалі при парентеральному введенні дози є меншими. Наприклад, при внутрішньовенному введенні достатньою є доза, наприклад, від 0,5мг до 30мг на кг маси тіла, а при введенні інгаляцією достатньою є доза, наприклад, від 0,5мг до 25мг на кг маси тіла. Бажаним є пероральне введення, зокрема, таблетками. Звичайно одиничні дозовані форми містять приблизно 1-500мг сполуки винаходу. Згідно з іншим аспектом, винахід включає сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну 53 83867 сіль, призначені для застосування у методі терапевтичного лікування людини або тварини. Згідно з подальшим аспектом, винахід включає застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту. Згідно з ще одним аспектом, винахід включає застосування сполуки формули І її або фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту, призначеного для лікування медичних станів, опосередкованих цитокінами. Згідно з подальшим аспектом, винахід включає спосіб лікування хвороб або медичних станів, опосередкованих цитокінами, який включає введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з іншим аспектом, винахід включає спосіб лікування хвороб або медичних станів, опосередкованих цитокінами, який включає введення теплокровній тварині, що потребує цього, сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у кількості, що інгібує цитокін. Згідно з подальшим аспектом, винахід включає спосіб лікування хвороби або медичного стану, опосередкованого продукуванням або дією цитокінів, який включає введення теплокровній тварині, що потребує цього, сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у кількості, що інгібує цитокін. В іншому аспекті винахід включає спосіб інгібування продукування або дії цитокіну теплокровній тварині, що потребує цього, який включає введення пацієнту сполуки формули І або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості, що інгібує кіназу р38. Згідно з подальшим аспектом, винахід включає застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту, призначеного для лікування хвороб або медичних станів, опосередкованих TNF, IL-1, IL-6 або IL-8. Згідно з іншим аспектом, винахід включає спосіб лікування хвороб або медичних станів опосередкованих TNF, IL-1, IL-6 або IL-8, який включає введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з подальшим аспектом, винахід включає застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виготовлення медикаменту, призначеного для лікування хвороб або медичних станів, опосередкованих TNF. Згідно з ще одним аспектом, винахід включає спосіб лікування хвороб або медичних станів, опосередкованих TNF, який включає введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з подальшим аспектом, винахід включає застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту, призначеного для інгібування TNF, IL-1, ІL-6 або IL-8. Згідно з іншим аспектом, винахід включає спосіб інгібування TNF, IL-I, IL-6 або IL-8, який вклю 54 чає введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки формули і або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з подальшим аспектом, винахід включає застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту, призначеного для інгібування TNF. Згідно з ще одним аспектом, винахід включає спосіб інгібування TNF, який включає введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з подальшим аспектом, винахід включає застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту, призначеного для лікування хвороб або медичних станів, опосередкованих кіназою р38. Згідно з іншим аспектом, винахід включає спосіб лікування хвороб або медичних станів, опосередкованих кіназою р38, який включає введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з подальшим аспектом, винахід включає застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту, призначеного для створення інгібіторної дії на кіназу р38 інгібітору. Згідно з подальшим аспектом, винахід включає спосіб створення інгібіторної дії проти кінази р38, який включає введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з іншим аспектом, винахід включає застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту, призначеного для використання у лікуванні ревматоїдного артриту, астми, хронічної обструктивної легеневої хвороби, запальної хвороби кишечнику, множинного склерозу, СНІД, септичного шоку, застійної серцевої недостатності, ішемічної хвороби серця або псоріазу. Згідно з подальшим аспектом, винахід включає спосіб лікування ревматоїдного артриту, астми, хронічної обструктивної легеневої хвороби, запальної хвороби кишечнику, множинного склерозу, СНІД, септичного шоку, застійної серцевої недостатності, ішемічної хвороби серця або псоріазу, який включає введення теплокровній тварині ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі. Сполука формули І може бути використана у комбінації з іншими ліками і терапіями, призначеними для лікування хворобливих станів, які можуть бути полегшені інгібуванням of цитокінів, зокрема TNF і IL-1. Наприклад, сполука формули І може бути використана у комбінації з ліками і терапіями, призначеними для лікування ревматоїдного артриту, астми, хронічної обструктивної легеневої хвороби, запальної хвороби кишечнику, множинного склерозу, СНІД, септичного шоку, застійної серцевої недостатності, ішемічної хвороби серця або псоріазу і інших хворобливих станів, згаданих вище. Наприклад, завдяки здатності інгібувати цитокіни, сполука формули І може бути цінною у лікуванні певних запальних і незапальних хвороб, які 55 83867 звичайно лікують нестероїдними антизапальними ліками, що інгібують циклооксигеназу (NSAID), наприклад, індометацином, кеторолаком, ацетилсаліциклічною кислотою, ібупрофеном, суліндаком, толметином і піроксикамом. Спільне введення сполуки формули І з NSAID може знизити потребу у зазначених агентах, необхідну для отримання терапевтичного ефекту. Цим знижується можливість виникнення шкідливих побічних ефектів від NSAID, наприклад, шлунково-кишкових. Отже, винахід також включає фармацевтичну композицію, яка містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, у сполученні або у суміші з нестероїдними антизапальними ліками, що інгібують циклооксигеназу, і фармацевтично прийнятним розбавлювачем або носієм. Сполука формули І може також бути використана разом з антизапальними агентами, наприклад, інгібітором ензимної 5-Іліпоксигенази. Сполука формули І може також бути використана у лікуванні таких станів, як, наприклад, ревматоїдний артрит, у комбінації антиартритними агентами, наприклад, золотом, метотрексатом, стероїдами і пеніцилінаміном, і таких станів, як, наприклад, остеоартрит, у комбінації з стероїдами. Сполуку формули І можна також вводити при лікуванні дегенеративних хвороб, наприклад, остеоартриту, з хондрозахисними, протидегенеративними і/або репаративними агентами, наприклад, діацереїном, рецептурами гіалуронової кислоти, наприклад, гіаланом, румалоном, артепароном і глюкозамінними солями, наприклад, антрилом. Сполука формули І може також бути використана у лікуванні астми у комбінації з антиастматичними агентами, наприклад, стероїдами, бронхорозширювачами і антагоністами лейкотрієну. Зокрема, для лікування запальних хвороб, ревматоїдного артриту, псоріазу, запальних хвороб кишечнику, хронічної обструктивної легеневої хвороби, астми і алергічного риніту сполуку винаходу можна комбінувати з такими агентами, як, наприклад, інгібітори TNF-α, наприклад, анти-TNF моноклональними антитілами [наприклад, Remicade, CDP-870 і D.sub2.E.sub7.] і молекулами імуноглобуліну рецептора TNF (наприклад, Enbrel.reg.), неселективними інгібіторами СОХ-1/СОХ-2 (наприклад, піроксикамом, диклофенаком, пропіоновими кислотами, наприклад, напроксеном, флубіпрофеном, фенопрофеном, кетопрофеном і ібупрофеном, фенаматами, наприклад, мефенамовою кислотою, індометацином, суліндаком, апазоном, піразолонами, наприклад, фенілбутазоном, саліцилатами, наприклад, аспірином), інгібіторами СОХ-2 (наприклад, мелоксикамом, целекоксибом, рофекокси-бом, вальдекоксибом і еторикоксибом), малими дозами метотрексату, лефуномідом; циклесонідом; гідроксихлорохіном, d-пеніцилінаміном, ауранофіном або парентеральним або пероральним золотом. Винахід також стосується комбінації сполуки формули І з інгібітором біосинтезу лейкотрієну, інгібітором 5-ліпоксигенази (5-LO) або антагоністом протеїну активування 5-ліпоксигенази (FLAP), наприклад, цілейтоном; АВТ-761; фенлейтоном; 56 тепоксаліном; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5заміщен)-тіофен-2-алкілсульфонамідами; 2,6-дитрет-бугилфенолгідразонами; метокситетрагідропіранами, наприклад, Zeneca ZD-2138; сполукою SB-210661; заміщеними піридінілом 2ціанонафталіновими сполуками, наприклад, L739,010; 2-ціанохіноліновими сполуками, наприклад, L-746,530; індолом і хіноліновими сполуками, наприклад, МK-591, МK-886 і BAY´1005. Винахід, крім того, стосується комбінації сполуки формули І з антагоністом рецепторів лейкотрієнів LTB.sub4., LTC.sub4., LTD.sub4., і LTE.sub4., вибраних з гр упи, яку складають фенотіазин-3-они, наприклад, L-651,392; амідинові сполуки, наприклад, CGS-25019с; бензоксаламіни, наприклад, онтозоласт; бензол карбоксім ідам іди, наприклад, BIIL 284/260; і такі сполуки, як зафірлукаст, аблукаст, монтелукаст, пранлукаст, верлукаст (МK-679), RG-12525, Ro-245913, іралукаст (CGP 45715A) і BAY´7195. Винахід також стосується комбінації сполуки формули І з інгібітором PDE4, включаючи інгібітори ізоформи PDE4D. Винахід також стосується комбінації сполуки формули І з антагоністами антигістамін-ного рецептора H.sub1, наприклад, цетризином, лоратадином, деслоратадином, фексофенадином, астемізолом, ацеластином і хлорфеніраміном. Винахід також стосується комбінації сполуки формули І з антагоністом гастрозахисного рецептора H.sub2. Винахід також стосується комбінації сполуки формули І з α.sub1.- і α.sub2.-адренорецепторним агоністом судинозвужуючого симпатоміметичного агента, наприклад, пропілгекседрином, фенілефрином, фенілпропаноламіном, псевдоефедрином, нафазолін-гідрохлоридом, оксиметазолінгідрохлоридом, тетрагідрозолін-гідрохлоридом, ксилометазолін-гідрохлоридом і етилнорепінефрин-гідрохлоридом. Винахід також стосується комбінації сполуки формули І з антихолінергічними агентами, наприклад, іпратропіумбромідом; тіотропіумбромідом; окситропіумбромідом; пірензепіном і телензепіном. Винахід також стосується комбінації сполуки формули І з агоністами β.sub1-β.sub4.адренорецептора, наприклад, метапротенеролом, ізопротенеролом, ізопренапіном, альбутеролом, сальбутамолом, формотеролом, сальметеролом, тербуталіном, орсипреналіном, бітолтеролмезилатом і пірбутеролом; або метилксантанинами, включаючи теофілін і амінофілін; кромоглікатом натрію; або антагоністом рецептора мускарину (М1, М2, і М3). Винахід також стосується комбінації сполуки формули І з інсуліноподібним міметиком фактора росту типу І (IGF-1). Винахід також стосується комбінації сполуки формули І з інгаляційним глюкокортикої-дом з зниженими системними побічними ефектами, наприклад, преднізоном, преднізолоном, флунізолідом, триамцинолонацетонідом, беклометазондипропіонатом, будесонідом, флутиказон-пропіонатом і мометазон-фуроатом. 57 83867 Винахід також стосується комбінації сполуки формули І з інгібітором матричних металопротеаз (MMP), тобто стромелізинів, колагеназ і желатиназ, а також агрекенази; зокрема колагенази-1 (ММР-1), колагенази-2 (ММР-8), колагенази-3 (ММР-13), строме-лізину-1 (ММР-3), стромелізину2 (ММР-10) і стромелізину-3 (ММР-11) і ММР-12. Винахід також стосується комбінації сполуки формули І з іншими модуляторами функції рецептора хемокіну, наприклад, CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 і CCR11 (для родини C-C); CXCR1, CXCR3, CXCR4 і CXCR5 (для родини C-X-C) і CX3CR1 для родини C-X3-C. Винахід також стосується комбінації сполуки формули І з антивірусними агентами, наприклад, вірацептом, AZT, ацикловіром і фамікловіром, і антисептичними сполуками, наприклад, валантом. Винахід також стосується комбінації сполуки формули І з серцево-судинними агентами, наприклад, блокерами каналу кальцію, агентами зниження ліпідів, наприклад, статинами, фібратами, бета-блокерами, інгібіторами Асе, антагоністами рецептора ангіотензину-2 і інгібіторами агрегування тромбоцитів. Винахід також стосується комбінації сполуки формули І з агентами ЦНС, наприклад, антидепресантами (наприклад, сертреліном), антипаркінсонними ліками (наприклад, депре-нілом, L-dopa, Requip, Mirapex, інгібіторами MAOB, наприклад, селегіном і расагілином, інгібіторами соmР, наприклад, Tasmar, інгібіторами А-2, інгібіторами повторного поглинання допаміну, антагоністами NMDA, агоністами нікотину, агоністами допаміну і інгібіторами синтази нейронного нітрооксиду) і антиальцгеймерними ліками, наприклад, донепецилом, такрином, інгібіторами СОХ-2, пропентофіліном або метрифонатом. Винахід також стосується комбінації сполуки формули І з (і) інгібіторами триптази; (іі) антагоністами фактора активування тромбоцитів (PAF); (ііі) інгібіторами ензиму перетворення інтерлейкіну (ICE); (iv) інгібіторами IMPDH; (v) інгібіторами адгезійних молекул, включаючи антагоністи VLA-4; (vi) катепсинами; (vii) інгібіторами кінази MAP; (viii) інгібіторами фосфатної дегідрогенази глюкози-6; (іх) антагоністами кінін-B.sub1.- і В.sub2.рецептора; (х) антиподагричними агентами, наприклад, колхіцином; (хі) інгібіторами оксидази ксантину, наприклад, алопуринолом; (хіі) урикосуричними агентами, наприклад, пробенесидом, сульфінпіразоном і бензобромароном; (хііі) сокогонами гормону росту; (xi v) трансформуючим фактором росту (TGFβ); (xv) тромбоцитнм фактором росту (PDGF); (xvi) фактором росту фібробласту, наприклад, базовим фактором росту фібробласту (bFGF); (xvii) фактором стимуляції колонії гранулоцитних макрофагів (GM-CSF); (xviii) капсаїциномовим кремом; (хіх) антагоністами рецептора Tachykinin NK.sub1 і NK.sub3., вибраними групи, яку складають NKP-608C; SB-233412 (тальнетант); і D-4418; (xx) інгібіторами еластази, вибраними з групи, яку складають UT-77 і ZD-0892; (ххі) інгібіторами ензиму перетворення TNFβ (TACE); (ххіі) індукованими інгібіторами синтази нітрооксиду 58 (iNOS) або (ххііі) рецепторно-гомологічною молекулою хемоатрактанту, експресованою на клітинах ТН2 (антагоністами CRTH2). Сполуку формули І можна також використовувати у комбінації з остеопорозними агентами, наприклад, ролоксифеном, дролоксифеном, лазофоксифеном або фозомаусом, і імуносупресантами, наприклад, FK-506, рапаміцином, циклоспорином, азатіоприном і метотрексатом. Сполуку формули І можна також використовувати у комбінації з існуючими терапевтичними агентами для лікування остеоартриту. Придатними агентами для цієї комбінаці є, наприклад, стандартні нестероїдні антизапальні агенти (NSAID), наприклад, піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, наприклад, напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен і ібупрофен, фенамати, наприклад, мефенамова кислота, індометацин, суліндак, апазон, піразолони, наприклад, фенілбутазон, саліцилати, наприклад, аспірин, інгібітори СОХ-2 (наприклад, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб і еторикоксиб), аналгезійні і внутрішньосуглобні терапії, наприклад, кортикостероїди і гіалуронові кислоти, наприклад, гіалган і синвіс, і антагоністи рецептора Р2Х7. Сполуку формули І можна також використовувати у комбінації з існуючими терапевтичними агентами для лікування раку. Придатні агенти для цієї комбінації включають: (і) антипроліферативні/антинеопластичні ліки і їх комбінації, які використовуються у медичній онкології, наприклад, алкілувальні агенти (зокрема, цис-платин, карбоплатин, цик-лофосфамід, нітрогірчиця, мелфалан, хлорамбуцил, бісульфан і нітрозомочевини); антиметаболіти (зокрема, антифолати, наприклад, флуорпірімідини, зокрема, 5флуорурацил і тегафур, ральтитрексед, метотрексат, цитозинарабінозид, гідроксимочевина, гемцитабін і паклітаксел (ТахоІ®); антипухлинні антибіотики (наприклад, такі антрацикліни, як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин і мітраміцин); антимітотичні агенти (наприклад, такі алкалоїди барвінку, як вінкристин, вінбластин, відезин і вінореблін і таксоїди, наприклад, таксол і таксотер); і інгібітори топоізомерази (наприклад, такі епіподофілотоксини, як етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан і камптотецин); (іі) цитостатичні агенти, наприклад, антиестрогени (зокрема, тамоксифен, тореміфен, ралоксифенн, дролоксифен і йодоксифен), знижувачі рецептора естрогену (наприклад, фульфестрант), антиандрогени (наприклад, бісалютамід, флюамід, нілутамід і ципротеронацетат), антагоністи LHRH або агоністи LHRH (наприклад, гозорнлін, лейпрорелін і бузерелін), прогестогени (наприклад, мегестролацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол і екземестан) і інгібітори 5α-релуктази, наприклад, фінастерид; (ііі) агенти, що інгібують інвазію ракових клітин (наприклад, такі інгібітори металопротеїнази, як маримастат і інгібітори функції рецептора активатора плазмогену урокінази); (iv) інгібітори функції фактора росту, наприклад, антитіла фактора росту, антитіла рецептора 59 83867 фактора росту (наприклад, анти-еrbb2 антитільний трастизумаб [Herceptin™] і анти-еrbb1 антитільний цетуксимаб [С225]), інгібітори трансферази фарнезилу, інгібітори кінази тирозину і інгібітори кінази серин/треоніну, наприклад, інгібітори родини епідермальних факторів росту (наприклад, інгібітори родини кіназ тирозину EGFR, зокрема, N-(3-хлор4-флуорфеніл)-7-метокси-6-(3морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гетифініб, AZD1839), N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2метоксиетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиніб, OSI774) і 6-акриламід-N-(3-хлор-4-флуорфеніл)-7-(3морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (Cl 1033)), наприклад, інгібітори родини тромбоцитних факторів росту і, наприклад, інгібітори родини факторів росту гепатоцитів; (v) антиангіогенні агенти, наприклад, ті, що послабляють дію васкулоендотеліального фактора росту, (наприклад, антиваскулярне антитіло фактора росту ендотеліальних клітин - бевацизумаб [Avastin™], сполуки, наприклад, описані у міжнародних заявках [WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 і WO 98/13354]) і сполуки з іншими механізмами дії (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину αvβ3 і ангіостатин); (vi) судинопошкоджуючі агенти, наприклад, Combretastatin A4 і сполуки, описані у міжнародних заявках [WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 і WO02/08213]; (vii) антисенсибілізаційні терапії, наприклад, спрямовані на цілі, зазначені вище, наприклад, ISIS 2503, антисенсибілізатор антирас; (viii) генні терапії, включаючи, наприклад, заміщення аберантних генів, наприклад, aberrant p53 або aberrant BRCA1 або BRCA2, GDEPT (спрямоване на гени ензимне лікування проліками), використання деамінази цитозину, кінази тимідину або бактеріального ензиму нітроредуктази і підвищення толерантності до хемо- або радіотерапії у пацієнта, наприклад, генна терапія для підвищення стійкості до багатьох ліків; і (іх) імунотерапії, включаючи, наприклад, підвищення у пацієнта імуногенності до клітин пухлини ex-vi vo і in-vivo, зокрема, трансфекцію цитокінами, наприклад, інтерлейкіном 2, інтерлейкіном 4 або фактором стимуляції колонії гранулоцитних макрофагів, зниження анергії Т-клітин, трансфекцію імунних клітин, наприклад, трансфекованими цитокіном дендричними клітинами, використання трансфекованих цитокіном ліній пухлинних клітин використання антиідіотипних антитіл. При лікуванні фіксованими дозами такі комбіновані продукти сполуки формули І використовують у дозах, зазначених вище, а інші фармацевтично-активні агенти - у схвалених межах доз. Якщо комбіновані рецептури не є бажаними, припустимим є послідовне введення пацієнту. Хоча сполука формули І є цінною як терапевтичний агент, призначений для лікування, головним чином, теплокровних тварин (включаючи людину), її можна застосовувати в усіх випадках, де необхідним є інгібування дії цитокінів. Отже, вона може бути використана як фармакологічний стандарт при розробці нових біологічних тестів і в пошуку нови х фармакологічних агентів. 60 Винахід ілюструється наведеними далі не обмежуючими Прикладами, в яких, якщо не зазначено інше: (і) операції проводяться при зовнішній температурі, тобто при 17-25°С і в атмосфері інертного газу, наприклад, аргону; (іі) випарювання проводяться роторним випарюванням in vacuo, а процедури обробки проводяться після видалення твердих залишків фільтрацією; (ііі) колонну хроматографію (флешпроцедурою) і рідинну хроматографію середнього тиску (PXCT) проводять на кремнеземі Merck Kieselgel silica (Art. 9385) або Merck Lichroprep RP18 (Art. 9303) зворотно-фазовому кремнеземі від E. Merck, Darmstadt, Germany. Рідинну хроматографію високого тиску (PXBT) проводять зворотнофазовому кремнеземі С18, наприклад, на препаративній зворотно-фазовій колонці Dynamax С-18 60Å; (iv) вихід дається лише для ілюстрації і не завжди є максимальним; (v) структура сполуки формули І підтверджується ЯМР і мас-спектрографією; отримані дані мас-спектра від бомбардування швидкими атомами (FAB) отримують, використовуючи спектрометр Platform і, за потребою, відбирають отримані дані позитивних або негативних іонів; значення хімічних зсувів ЯМР виміряють за дельта-шкалою [спектр протонного магнітного резонансу визначають спектрометром Varian Gemini 2000 з полем частотою 300МГц або спектрометром Bruker АМ250 з полем частотою 250МГц]; абревіатури: s синглет; d - дублет; t - триплет; q - квартет; m мультиплет; br - широкий; (vi) точки плавлення не коригуються і визначаються пристроєм Mettler SP62 автоматичного визначення точки плавлення або пристроєм з масляною ванною; (vii) абревіатури: ДМА - N,N-диметилацетамід ДМФ - N,N-диметилформамід ДМСО - диметилсульсроксид ТГФ - тетрагідрофуран ГАТУ гексафлуорсросфат О-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуронію Приклад 1 N-циклопропіл-4-метил-3-[6-(4-метил-1,4діазепан-1-іл)-4-оксохіназолін-3(4Н)-іл]бензамід Триетилортоформат (0,549мл) додають з перемішуванням до суміші 2-аміно-N-{5[(циклопропіламіно)карбоніл]-2-метилфеніл}-5-(4метил-1,4-діазепан-1-іл)бензаміду (0,270г) і льодяної оцтової кислоти (0,047мл) в етанолі (5мл). Суміш нагрівають до 80°C і перемішують протягом 16год. Реакційну суміш випарюють, розчиняють у метиленхлориді і промивають насиченим розчином NaHCO3. Органічну фазу випарюють і залишок очищають колонною хроматографією на іонообмінній колонці (колонка isolute SCX від International Sorbent Technology Limited, Henoed, Mid-Glamorgan, UK), використовуючи спочатку метанол і потім 99:1 суміш метанолу і водного розчину амонію і отримують зазначену сполуку (0,102г); спектр ЯМР: (ДMCOd 6) 0,54 (m, 2H), 0,67 (m, 2Н),