3-азот-6,7-дикисневмісні стероїди і їх застосування

1. Сполука формули UA (21) 2002119460 (22) 30.04.2001 (24) 11.06.2007 (86) PCT/CA01/00581, 30.04.2001 (31) 60/200,617 (32) 28.04.2000 (33) US (46) 11.06.2007, Бюл. № 8, 2007 р. (72) Раймонд Джеффрі Р., CA, Кассерра Клаудіа Е., C A, Шен Япінг , C A (73) ІНФЛАЗІМ ФАРМАСЬЮТІКАЛЗ ЛІМІТЕД, C A (56) D. J. CRAM ET AL: "Mold Metabolites. VIII. Contribution to the Elucidation of the Structure of Helvolic Acid" JOURNAL OF THE AMERIC AN CHEMICAL SOCIETY., vol. 78, 1956, pages 52755284 SPYRIOUNIS, D. M. ET AL: "No vel N-substituted 3aminosteroids which exhibit antiinflammatory properties and influence free radical processes" EUR. J. MED. CHEM. (1993), 28(6), 521-525 MCGOWAN A J ET AL: "THE PRODUCTION OF A REACTIVE OXYGEN INTERMEDIATE DURING THE INDUCTION OF APOPTOSIS BY C YTOTOXIC INSULT" EXPERIMENTAL CELL RESEARCH, SAN DIEGO, C A, US, vol. 238, no. 1, 10 January 1998 (1998-01-10), pages 248-256 2 (19) 1 3 79229 4 і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, сте13 атомів вуглецю і необов'язково містять 1-5 гереоізомери і проліки, де в кожному випадку незатероатомів, вибраних з кисню і сірки, або лежно: R1 і R2 можуть разом з атомом N, до якого вони 1 2 R і R вибирають з водню і органічних груп, що обидва приєднані, утворювати гетероциклічну містять 1-13 атомів вуглецю і необов'язково місструктур у, яка може бути частиною органічної грутять 1-5 гетероатомів, вибраних з галогену, азоту, пи, що містить 1-5 атомів вуглецю і необов'язково кисню і сірки, або містить 1 гетероатом кисню, або R1 і R2 можуть разом з атомом N, до якого вони R1 може являти собою ланцюг з 2-х або 3-х атомів, обидва приєднані, утворювати гетероциклічну приєднаний до атома під номером 2 таким чином, структур у, яка може бути частиною органічної грущо -N-R1- утворює частину конденсованої біцикліпи, що містить 1-5 атомів вуглецю і необов'язково чної структури, що включає ядро А. містить 1 гетероатом, вибрані з азоту і кисню, або 5. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4, в якій R1 може являти собою ланцюг з 2-х або 3-х атомів, атоми вуглецю під номерами 1, 2, 4, 11, 12, 15 і 16 приєднаний до атома під номером 2 таким чином, кожний заміщений двома атомами водню; що -N-R1- утворює частину конденсованої біцикліатоми вуглецю під номерами 5, 8, 9 і 14 кожний чної структури, що включає ядро А; заміщений одним атомом водню; R3 і R4 вибирають з водню або із захисної групи, атом вуглецю під номером 10 заміщений метилом; таким чином, що R3 і/або R4 є захисною групою атом вуглецю під номером 13 заміщений метилом. гідроксилу, вибраною з С1-6алкілу і СН 2-фенілу, 6. Сполука за пунктом 1, в якій R1 і R2 являють необов'язково заміщеного по фенільній частині 1 собою водень; або 2 групами С 1-6алкіл, С1-6алкокси, галоген і гаR3 і R4 вибирають з водню або захисної групи, талоген-С 1-6алкіл, або ким чином, що R3 і/або R4 є частиною захисної 3 4 R і R разом з атомом кисню, до якого вони пригрупи гідроксилу, вибраною з С1-6алкілу і СН2єднані, утворюють кеталь; фенілу, необов'язково заміщеного по фенільній номери від 1 до 17 кожний являє собою атом вугчастині 1 або 2 групами С 1-6алкіл, С1-6алкокси, галецю, де атоми вуглецю під номерами 1 і 17 мологен і галоген-С1-6алкіл, або; жуть бути незалежно заміщені: R3 і R4 разом з атомом кисню, до якого вони при5 5 5 5 (a) однією з груп: =О, =С(R )(R ), =С=С(R )(R ); або єднані, утворюють кеталь; (b) двома з наступних гр уп, які вибирають незалеатоми вуглецю під номерами 1, 2, 4, 11, 12, 15 і 16 жно з: кожний заміщений двома атомами водню; -R5 ; атоми вуглецю під номерами 5, 8, 9 і 14 кожний і де атоми вуглецю під номерами 10, 13 і 14 мозаміщений одним атомом водню; жуть бути незалежно заміщені однією з груп -R5; атом вуглецю під номером 10 заміщений метилом; де атомом вуглецю під номером 13 заміщений меR5 в кожному випадку незалежно вибирають з вотилом; дню, X, С1-6алкілу, С1-6 алкіл-СО2-С1-6алкілу, СО2атом вуглецю під номером 17 незалежно заміщеС1-6 алкілу і ОН; і X являє собою фторид, хлорид, ний: бромід і йодид, (а) однією з груп: =С(R5)(R5), =С=С(R5)(R5); або кожне з ядер C і D є незалежно повністю насиче(b) двома з наступних гр уп, які вибирають незаленим або частково насиченим, і жно з: -R5; кожне з ядер А і В є повністю насиченим, R5 в кожному випадку незалежно вибирають з водню, X, C1- 6алкілу, С1-6алкіл-СО2-С1-6алкілу, СО2але не включаючи 6,7-діацетат(6 a , 7 b ) 3-оксиму С1-6алкілу і ОН; і X являє собою фторид, хлорид, прегнан-6,7-діол-3-ону, 3-семікарбазонілгелволеву бромід і йодид; кислоту, 2,4-динітрофенілгідразон метилгелволікожне з ядер C і D є незалежно повністю насиченату, 2,4-динітрофенілгідразон гелволевої кислоним або частково насиченим, і ти. кожне з ядер А і В є повністю насиченим. 2. Сполука за п. 1, в якій номери від 1 до 16 кож7. Сполука за пунктом 6, в якій ний являє собою атом вуглецю, де атом вуглецю R1 і R2 являють собою водень; під номером 1 може бути незалежно заміщеним: 5 5 5 5 R3 і R4 вибирають з водню і захисних груп, таким (a) однією з груп: =О, =С(R )(R ) і =С=С (R ) (R ); чином, що R3 і/або R4 є захисною групою гідроксиабо лу, вибраною з С1-6алкілу і СН2-фенілу, необов'яз(b) двома з наступних гр уп,які вибирають незалеково заміщеного по фенільній частині 1 або 2 гружно з: -R5; і де атом вуглецю під номером 17 запами С1-6алкіл, С1-6алкокси, галоген і галоген-С1міщений 6алкіл; (a) однією з груп: =О, =С(R5)(R5) і =С=С (R5)(R5); атоми вуглецю під номерами 1, 2, 4, 11, 12, 15 і 16 або кожний заміщений двома атомами водню; (b) двома з наступних гр уп, які вибирають незалеатоми вуглецю під номерами 5, 8, 9 і 14 кожний жно з: -R5a; де заміщений одним атомом водню; R5a в кожному випадку незалежно вибирають з атом вуглецю під номером 10 заміщений метилом; водню, X і C1-6алкілу, С1- 6 алкіл-СО2-С1-6алкілу і атом вуглецю під номером 13 заміщений метилом; СО2-С1-6алкілу; і X являє собою фторид, хлорид, атом вуглецю під номером 17 незалежно заміщебромід і йодид. ний: 3. Сполука за п. 2, в якій R5a в кожному випадку (a) однією з груп: =С(R5)(R5); або незалежно вибирають з водню, Х і C 1-6 алкілу. 1 2 (b) двома з наступних гр уп, які вибирають незале4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, в якій R і R жно з : -R5; вибирають з водню і органічних груп, що містять 1 5 79229 R5 в кожному випадку незалежно вибирають з водню і C1-6алкілу , і кожне з ядер C і D є незалежно повністю насиченим або частково насиченим, і кожне з ядер А і В є повністю насиченим. 8. Сполука за одним з пунктів 1-7 наступної формули: 6 F OH H2 N OH H 2N OH . 9. Сполука за одним з пунктів 1-7 наступної формули: OH H2 N OH . 10. Сполука за одним з пунктів 1-7 наступної формули: OH . 14. Сполука за пунктом 1, в якій атом під номером 17 заміщений групою =С(R5)(R5); і R5 вибирають з водню, Х, C1-6алкілу і СО2-С16алкілу; і Х являє собою фторид, хлорид, бромід і йодид. 15. Сполука за пунктом 1, в якій атом під номером 17 заміщений C1-6алкілом або C1-6галогеналкілом. 16. Сполука за пунктом 1, в якій атом під номером 17 заміщений =О. 17. Сполука за пунктом 1, в якій R 1 вибирають з C(=О)-R7, -C(=О)NH-R 7, -SО2-R7 ; де R7 вибирають з органічної групи, визначеної в п.1. 18. Сполука за пунктом 17, де R 7 вибирають з C16алкілу. 19. Сполука за пунктом 17, в якій R7 включає біотин. 20. Сполука за пунктом 1, в якій (R1)(R2)N- вибирають з: N N O , , N N OH H2N OH . 11. Сполука за одним з пунктів 1-7 наступної формули: N H N H N H , , N . OH H2N OH . 12. Сполука за одним з пунктів 1-7 наступної формули: OH H2 N OH . 13. Сполука за одним з пунктів 1-7 наступної формули: 21. Сполука за пунктом 1, в якій R1 являє собою водень і R2 включає карбоцикл. 22. Сполука за пунктом 21, в якій карбоцикл являє собою феніл. 23. Сполука за пунктом 1, в якій R1 являє собою водень і R2 включає C1-6алкіл. 24. Сполука за пунктом 1, в якій R1 являє собою водень і R2 включає гетероалкіл, що містить 1-5 гетероатомів, вибраних з галогену, азоту, кисню і сірки. 25. Сполука за пунктом 24, в якій R 2 вибирають з C1-6алкіл-W-C1-6алкілену-, де W являє собою О або NH; HO-C 1-10алкілену-. 26. Сполука за пунктом 1, в якій R1 являє собою водень, а R2 являє собою -CH2-R7, де R7 вибирають з алкілу, гетероалкілу, арилу і гетероарилу. 27. Сполука за пунктом 26, в якій R 7 вибирають з C1-6алкілзаміщеного фенілу, галогензаміщеного фенілу, C1-6алкоксизаміщеного фенілу і арилоксизаміщеного фенілу. 7 79229 8 28. Сполука за пунктом 1, в якій кожний з R1 і R2 (a) однією з груп: =С(R5)(R5) або =С=C(R5) (R5); або являє собою водень. (b) двома з -R5; 29. Сполука за пунктом 1 або 28, в якій кожний з R 3 R5 в кожному випадку, незалежно, вибирають з Н і 4 і R являє собою водень. С1-6вуглеводневих гр уп. 30. Сполука за пунктом 28 або 29, в якій атом вуг40. Сполука за пунктами 1 або 39, в якій R1 і R2 лецю під номером 17 заміщений: незалежно вибирають з водню, СН3-, СН3(СН2)2-, (a) однією з наступних груп: =С(R5а)(R 5а), СН3СО-, С6Н5СО-, (CH3)2CHSO2-, C6H5SО2-, = С С(R5а)(R5а); або = C6H5NHСО-, CH3(CH2)2NHCO-, СН3(СН2)2NH(СН2)2(b) двома з наступних гр уп, які вибирають незале, (CH3)2N(CH2)2-, HOCH2CH2-, HOCH2(CH2)4-, жно з: -R5a; HOCH2CH2NHCH2CH2-, 3-(CH3)C6H4-, 4-(НО)С6H4-, де R5a в кожному випадку незалежно вибирають з 4-(H2NSО2)C6H4-, 4-((CH3)CH)C6H4-CH2-, 2-(F)C6H4водню, X і C1-6алкілу, С1-6алкіл-СО2-С1-6алкілу і CH2-, 3-(CF3)C6H4-CH2-, 2-(CH3O)C6H4-CH2-, 4СО2-С1-6алкілу; і Х являє собою фторид, хлорид, (CF3O)C6H4-CH2-, 3-(C6H5O)C6H 4-CH2-, 3бромід і йодид. (NО2)C6H4-CH2-, 31. Сполука за пунктом 1, в якій R3 і R4 разом утворюють кеталь наступної стр уктури: 12 11 13 9 14 N 17 16 1 2 R 1 N 10 3 8 5 4 7 6 R2 N , , 15 N O O . 32. Сполука за пунктом 1, в якій -OR3 і -OR4 мають стереохімію як показано: 12 11 13 9 14 N H , 17 O H N O N H та; S 16 1 2 R 1 N R2 10 3 8 5 4 7 6 O R 3 15 O або R1 і R2 можуть об'єднуватися разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані, і утворювати гетероцикл, вибраний з: R4 . 33. Сполука за пунктом 1, в якій -N(R1)(R2) знаходиться в сольовій формі. 34. Сполука за пунктом 1, в якій -N(R1)(R2) знаходиться в сольовій формі, і сіль являє собою галогенідну або ацетатну сіль. 35. Сполука за пунктом 1, яка являє собою проліки формули, наведеної в пункті 1. 36. Сполука за пунктом 1 і її фармацевтично прийнятні солі, сольвати, стереоізомери, але не її проліки. 37. Сполука за пунктом 1, в якій щонайменше один з атомів вуглецю під номерами 10 і 13 заміщений метилом. 38. Сполука за пунктом 1, в якій R1 і R2 вибирають з водню і органічних груп, що містять 1-13 атомів вуглецю і необов'язково містять 1-5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню і сірки. 39. Сполука за пунктом 1, в якій R3 і R4 вибирають з водню і захисної групи таким чином, що R3 і/або R4 є захисною групою гідроксилу; атоми вуглецю під номерами 1, 2, 4, 11, 12, 15 і 16 кожний заміщений двома атомами водню; атоми вуглецю під номерами 5, 8, 9 і 14 кожний заміщений одним атомом водню; атом вуглецю під номером 10 заміщений метилом; атом вуглецю під номером 13 заміщений метилом; атом вуглецю під номером 17 заміщений: N N N N N O H , , та . 41. Сполука за пунктом 1 наступної формули: H N N H OH OH . 42. Сполука за пунктом 1 наступної формули: N H OH OH . 43. Сполука за пунктом 1 наступної формули: 9 79229 10 ' O HN N N H OH N H OH OH F . 45. Сполука за пунктом 1, в якій R1 являє собою ланцюг з 2-х або 3-х атомів, приєднаний до атома під номером 2 таким чином, що -NR1- утворює частину конденсованої біциклічної структури, що включає ядро А, сполука має наступну формулу: 12 11 13 9 14 17 16 1 Z 2 N 3 10 8 5 4 N OH OH та . 47. Фармацевтична композиція для лікування запалення, астми та алергічного захворювання, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятні солі, сольвати або стереоізомери, або проліки за будь-яким з пунктів 1-45 і фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. 48. Спосіб терапевтичного лікування запалення, що включає введення суб’єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомера за будь-яким з пунктів 1-45. 49. Спосіб профілактики запалення, що включає введення суб’єкту, який потребує цього, профілактично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомера за будь-яким з пунктів 1-45. 50. Спосіб лікування астми, що включає введення суб’єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомера за будь-яким з пунктів 1-45. 51. Спосіб лікування алергічного захворювання, що включає, але не обмежуючись цим, симптоми шкірного і очного захворювання, що включає введення суб’єкту, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або стереоізомера за будь-яким з пунктів 1-45. 52. Сполука за п. 34, де сіль є гідрохлоридною сіллю або ацетатною сіллю. OH OH . 44. Сполука за пунктом 1 наступної формули: F OH 15 7 6 , в якій Z являє собою 2 або 3 атоми, незалежно вибрані з С, N, О за умови, що утворюється стабільна структура, причому кільце, що включає Z, може бути насиченим або ненасиченим. 46. Сполука за пунктом 45, вибрана з Даний винахід відноситься до 3-аміно-6,7дикисеньвмісних стероїдів, композицій, що включають ці стероїди, а також до їх терапевтичного застосування. Запальна реакція (запалення) Запалення являє собою найважливішу локалізовану реакцію організму-хазяїна на вторгнення мікроорганізму або пошкодження тканини, ця реакція пов'язана з клітинами імунної системи. Класичні ознаки запалення включають почервоніння (еритему), розпухання (набряк), біль і збільшене продукування тепла (гіпертермію) в зоні запалення. Запальна реакція дає можливість організму специфічно розпізнавати і знищувати мікроорганізм, що вторгся, і/або відновлювати пошкодження тканини. Багато гострих видозмін в зоні запалення є або прямим, або непрямим наслідком масивного припливу лейкоцитів (наприклад, нейтрофілів, еозинофілів, лімфоцитів, моноцитів), який властивий даній реакції. Інфільтрація і акумуляція лейкоцитів в тканинах приводить до їх активації і послідовного вивільнення медіаторів запального процесу, таких як LTB4, простагландини, фактор некрозу пухлин TNF-a, інтерлейкіни IL-b, IL-8, IL-5, IL-4, гістамін, протеази і, наприклад, реакційноздатні форми кисню. Звичайне запалення являє собою надзвичайно регульований процес, який постійно контролюється на декількох рівнях для кожного типу клітин, що беруть участь в цій реакції.. Наприклад, експресія прозапального цитокіну TNF-a контролюється на рівні генної експресії, трансляції, посттрансляційної модифікації і вивільнення готової форми з клітинної мембрани. Множина білків, активованих при запаленні, контролюється фактором транскрипції, NF-kB. Супутні запаленню реакції в деяких випадках регулюються ендогенними протизапальними механізмами, наприклад, такими як генерування інтерлейкіну IL-10. Характерною особливістю звичайної запальної реакції є те, що вона тимчасова за своєю природою і після неї наступає фаза припинення запальних явищ, в якій тканини повертаються в свій первинний стан. Як вважають, фаза припинення запальних явищ пов'язана з позитивною регуляцією і дією протизапальних механізмів, наприклад, з участю інтерлейкі 11 79229 12 ну IL-10, а також з негативною модуляцією процегістамін, лейкотрієни, простагландини, цитокіни і сів, супутніх запаленню. триптази. Запальне захворювання Астма характеризується гіперчутливістю ди хаЗапальне захворювання відбувається в тому льних шляхів, епізодичними періодами бронхоспавипадку, коли запальна реакція ініціюється тоді, зма і хронічним запаленням легень. Обструкція коли в цьому немає необхідності, і/або не припидихальних шляхів є оборотною у часі або внасліняється нормальним чином, а продовжується і док реакції на лікарську терапію. Пацієнти з норпереходить в хронічний запальний стан. Запальне мальною прохідністю дихальних шляхів можуть захворювання може відноситися до всього органібути гіперчутливими до різних природних подраззму (наприклад, вовчак) або бути локалізованим в ників, наприклад, таких як холодне повітря, фізичконкретних тканинах або органах, і таким чином не навантаження, хімічні продукти і алергени. бути жахливим тягарем для особи і важким еконоНайбільш поширеним явищем, що викликає астмічним тягарем для суспільства. Приклади деяких матичну реакцію, є безпосередня алергічна реакнайбільш поширених і проблемних захворювань ція на загальновідомі алергени, включаючи пилок включають астму, алергію, ревматоїдний артрит, амброзії, пилок трав, різні грибки, плісняву, пил, запальні захворювання шлунково-кишкового трактарганів і домашніх тварин. Симптоми даного зату, псоріаз, емфізему, коліт, захворювання, пов'яхворювання включають ускладнення дихання, зані з реакцією «трансплантат проти хазяїна», конхрипи, недостачу повітря і кашель. Захворюваність тактний дерматит і пов'язані з ішемією порушення астмою і пов'язана з цим смертність зростають у кровообігу. Ін ші хворобливі стани, такі як імуноловсьому світі, подвоївшись за останні двадцять рогічна недостатність, як відомо, пов'язані зі змінами ків, незважаючи на сучасні способи лікування. регуляції в системі хемокін/цитокін і відповідних Реакція дихальних шляхів на алергени є комрецепторах, що може видозмінити реплікацію віплексною і складається з початкової астматичної русів і привести до синдрому набутого імунодефіреакції (EAR), пік якої припадає на час через 20циту - патогенезу при СНІД. 30хв. після впливу подразника, вона характеризуПовідомлялося про множину процесів в тканиється наявністю бронхостенозу і звичайно припинах, клітинах, а також біохімічні процеси, які поруняється через 1,5-2 години. Пізня астматична реашуються при запальних захворюваннях, і це вракція (LAR), як правило, відбувається через 3-8 ховувалося при розробці експериментальних годин після первинного впливу подразника, і вклюмоделей і підходів для того, щоб звести до мінімучає як наявність бронхостенозу, так і розвиток заму такі хворобливі стани. Такі дослідження in vitro і палення і набряку в легеневій тканині. Таке запаin vivo надали можливість для відбору і скринінгу лення часто стає хронічним, з наявністю сполук, які з високою імовірністю є терапевтично пошкодження епітелію і інфільтрації легень клітиефективними для відповідних запальних захворюнами зони запалення, такими як еозинофіли і нейвань. Наприклад, здатність сполуки інгібувати трофіли. алерген-індуковану акумуляцію клітин зони запаСучасні методи лікування астми лення, таких як еозинофіли і лімфоцити, в промиГлюкокортикоїди (стероїди) являють собою вній рідині, одержаній від сенсибілізованих тварин, найбільш ефективний засіб тривалої терапії для є показником протиастматичної активності. Зокрелікування астми. Наприклад, внаслідок наявності ма, ця модельна система корисна для оцінки запалення дихальних шляхів навіть при легкому впливу сполук при лікуванні на пізніх стадіях запаперебігу астми, вдихання стероїдів використовульної реакції і при гіперчутливості, яка характерна ють навіть на ранніх стадіях лікарської терапії. для астми, в тих випадках, коли виявляється запаХоча стероїди є ефективними протизапальними лення легені. засобами, вони не дуже придатні для усунення Астма і алергія гострого астматичного приступу. Введення стероїАстма і алергія тісно пов'язані, переконливим дів перорально пов'язане зі значними побічними підтвердженням чому є дані клінічних досліджень, ефектами, внаслідок чого їх постійне застосування що свідчать про те, що є певна кореляція між видля усунення гострого астматичного приступу є раженістю астми і мірою атопії (алергії). Чутливість мінімальним. Комбінована терапія часто викорисдо алергенів, як вважають, є найбільш важливим товується у разі перорального введення стероїдів, фактором ризику астми як у дітей, так і у доросв цьому випадку комбінована терапія може бути лих, приблизно у 90% випадків астми виявляється поділена таким чином: протизапальні лікарські атопія. засоби (наприклад, стероїди для інгаляції або пеАлергія характеризується підвищенням вмісту рорального використання), бронходилаторні засоIgE (антитіл) в сироватці крові. Для того, щоб ініціби (наприклад, b 2-агоністи, ксантини, антихолінерювати атопію і подальшу астматичну або алергічну гіки) і інгібітори медіаторів (наприклад, антагоністи реакцію, звичайно необхідні повторні впливи алеркромолінів і лейкотрієну). Взагалі кажучи, арсенал генів, в процесі, названому сенсибілізацією. Як медикаментозних засобів, що є в цей час, не дуже тільки В-клітини зазнають впливу алергенів, вони добре допомагає пацієнтам, які страждають астпочинають продукувати антитіла, які зв'язуються з мою, що знаходяться в стані від середньої важкосповерхнею огрядних клітин. Зшиття дво х антитіл ті до важкого. Лікарські засоби, які безпечні, лише за участю антигену запускає серію реакцій, що в найменшій мірі ефективні, в той час як ефективприводять до дегрануляції і вивільнення ряду меним лікарським засобам властиво неприйнятна діаторів, які модулюють запальну реакцію. Медіапобічна дія, пов'язана з необхідністю всебічного тори, які вивільняються або генеруються при астконтролю за станом пацієнта. Продукти, що знахоматичній або алергічній реакції, включають дяться в стані розробки, повинні задовольняти 13 79229 14 вимогам відносно небажаних побічних ефектів кожне з ядер А, В, С і D є незалежно повністю (наприклад, таких як побічний ефект - блювота у насиченим, частково насиченим або повністю невипадку деяких інгібіторів фосфодіестерази 4), і насиченим; виключати погані фармакокінетичні характеристиR5 в кожному випадку незалежно вибирають з ки, а також незадовільні параметри метаболізму. Є Η, Χ і С1-30-органічного фрагмента, який необов'язістотна необхідність в терапевтичних коштах, які ково може містити, щонайменше, один гетеродозволять здійснити безпечне і ефективне лікуатом, вибраний з групи, що складається з бору, вання запальних захворювань, таких як астма і галогену, азоту, кисню, кремнію і сірки; де дві геміалергія. Даний винахід забезпечує досягнення нальні групи R5 можуть разом утворювати ядро цього і інших корисних результатів, як показано в разом з атомом вуглецю, до якого вони обидві даному описі. приєднані; Згідно з першим аспектом даний винахід відR6 представляє Η або захисну гр уп у, таку, що носиться до сполук формули (1) і їх фармацевтичOR6 представляє захищену гідроксильну груп у, де но прийнятних солей, сольватів, стереоізомерів і віцинальні групи -OR6 можуть разом утворювати проліків, окремо або в суміші, циклічну стр уктуру, яка захищає віцинальні гідроксильні групи, і де гемінальні групи -OR6 можуть разом утворювати циклічну структур у, яка захищає карбонільну гр упу; і X представляє фторид, хлорид, бромід і йодид. Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає стероїдну сполуку, як указано вище, фармацевтично прийнятний носій, наповнювач або розріджувач. Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до способу лікування запалення, що включає введення суб'єкту, який потребує такого лікув якій, в кожному випадку незалежно один від вання, терапевтично ефективної кількості одного: стероїдної сполуки, як указано вище. R1 і R2 вибирають з водню, кисню таким чиЗгідно з іншим аспектом даний винахід відноном, щоб утворити нітро або оксим, аміно, -SO3-R і ситься до способу профілактики запалення, що органічних гр уп, які містять 1-30 атомів вуглецю і включає введення суб'єкту, який потребує цього, необов'язково містять 1-6 гетероатомів, вибраних профілактично ефективної кількості стероїдної з азоту, кисню, фосфору, кремнію і сірки, і де R2 сполуки, як указано вище. може представляти прямий зв'язок з атомом під Відповідно до іншого аспекту даний винахід номером 3, або R1 і R2 можуть разом з атомом N, відноситься до способу лікування астми, який до якого вони обидва приєднані, утворювати ге тевключає введення суб'єкту, який потребує такого роциклічну структур у, яка може бути частиною лікування, терапевтично ефективної кількості стеорганічної групи, що містить 1-30 атомів вуглецю і роїдної сполуки, як указано вище. необов'язково містить 1-6 гетероатомів, вибраних Відповідно до іншого аспекту, даний винахід з азоту, кисню і кремнію; і де R1 може представлявідноситься до способу лікування алергічного зати ланцюг з 2-ох або 3-х атомів, приєднаний до хворювання, що включає, але не обмежується атома під номером 2 таким чином, що -NR1- утвоцим, наявність шкірних і очних показань, що вклюрює частину конденсованої біциклічної структури, чає введення суб'єкту, який потребує такого лікущо включає ядро А; вання, терапевтично ефективної кількості стероїдR3 і R4 вибирають з прямих зв'язків з атомами ної сполуки, як указано вище. під номерами 6 і 7, відповідно, таким чином, щоб Відповідно до іншого аспекту, даний винахід утворилися карбонільні групи, з водню або із захивідноситься до способу лікування хронічного обсної групи, за умови, що R3 і/або R4 представляють структивного легеневого захворювання, який частину захисної гр упи гідроксилу або карбонілу; включає введення суб'єкту, який потребує такого номери від 1 до 17 кожний представляють лікування, терапевтично ефективної кількості стеатом вуглецю, де атоми вуглецю під номерами 1, роїдної сполуки, як указано вище. 2, 4, 11, 12, 15, 16 і 17 можуть бути незалежно заВідповідно до іншого аспекту, даний винахід міщені: відноситься до способу лікування алергічного де(a) однією з груп: =O, =C(R5)(R5), =C=C(R5)(R5), рматиту, який включає введення суб'єкту, який -C(R5)(R5)(C(R5)(R5))n- і -(O(C(R5)(R5))nO)-, де n зміпотребує такого лікування, терапевтично ефективнюється в діапазоні від 1 до приблизно 6; або ної кількості стероїдної сполуки, як указано вище. (b) двома з наступних груп, які вибирають неВідповідно до іншого аспекту, даний винахід залежно: - X, -N(R1)(R2), -R 5 і -OR6 ; відноситься до способу лікування твердого новоі де атоми вуглецю під номерами 5, 8, 9, 10, 13 утворення, який включає введення суб'єкту, який і 14 можуть бути незалежно заміщені однією з груп 5 1 2 6 потребує такого лікування, терапевтично ефектив-X, -R , - N(R )(R ) або -OR ; ної кількості стероїдної сполуки, як указано вище. в доповнення до груп -OR3 і -OR4, як показано, Відповідно до іншого аспекту, даний винахід кожний з атомів вуглецю під номерами 6 і 7 може відноситься до способу лікування СНІД, який бути незалежно заміщений однією з груп -X, включає введення суб'єкту, який потребує такого N(R1)(R2), -R5 або -OR6; 15 79229 16 лікування, терапевтично ефективної кількості стеклад, відповідно до одного з аспектів, даний винароїдної сполуки, як указано вище. хід надає спосіб лікування і/або профілактики заВідповідно до іншого аспекту, даний винахід пального захворювання. Спосіб включає введення відноситься до способу лікування порушення кросуб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості вообігу при ішемії, який включає введення суб'єксполуки формули (1) або її фармацевтично прийнту, який потребує такого лікування, терапевтично ятних солі, сольвату, стереоізомеру або проліків, ефективної кількості стероїдної сполуки, як указаабо ефективної кількості композиції, що містить но вище. сполуку формули (1) або її фармацевтично прийнВідповідно до іншого аспекту, даний винахід ятну сіль, сольват, стереоізомер або проліки. відноситься до способу лікування серцевої аритПеред тим, як описувати винахід більш детамії, який включає введення суб'єкту, який потребує льно, деяким термінам, які використовуються в такого лікування, терапевтично ефективної кількоданому описі, будуть дані наведені нижче визнасті стероїдної сполуки, як указано вище. чення, а також будуть розкриті деякі позначення, Ці і ті, що мають до них відношення, аспекти що використовуються в даному описі. даного винаходу описані більш детально нижче. А. Визначення термінів На Фігурах 1А і 1В наведені схеми синтетичних При використанні в даному описі наведені ниперетворень, які можуть бути використані для пежче терміни мають вказане значення, якщо не ретворення 3-аміностероїду в 3-азотвмісний стевказане інше. роїд даного винаходу. «Алкіл» являє собою моновалентну насичену На Фігурах 2 А, 2В і 2С наведений набір стовпабо ненасичену, лінійну, розгалужену або цикліччикових діаграм, що показують вплив сполуки 89 ну, аліфа тичну (тобто не ароматичну) вуглеводне(реакція на дозування, 4 дози щоденно, пероральву гр упу. Відповідно до різних втілень винаходу, но) на індуковану овальбуміном акумуляцію клітин алкільна група містить 1-20 атомів вуглецю, тобто зони запалення в легеневій промивальній рідині, являє собою С1-С20 (або С1-С20) груп у, або являє одержаній від сенсибілізованих пацюків лінії Brown собою С1-С18 групу, С1-С12 групу, С1-С6 групу Norway. На Фігурі 2 А показана акумуляція еозиноабо С1-С4 групу. Незалежно, в різних втіленнях філів, на Фігурі 2В показана акумуляція нейтрофівинаходу, алкільна група: містить нуль розгалулів і на Фігурі 2С показана акумуляція лімфоцитів. жень (тобто являє собою лінійний ланцюг), одне На Фігурах 3 А, 3В і 3С наведений набір стовпрозгалуження, два розгалуження або більше, ніж чикових діаграм, що показують вплив сполуки 28 два розгалуження; є насиченою; є ненасиченою (реакція на дозування, 4 дози щоденно, перораль(де ненасичена алкільна група може містити один но) на індуковану овальбуміном акумуляцію клітин подвійний зв'язок, два подвійних зв'язки, більше, зони запалення в легеневій промивальній рідині, ніж два подвійних зв'язки і/або один потрійний одержаній від сенсибілізованих пацюків лінії Brown зв'язок, два потрійних зв'язки або більше, ніж два Norway. На Фігурі 3 А показана акумуляція еозинопотрійних зв'язки); являє собою або включає цикфілів, на Фігурі 3В показана акумуляція нейтрофілічну стр уктур у; є ациклічною. Приклади алкільних лів і на Фігурі 3С показана акумуляція лімфоцитів. груп включають С 1aлкільні групи (тобто, -СН3 (меНа Фігурі 4 представлений графік, що показує тил)), С2алкільні групи (тобто, -СН2СН3 (етил), вплив сполук 28 і 89, що тестуються, при введенні СН= СН2 (етеніл) і -СºСН (етиніл)) і С3алкільні груперорально один раз на день протягом 4 днів до пи (тобто, -СН2СН2СН3 (н-пропіл), -СН(СН3)2 (ізовведення провокуючої проби, на індуковані алерпропіл), -СН=СН-СН 3 (1-пропеніл), -СºС-СН3 (1геном зміни опору легені у сенсибілізованих морпропініл), -СН2-СН= СН2 (2-пропеніл), -СН2-СºСН ських свинок. (2-пропініл), -С(СН3)=СН2 (1-метилетеніл) і На Фігурі 5 представлений графік, що показує СН(СН2)2 (циклопропіл)). вплив сполук 28 і 89, що тестуються, при введенні «Арил» являє собою моновалентну ароматичперорально один раз на день протягом 4 днів до ну вуглеводневу циклічну систему. Ця циклічна введення провокуючої проби, на індуковані алерсистема може бути моноциклічною або конденсогеном зміни еластичності легені у сенсибілізованих ваною поліциклічною (наприклад, біциклічною, морських свинок. трициклічною і т.д.). У різних втіленнях моноцикліНа Фігурі 6 представлений графік, що показує чні арильні ядра складаються з С5-С10, або С5тривалість анти-бронхоспастичної активності споС7, або С5-С6, де ці числа при атомах вуглецю луки 89, що тестується, при введенні перорально в означають кількість атомів вуглецю, які утворюють кількості 1мг/кг один раз на день протягом 4 днів циклічну систему. Переважною арильною групою є до введення провокуючої проби, на індуковані С6 циклічна система, тобто фенільне ядро. У різалергеном зміни опору легень у сенсибілізованих них втіленнях поліциклічне ядро являє собою біциморських свинок. клічну арильну гр упу, де С8-С12 або С9-С10 є пеНа Фігурі 7 представлений графік, що показує реважними біциклічними арильними групами. тривалість анти-бронхоспастичної активності споПереважною поліциклічною арильною групою є луки 89, що тестується, при введенні перорально в нафтильне ядро, яке складається з 10 атомів вугкількості 1мг/кг один раз на день протягом 4 днів лецю. до введення провокуючої проби, на індуковані «Гетероалкіл» являє собою алкільну групу (як алергеном зміни еластичності легень у сенсибілівизначено раніше), в якій щонайменше, один з зованих морських свинок. атомів вуглецю заміщений гетероатомом. ПереваДаний винахід відноситься до сполук, компожними гетероатомами є азот, кисень, сірка і галозицій і способів, придатних для лікування і/або ген. Гетероатом може, хоча звичайно це і не так, профілактики різних хворобливих станів. Напримати таку ж кількість валентних зв'язків, як і вугле 17 79229 18 ць. Відповідно, в тому випадку, коли вуглець заміта, мигдалева кислота, метансульфонова кислота, нюється на гетероатом, може зажадатися збільетансульфонова кислота, п-толуолсульфонова шити або зменшити кількість атомів водню, пов'якислота, саліцилова кислота і ним подібних кисзаних з гетероатомом, з тим, щоб їх кількість лот. відповідала кількості валентних зв'язків гетероТермін «адитивна сіль основи» відноситься до атома. Наприклад, якщо вуглець (валентність чосолей, одержаних із сполук згідно з даним винахотири) замінюється на азот (валентність три), то дом і неорганічних основ, таких як солі натрію, один з атомів водню, раніше приєднаний до замікалію, літію, амонію, кальцію, магнію, заліза, цинненого вуглецю, повинен бути видалений. Аналоку, міді, марганцю, алюмінію і ним подібних. Відпогічним чином, якщо вуглець замінюється на галовідні солі включають солі амонію, калію, натрію, ген (валентність один), то три (тобто всі) атоми кальцію і магнію, одержані з фармацевтично приводню, раніше приєднані до заміненого вуглецю, йнятних органічних нетоксичних основ, і включаповинні бути видалені. ють солі первинних, вторинних і третинних амінів, «Гетероарил» є одновалентною ароматичною включаючи заміщені аміни природного походженциклічною системою, що містить вуглець і, щонайня, циклічні аміни і основні іонообмінні смоли, такі менше, одному гетероатом в ядрі. У різних втіленяк ізопропіламін, триметиламін, діетиламін, тринях гетероарильна група може містити один гетеетиламін, трипропіламін, етаноламін, 2роатом або 1-2 гетероатоми, або 1-3 гетероатоми, диметиламіноетанол, 2-діетиламіноетанол, тримеабо 1-4 гетероатоми в ядрі. Гетероарильні ядра тамін, дициклогексиламін, лізин, аргінін, гістидин, можуть бути моноциклічними або поліциклічними, кофеїн, прокаїни, гідрабамін, холін, бетаїн, етилепричому поліциклічне ядро може містити конденндіамін, глюкозамін, метилглюкамін, теобромін, совані, спіро або місточкові сполуки ядер. У однопурин, піперазин, піперидин, N-етилпіперидин і му з втілень гетероарил вибирають з моноциклічним подібні. них і біциклічних ядер. Моноциклічні гетероарильні У тих випадках, коли яка-небудь змінна зустріядра можуть містити приблизно 5-10 атомів-членів чається частіше, ніж один раз в якому-небудь ком(вуглець і гетероатоми), переважно, 5-7, і найпоненті або сполуці формули (1), її визначення в більш переважно, 5-6 атомів-членів в ядрі. Біциккожному випадку є незалежним від її визначення в лічні гетероарильні ядра можуть містити приблизбудь-якому іншому випадку. Допустимі тільки такі но 8-12 атомів-членів або 9-10 атомів-членів в комбінації замісників і/або змінних, які приводять ядрі. Гетероарильне ядро може бути заміщеним до стабільних сполук. Сполуки, придатні для викоабо незаміщеним. У одному з втілень гетероариристання в способах і в композиціях згідно з даним льне ядро є незаміщеним. У іншому втіленні гетевинаходом, також як і сполуки даного винаходу роарильне ядро є заміщеним. Приклади гетероможуть містити асиметричні центри або знаходиарильних груп включають бензофуран, тися у вигляді рацематів, рацемічних сумішей і бензотіофен, фуран, імідазол, індол, ізотіазол, індивідуальних діастереомерів, або енантіомерів, і оксазол, піперазин, піразин, піразол, піридазин, всі їх ізомерні форми входять в об'єм даного винапіридин, піримідин, пірол, хінолін, тіазол і тіофен. ходу. Рацемат або рацемічна суміш не має на ува«Гетероатом» являє собою атом галогену, зі суміш стереоізомерів у співвідношенні 50:50. азоту, кисню, фосфору, кремнію або сірки. Групи, Згідно з іншим аспектом даний винахід віднощо містять більше одного гетероатому, можуть ситься до фармацевтичної композиції, що включає містити різні гетероатоми. сполуку формули (1), як указано вище, в поєднанні «Вуглеводневі групи» являють собою хімічні з фармацевтично прийнятним носієм, наповнювагрупи, утворені тільки воднем і вуглецем; «галогечем або розріджувачем. Такі композиції можуть нвуглецеві гр упи» являють собою хімічні групи, бути корисні для лікування запалення або інших утворені тільки галогеном і вуглецем; і «галогенвустанів, як показано в даному описі. Дані композиції глеводневі групи» являють собою хімічні групи, можуть бути також представлені у вигляді лікарсьутворені тільки воднем, галогеном і вуглецем. кої форми, яка може бути корисна, наприклад, для Терміни «органічні групи» і «органічні фрагмелікування запалення. нти» використовуються як синоніми і відносяться Дані композиції корисні, наприклад, як зразки до стабільних структур, які складаються з вказанодля дослідження, зручні для насипання, придатні го числа атомів вказаного типу. як фармацевтичні композиції. Необхідна для ви«Фармацевтично прийнятна сіль» і «її солі» у пробувань кількість сполуки згідно з даним винаразі сполук даного винаходу відноситься до адиходом являє собою кількість, яку легко можна витивних солей кислоти і до адитивних солей осміряти, використовуючи загальноприйняті нови. методики і процедури кількісного аналізу, які добТермін «адитивна сіль кислоти» відноситься ре відомі і зрозумілі фахівцям в даній області техдо солей, одержаних із сполук згідно з даним виніки. Необхідна для випробувань кількість сполуки находом і неорганічних кислот, таких як хлористозгідно з даним винаходом буде, як правило, варіводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірюватися від приблизно 0,001мас.% до приблизно чана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота і 100мас.% від сумарної маси композиції. Інертні ним подібних, і/або органічних кислот, таких як носії включають будь-яку речовину, яка не розпаоцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева дається або іншим чином ковалентно не взаємодіє кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислозі сполукою формули (1). Прикладами відповідних та, малеїнова кислота, малонова кислота, янтарна інертних носіїв є вода; водні буфери, такі як буфекислота, фумарова кислота, винна кислота, лири, що звичайно використовуються в аналізах мемонна кислота, бензойна кислота, корична кислотодом високоефективної рідинної хроматографії 19 79229 20 (ВЕРХ); органічні розчинники, такі як ацетонітрил, частину захисної гр упи гідроксилу або карбонілу; етилацетат, гексан і подібні ним розчинники; і фаномери від 1 до 17, кожний, представляє атом рмацевтично прийнятні носії. вуглецю, де атоми вуглецю під номерами 1,2, 4, «Фармацевтично прийнятні носії» для терапе11, 12, 15, 16і 17 можуть бути незалежно заміщені:' втичного застосування добре відомі у фармацев(a) однією з груп: =О, =C(R5)(R5), =C=C(R5)(R5), тиці і описані, наприклад, в [Remingtons -C(R5)(R5)(C(R5)(R5))n- і -(O(C(R5)(R5))nO)-, де n зміPharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co (A. R. нюється в діапазоні від 1 до приблизно 6; або Gennaro edit. 1985)]. Наприклад, можуть бути ви(b) двома з наступних груп, які вибирають некористані стерильний сольовий розчин і забуфезалежно: рений фосфатом сольовий розчин з фізіологічним -X, -N(R1)(R2), -R5 і -OR6 ; значенням рН. Консерванти, стабілізатори, барві де атоми вуглецю під номерами 5, 8, 9, 10, 13 ники і речовини, що додають смак і запах, можуть і 14 можуть бути незалежно заміщені однією з груп бути включені у фармацевтичну композицію. На-X, -R5, -N(R1)(R2) або -OR6; приклад, як консерванти можуть бути додані бенв доповнення до груп -OR3 і -OR4, як показано, зоат натрію, сорбінова кислота і складні ефіри пкожний з атомів вуглецю під номерами 6 і 7 може гідроксибензойної кислоти [там же, с.1449]. У добути незалежно заміщений однією з груп -X, повнення, можуть бути використані антиоксиданти N(R1)(R2), -R5 або -OR6; і суспендуючі агенти [див. там же]. кожне з ядер А, В, С і D є незалежно повністю Стероїдні сполуки даного винаходу містять, насиченим, частково насиченим або повністю нещонайменше, чотири ядра, що звичайно позначанасиченим; ються як А, В, С і D, як показано нижче, де ядро А R5 в кожному випадку незалежно вибирають з може бути конденсовано з додатковим ядром: Η, Χ і С1-30-органічного фрагмента, який необов'язково може містити, щонайменше, один гетероатом, вибраний з групи, що складається з бору, галогену, азоту, кисню, кремнію і сірки; причому дві гемінальні групи R5 можуть разом утворювати ядро разом з атомом вуглецю, до якого вони обидві приєднані; R6 представляє Η або захисну гр уп у, таку, що В. Сполуки 6 OR представляє захищену гідроксильну груп у, де Даний винахід відноситься до сполук формули віцинальні групи -OR можуть разом утворювати (1) і їх фармацевтично прийнятних солей, сольвациклічну стр уктуру, яка захищає віцинальні гідротів, стереоізомерів і проліків, окремо або в суміші, ксильні групи, і де гемінальні групи -OR6 можуть разом утворювати циклічну структур у, яка захищає карбонільну гр упу; і X представляє фторид, хлорид, бромід і йодид. Відповідно до одного з аспектів даного винаходу, R1 і R2 вибирають з водню і органічних гр уп, що містять 1-30 атомів вуглецю і необов'язково містять 1-6 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню, фосфор у, кремнію і сірки. Необов'язково, R представляє прямий зв'язок з атомом під номером 3. Згідно з іншим аспектом групи R1, R2 і атом N, до якого вони обидві приєднані, утворюють гетероциде, в кожному випадку незалежно: клічну структур у, яка може бути частиною органіч1 2 R і R вибирають з водню, кисню таким чиної групи, що містить 1-30 атомів вуглецю і необоном, щоб утворити нітро або оксим, аміно, -SO3-R і в'язково містять 1-6 гетероатомів, вибраних з органічних груп, що містять 1-30 атомів вуглецю і азоту, кисню і кремнію. Відповідно до іншого аспенеобов'язково містять 1-6 гетероатомів, вибраних кту, R1 може представляти ланцюг з 2-х або 3-х 2 з азоту, кисню, фосфору, кремнію і сірки, і де R атомів, приєднаний до атома під номером 2 таким може представляти прямий зв'язок з атомом під чином, що -NR1- утворює частин у конденсованої номером 3, або R1 і R2 можуть разом з атомом N, біциклічної структури, що включає ядро А, і 2 або 3 до якого вони обидва приєднані, утворювати ге театоми вибирають з С, N і О таким чином, щоб роциклічну структур у, яка може бути частиною утворилася стабільна структура. Необов'язково, органічної групи, що містить 1-30 атомів вуглецю і відповідно до даних і інших аспектів даного винанеобов'язково містять 1-6 гетероатомів, вибраних ходу, органічна група містить 1-20 атомів вуглецю, з азоту, кисню і кремнію; або де R 1 може предстатоді як в іншому необов'язковому втіленні винаховляти ланцюг з 2-х або 3-х атомів, приєднаний до ду органічна група містить 1-10 атомів вуглецю. 1 атома під номером 2 таким чином, що -NR - утвоЗгідно з переважним аспектом даного винахорює частину конденсованої біциклічної структури, ду, кожний з R1 і R2 представляє водень. Дані стещо включає ядро А; роїди не тільки володіють необхідною біологічною R3 і R4 вибирають з прямих зв'язків з атомами активністю, але також є зручними сполукамипід номерами 6 і 7, відповідно, таким чином, щоб попередниками для одержання інших стероїдів утворилися карбонільні групи, з водню або із захизгідно з даним винаходом, в яких R1 і/або R2 не є 3 4 сної групи, за умови, що R і/або R представляють воднем. 21 79229 22 Наприклад, згідно з одним з втілень, винахід були частиною захисної групи гідроксилу; атоми відноситься до сполуки формули (1), в якій R1 і R2 вуглецю під номерами 1, 2, 4, 11, 12, 15 і 16 кожпредставляють водень, R3 і R4 вибирають з пряний заміщений двома атомами водню; атоми вугмих зв'язків з атомами під номерами 6 і 7, відповілецю під номерами 5, 8, 9 і 14 кожний заміщений дно, таким чином, щоб утворилися карбонільні одним атомом водню; атом вуглецю під номером групи, з атома водню або захисної групи, таким 10 заміщений метилом; атом вуглецю під номером чином, щоб R3 і/або R4 були частиною захисної 13 в тому випадку, коли він не є частиною ненасигрупи гідроксилу або карбонілу; і в доповнення до ченого зв'язку, заміщений метилом; атом вуглецю наведених гр уп -OR3 і -OR4, як показано, кожний з під номером 17 заміщений (а) однією з груп: атомів вуглецю під номерами 6 і 7 заміщений ато=C(R5)(R5), =C=C(R5)(R5); або (b) двома групами 3 мами водню в тих можливих випадках, коли -OR R5; кожне з ядер А, В, С і D є незалежно повністю 4 або -OR представляє карбонільну груп у; атоми насиченим або частково насиченим; R5 в кожному вуглецю під номерами 1, 2, 4, 11, 12, 15 і 16 кожвипадку незалежно вибирають з Η і С1-30ний заміщений двома атомами водню; атоми вугвуглеводневої гр упи. лецю під номерами 5, 8, 9 і 14 кожний заміщений Конкретні сполуки даного винаходу в яких R і одним атомом водню; атом вуглецю під номером R представляють водень, включають наступні: 10 заміщений метилом; атом вуглецю під номером 13 в тому випадку, коли він не є частиною ненасиченого зв'язку, заміщений метилом; атом вуглецю під номером 17 заміщений (а) однією з груп: =O, =C(R5)(R5), =OC(R 5)(R5), -C(R5)(R5)(C(R5)(R5))n- і (O(C(R5)(R5))nO)-, де n змінюється в діапазоні від 1 до приблизно 6; або (b) двома з наступних гр уп, які вибирають незалежно: - X, -N(R1)(R2), -R5 і -OR6; кожне з ядер А, В, С і D є незалежно повністю насиченим, частково насиченим або повністю ненасиченим; R5 в кожному випадку незалежно вибирають з Η, Χ і С1-30-органічного фрагмента, який необов'язково може містити, щонайменше, один гетероатом, вибраний з групи, що складається з бору, галогену, азоту, кисню, кремнію і сірки; причому дві гемінальні групи R5 можуть разом утворювати кільце разом з атомом вуглецю, до якого вони обидві приєднані; R6 представляє Η або захисну гр уп у, таку, що -OR 6 представляє захищену гідроксильну груп у, де віцинальні групи -OR6 можуть разом утворювати циклічну структур у, яка захищає віцинальні гідроксильні групи, і де гемінальні групи -OR6 можуть разом утворювати циклічну структур у, яка захищає карбонільну груп у; і X представляє фторид, хлорид, бромід і йодид. Згідно з іншим втіленням, винахід відноситься до сполуки формули (1), в якій R1 і R2 представЗгідно з іншим аспектом, винахід відноситься ляють водень, R3 і R4 вибирають з водню або задо стероїдів, які є 3-азотзаміщеними, де 3-азот хисних гр уп таким чином, щоб R3 і/або R4 були заміщений органічною групою. Наприклад, винахід частиною захисної групи гідроксилу; атоми вуглевідноситься до стероїдних сполук, в яких R1 вибицю під номерами 1, 2, 4, 11, 12, 15 і 16 кожний зарають з -C(=O)-R7, -C(=O)NH-R 7 і -SO2-R7; де R7 міщений двома атомами водню; атоми вуглецю під вибирають з алкільної, гетероалкільної, арильної і номерами 5, 8, 9 і 14 кожний заміщений одним гетероарильної груп. У спорідненому втіленні R1 атомом водню; атом вуглецю під номером 10 запредставляє водень і R2 представляє -CH2-R7, де міщений метилом; атом вуглецю під номером 13 в R7 вибирають з алкільної, гетероалкільної, арильтому випадку, коли він не є частиною ненасиченоної і гетероарильної груп. У одному з втілень R7 го зв'язку, заміщений метилом; атом вуглецю під вибирають з С 1-10-вуглеводневих гр уп. У іншому номером 17 заміщений (а) однією з груп: втіленні -C(=O)-R7 включає біотин. У іншому вті=C(R5)(R5), =C=C(R5)(R5); або (b) двома з наступленні R7 вибирають з алкілзаміщеного фенілу, 1 2 них гр уп, які вибирають незалежно: -X, -N(R )(R ) і галогензаміщеного фенілу, алкоксизаміщеного -R5; кожне з ядер А, В, С і D є незалежно повністю фенілу, алкоксизаміщеного фенілу, арилоксизамінасиченим або частково насиченим; R5 в кожному щеного фенілу і нітрозаміщеного фенілу. випадку незалежно вибирають з Η, Χ і С1-30Згідно з іншим аспектом, (R1)(R2)N- представвуглеводневої, галогенвуглецевої і галогенвуглеляє гетероцикл, тобто N, що входить в (R1)(R2)N-, водневої груп; і X представляє фторид, хлорид, може бути частиною гетероциклічного ядра. Прибромід і йодид. клади включають: Згідно з ще одним втіленням, винахід відноситься до сполуки формули (1), в якій R1 і R2 представляють водень, R3 і R4 вибирають з атома водню або захисних груп таким чином, щоб R 3 і/або R4 23 79229 24 що містить 1, 2 або 3 гетероатоми, С6-10арилу і С315гетероарилу, що включає 1, 2 або 3 гетероатоми; R9 вибирають з (R8)r-С1-10алкілену, (R8)r-С110гетероалкілену, що включає 1, 2 або 3 гетероатоми, (R8)r-С6-10арилену і (R8)r-С315гетероарилену, що включає 1, 2 або 3 гетероатоми; R10 вибирають з (R9)r-С1-10алкілену, (R9)r-С1Згідно з іншим аспектом, один або обидва з R1 10гетероалкілену, що включає 1, 2 або 3 гетероі R2 включають гетероциклічне ядро або карбоцикатоми, (R9)r-C6-10арилену і (R9)r-C3лічне ядро. Переважним гетероциклічним ядром є гетероарилену, що включає 1, 2 або 3 гетеро15 атоми; R11 вибирають з (R10)r-C1-10алкілену, (R10)rC1-10гетероалкілену, що включає 1, 2 або 3 гетероатоми, (R10)r-C6-10арилену і (R10)r-С315гетероарилену, що включає 1, 2 або 3 гетероатоми; R12 вибирають з (R11)r-С1-10алкілену, (R11)rС1-10гeтepoaлкiлeнy, що включає 1, 2 або 3 гетероатоми, (R111)r-С6-10арилену і (R11)r-C3і переважним карбоциклічним ядром є феніл, включаючи заміщений феніл, такий як 315гeтepoapилeнy, що включає 1, 2 або 3 гетероатоми, і r вибирають з 0, 1, 2, 3, 4 і 5, з тією умометилфеніл, 4-гідроксифеніл і 4вою, що R1 і R2 можуть приєднуватися до спільносульфонамідфеніл. 1 го атома таким чином, щоб утворити з вказаним Згідно з іншим аспектом, R може представляспільним атомом кільце. ти ланцюг з 2-х або 3-х атомів, приєднаний до Згідно з іншим аспектом, винахід відноситься атома під номером 2 таким чином, що -NR1- утводо стероїдів, стр уктура яких описана вище, в якій: рює частину конденсованої біциклічної структури, кожний з R1 і R2 незалежно вибирають з водню, R8, що включає ядро А. Таким чином, даний винахід R , R10, R11 і R12, де R8 вибирають з алкілу, гетеродозволяє одержати сполуки формули, наведеної алкілу, арилу і гетероарилу; R9 вибирають з (R8)rнижче, де Ζ представляє 2 або 3 атоми, вибраних алкілену, (R8)r-гетероалкілену, (R8)к -арилену і (R8)rз С, Ν, і О. Ядро, що включає Ζ, може бути насигетероарилену; R10 вибирають з (R9)r-алкілену, ченим або ненасиченим. (R9)r-гетероалкілену, (R9)r-арилену і (R9)r11 10 гетероарилену; R вибирають з (R )r-алкілену, (R10)r-гетероалкілену, (R10)r-арилену і (R10)r12 10 гетероарилену; R вибирають з (R )r-алкілену, (R11)r-гетероалкілену, (R11)r-арилену і (R11)rгетероарилену; і r вибирають з 0, 1, 2, 3, 4 і 5, за умови, що R1 і R2 можуть приєднуватися до спільного атома таким чином, щоб утворити з вказаним спільним атомом кільце; R3 і R4 вибирають з атома водню і захисних груп таким чином, щоб R3 і/або Приклади таких сполук з конденсованими ядR4 були частиною захисної гр упи гідроксилу; атоми рами включають: вуглецю під номерами 1, 2, 4, 11, 12, 15 і 16 кожний заміщений двома атомами водню; атоми вуглецю під номерами 5, 8, 9 і 14 кожний заміщений одним атомом водню; атом вуглецю під номером 10 заміщений метилом; атом вуглецю під номером 13 в тому випадку, коли він не є частиною ненасиченого зв'язку, заміщений метилом; атом вуглецю під номером 17 заміщений (а) однією з груп: =C(R5)(R5) і =C=C(R 5)(R5); або (b) двома групами R5; кожне з ядер А, В, С і D є незалежно повністю 1 насиченим або частково насиченим; R5 в кожному Згідно з іншим аспектом, R представляє вовипадку незалежно вибирають з Η і С1-10 вуглеводень і R2 включає С 1-10вуглеводневу гр упу. 1 дневих гр уп. Згідно з іншим аспектом, R представляє воНаприклад, R1 і R2 вибирають з атома водню, день і R2 представляє гетероалкіл. Відповідний СН3-, СН3(СН2)2-, СН3(СН2)4-, СН3СО-, С6Н5СО-, гетероалкіл включає, без обмежень, С1-10алкіл-W(CH3)2CHSO2-, C6H5SO 2-, C 6H5NHCO-, С1-10алкілен, де W вибирають з О і NH; НО-С1CH3(CH2)2NHCO-, CH3(CH2)2NH(CH2)2-, 10алкілен-; і НО-С 1-10алкілен-W-С 1-10алкілен-, де W (CH3)2N(CH2)2-, HOCH2CH2-, HOCH2(CH2)4-, вибирають з О і NH. HOCH2CH2NHCH2CH2-, 3-(CH3)C6H4-, 4-(HO)C6H4-, Згідно з іншим аспектом, кожний з R1 і R2 не4-(H2NSO2)C6H4-, 4-((CH3)CH)C6H4-CH2-, 2-(F)C6H4залежно вибирають з галогену і органічних гр уп, CH2-, 3-(CF3)C6H4-CH2-, 2-(CH3O)C6H4-CH2-, 4що містять 1-20 атомів вуглецю і необов'язково (CF3O)C6H4-CH2-, 3-(C6H5O)C6H 4-CH2-, 3містять 1-5 гетероатомів, вибраних з азоту, кисню, (NO2)C6H4-CH2-, кремнію і сірки. Згідно з іншим аспектом, кожний з R1 і R2 незалежно вибирають з водню, R8, R9 , R10, R11 і R 12, де R8 вибирають з С1-10алкілу, С1-10гетероалкілу, 25 79229 26 ки певної стереохімії. Одна з таких сполук має стереохімію, наведену у ви гляді наступної структури для R3O- і R4O-: або R1 і R2 можуть об'єднуватися разом з атомом азоту, до якого вони обидва приєднані і утворювати гетероцикл, вибраний з: Конкретні сполуки даного винаходу в яких R1 представляє водень, але R2 не є воднем, включають: Таким чином, в одному з сімейств переважних сполук згідно з даним винаходом R1 представляє водень, але R2 не є воднем. У стероїдних сполуках даного винаходу, як показано вище, відповідно до одного аспекту R3 і R4 представляють водень, тобто стероїд є гідроксизаміщеним у кожного з атомів вуглецю, що знаходяться під номерами 6 і 7. В відповідному варіанті, одна або обидві гідроксигрупи у атомів вуглецю, що знаходяться під номерами 6 і 7, знаходяться в захищеній формі, тобто пов'язані з групою, що є захисною для гідроксигрупи. Такі захисні групи добре відомі в даній області техніки, і розкриті, наприклад, в [Greene and Wuts, "Protective.Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York]. Відповідна захисна група являє собою кетальну груп у, внаслідок чого даний винахід відноситься до сполук наступної структури: Як вказувалося вище, даний винахід відноситься до стероїдних сполук, які включають сполу Як також вказувалося вище, даний винахід відноситься до сольових форм стероїдних сполук згідно з даним винаходом, переважно, фармацевтично прийнятних солей. Згідно з одним з втілень, -N(R1)(R2) знаходиться в сольовій формі. Іншими словами, -N(R1)(R2) є протонованим таким чином, що N несе позитивний заряд. В такому випадку стероїдна сполука даного винаходу являє собою адитивну сіль кислоти, як визначено вище в даному описі. Відповідно до переважного аспекту, даний винахід відноситься до гідрохлоридних солей сполуки стероїдної структури, наведеної вище. Відповідно до переважного аспекту, даний винахід відноситься до ацетатних солей сполуки стероїдної структури, наведеної вище. Як також вказувалося вище, даний винахід відноситься до проліків конкретних сполук, представлених формулою (1). Згідно з одним з аспектів, даний винахід направлений на одержання проліків будь-якої з конкретних сполук, представлених формулою (1). Відповідно до іншого аспекту, з даного винаходу виключені проліки конкретних сполук, представлених формулою (1), тобто один з аспектів даного винаходу направлений на одержання сполук формули (1) і фармацевтично прийнятних солей, сольватів, стереоізомерів, але не проліків вказаних сполук, окремо або в суміші. У стероїдних сполуках даного винаходу як вказувалося вище, в переважному втіленні, атом під номером 17 заміщений групою =C(R5)(R5), і R5 вибирають з водню, галогену, С1-6алкілу, С16гідроксіалкілу і -СО2-С 1-6алкілу. У іншому переважному втіленні, атом 17 заміщений С1-6алкілом або С1-6галогеналкілом; або атом під номером 17 заміщений -OR6 або =О, де R6 представляє водень. У стероїдних сполуках даного винаходу як вказувалося вище в переважному втіленні, щонайменше, один з атомів під номерами 10 і 13 заміщений метилом. У стероїдних сполуках даного винаходу як вказувалося вище, в переважному втіленні, атоми під номерами від 1 до 16 кожний представляють водень, де атоми вуглецю під номерами 1, 2, 4, 11, 12, 15 і 16 можуть бути незалежно заміщені: (а) однією з груп: =О, =C(R5)(R5), =C=C(R5)(R5), C(R5)(R5)(C(R5)(R5))n- і -(O(C(R5)(R5))nO) -, де n змінюється в діапазоні від 1 до приблизно 6; або (b) двома з наступних груп, які вибирають незалежно: - X, -N(R1)(R2)-, -R5 і -OR6 ; і атом під номером 17 представляє атом вуглецю, заміщений: (а) однією з груп: =C(R5a)(R5a), =C=C(R 5a)(R5a) і C(R5a)(R5a)(C(R5a)(R5a))n-, де n змінюється в діапазоні від 1 до приблизно 6; або (b) двома з наступ 27 79229 28 них груп, які вибирають незалежно: - X, -N(R1)(R2) і ше, один гетероатом, вибраний з групи, що -R5a; де R5a в кожному випадку незалежно вибискладається з бору, галогену, азоту, кремнію і сіррають з Η, Χ і С1-30 органічного фрагмента, який ки; причому дві гемінальні групи R5 можуть разом необов'язково може містити, щонайменше, один утворювати кільце разом з атомом вуглецю, до гетероатом, вибраний з групи, що складається з якого вони обидві приєднані. бору, галогену, азоту, кремнію і сірки; де дві геміУ стероїдах даного винаходу якщо не указано нальні групи R5 можуть разом утворювати кільце з інше, кожне з ядер А, В, С і D є незалежно повнісатомом вуглецю, до якого вони обидві приєднані. тю насиченим, частково насиченим або повністю Необов'язково, R5a в кожному випадку незалежно ненасиченим. Таким чином, атоми водню, приєдвибирають з С1-30вуглеводневої, С1нані до атомів вуглецю в положеннях 1-17, можуть С1-30галогенвуглеводневої бути опущені таким чином, щоб зробити можливим 30галогенвуглецевої, груп, Η і X. В альтернативному необов'язковому ненасиченість ядер А, В, С і/або D. Наприклад, в втіленні, R5a в кожному випадку незалежно вибитому випадку, коли указано, що атоми вуглецю під рають з С1-10вуглеводневої, С1номерами 5, 8, 9, і 14, заміщені одним атомом воС1-10галогенвуглеводневої дню, і також указано, що кожне з ядер А, В, С і D є 10галогенвуглецевої, груп, Η і X. Необов'язково, кожне з перерахованих незалежно повністю насиченим, частково насичевтілень згідно з даним винаходом передбачає поним або повністю ненасиченим, в цьому випадку дальше втілення, в якому R1 і R2 вибирають з водякий-небудь один або більше з атомів водню, приню, кисню таким чином, щоб утворилася нітрогруєднаних до атомів вуглецю під номерами 5, 8, 9, і па або оксим, аміногрупи, -SO3-R і органічних груп, 14, може бути виключений для того, щоб зробити що містять 1-30 атомів вуглецю і незалежно місможливою ненасиченість у атома вуглецю. тять 1-6 гетероатомів, вибраних з кисню, фосфоСполуки даного винаходу передбачається зару, кремнію до сірки, де R2 може бути прямим зв'ястосовувати як фармацевтичні засоби. Переважзком з атомом під номером 3, або R1 і R2 разом з но, молекулярна маса сполуки згідно з даним виатомом N, до якого вони обидва приєднані, можуть находом є відносно невисокою, тобто менше, ніж утворювати гетероциклічну структур у, яка може приблизно 5000г/моль, звичайно, менше, ніж прибути частиною органічної групи, що містить 1-30 близно 4000г/моль, більш типово, менше, ніж приатомів вуглецю і необов'язково включає 1-6 гетеблизно 3000г/моль, ще більш типово, менше, ніж 1 роатомів, вибраних з кисню і кремнію; або R може приблизно 2000г/моль, і зовсім типово, менше, ніж представляти ланцюг з 2-х або 3-х атомів, приєдприблизно 1000г/моль, де мінімальна молекулярна наний до атома під номером 2 таким чином, що маса сполуки згідно з даним винаходом становить NR1- утворює частин у конденсованої біциклічної приблизно 300г/моль, і кожний їх таких типових структури, що включає ядро А. Необов'язково, в інтервалів представляє окреме втілення даного кожному з перерахованих втілень даним винаховинаходу. дом пропонується подальше втілення, в якому Стероїдні сполуки даного винаходу включають атоми вуглецю під номером 1, 2, 4, 11, 12, 15 і 16, фармацевтично прийнятні солі, сольвати, стереов тому випадку, коли вони не є частиною ненасиізомери і проліки, 3-азот-6,7-дикисеньвмісних стеченого зв'язку, кожний заміщений двома атомами роїдів, описані вище, окремо або в суміші один з водню; атоми вуглецю під номерами 5, 8, 9 і 14, в одним. тому випадку, коли вони не є частиною ненасичеСтероїдні сполуки даного винаходу можуть, і ного зв'язку, кожний заміщений одним атомом возвичайно існують у вигляді твердих речовин, дню; атом вуглецю під номером 10 заміщений мевключаючи кристалічні тверді речовини, які мотилом; і атом вуглецю під номером 13 в тому жуть кристалізуватись із загальноприйнятих розвипадку, коли він не є частиною ненасиченого чинників, таких як етанол, Ν,Ν-диметилформамід, зв'язку, заміщений метилом. Необов'язково, в кожвода і подібні ним розчинники. Процес кристалізаному з перерахованих втілень даним винаходом ції може, в залежності від умов кристалізації, припропонується подальше втілення, згідно з яким водити до одержання різних кристалічних струкатоми вуглецю під номерами 1, 2, 4, 11, 12, 15 і 16 тур. Звичайно, термодинамічно більш стабільна кожний заміщений двома атомами водню; атоми поліморфна форма більш вигідна для виробництвуглецю під номерами 5, 8, 9 і 14 кожний заміщева стероїдної сполуки згідно з даним винаходом в ний одним атомом водню; атом вуглецю під номепромисловому масштабі, і є переважною формою ром 10 заміщений метилом; і атом вуглецю під сполуки. номером 13 в тому випадку, коли він не є частиЧасто процес кристалізації приводить до оденою ненасиченого зв'язку, заміщений метилом. ржання сольвату стероїдної сполуки згідно з даУ стероїдних сполуках даного винаходу як поним винаходом, що має структур у, показану вище. казано в даному описі, відповідно до переважного При використанні в даному описі термін «сольват» втілення кожний з R1 і R2 представляє водень; відноситься до агрегатів, які включають одну або і/або кожний з R3 і R4 представляє водень; і/або більше 3-азот-6,7-дикисеньвмісну стероїдну споатом вуглецю під номером 17 заміщений (а) однілуку даного винаходу і одну або більше молекул єю з гр уп: =C(R5a)(R5a), =OC(R 5a)(R5a) і розчинника. Розчинник може являти собою воду, в C(R5a)(R5a)(C(R5a)(R5a))n-, де n змінюється в діапацьому випадку сольват може бути гідратом. Як зоні від 1 до приблизно 6; або (b) двома з наступальтернатива, розчинник може являти собою орних груп, які вибирають незалежно з: - X, ганічний розчинник. Таким чином, сполуки даного N(R1)(R2) і -R5a; де R5a в кожному випадку незалевинаходу можуть існувати у вигляді гідрату, вклюжно вибирають з Η, Χ і С 1-30 органічного фрагменчаючи моногідрат, дигідрат, напівгідрат, півторагіта, який необов'язково може містити, щонаймендрат, тригідрат, тетрагідрат і подібні ним сполуки, 29 79229 30 а також у вигляді відповідних сольватованих рмацевтично активної сполуки. форм. Стероїдні сполуки можуть бути істинними Стероїди згідно з даним винаходом, заміщені сольватами, хоча в інших випадках можуть просто азотом у С3 і заміщені киснем у атомів в положенутримувати випадкову кількість води або являти нях 6 і 7, володіють несподіваними властивостями, собою суміш з водою плюс з деякими випадковими які посилюють ефективність таких сполук. Наприрозчинниками. клад, стероїд даного винаходу володіє прекрасною При використанні, в даному описі термін «фаметаболічною стабільністю у S9 фракції печінки рмацевтично прийнятний сольват» відноситься до людини. Наприклад, 100% сполук 28, 89, 139 і 143 сольвату, який зберігає біологічну ефективність і залишаються незміненими після 15 і навіть 40хв. властивості біологічно активної 3-азот-6,7інкубування з фракціями S9 людини. Несподівано дикисеньвмісної стероїдної сполуки згідно з даним було виявлено, що азотні замісники, розташовані у винаходом. Приклади фармацевтично прийнятних атома С3, значно знижують глюкоронідацію молесольватів включають, але не обмежуються цим, кул в плазмі. У доповнення, стероїди даного винасольвати, що містять воду, ізопропанол, етанол, ходу, які містять азотні замісники, розташовані у метанол, ДМСО (диметилсульфоксид), етилацеатома С3, такі як сполуки 28, 89, і 83, добре розтат, оцтову кислоту і етаноламін. Фахівцям в даній чинні у водних розчинах, виявляючи розчинність у області техніки зрозуміло, що сольватовані форми воді >100мг/мл. Крім того, ефективність і фармаеквівалентні несольватованим формам і, як пекокінетичний профіль стероїдів згідно з даним виредбачається, входять в об'єм даного винаходу. находом, що містять азотні замісники, розташовані [Sykes, P. Α., Guidebook to Mechanism in Organic у а тома С3, вельми підходять для фармацевтичChemistry, 6th Ed (1986, John Wiley & Sons, N.Y.)] є ного використання. Для доз