Кристалічна модифікація в (9-ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метанонафтален-5-іл)аміду, композиція на її основі і спосіб боротьби з хворобами, що викликані фітопатогенами

Реферат: Даний винахід належить до кристалічної модифікації В (9-ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-1,4метанонафтален-5-іл)аміду син-S-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти, при цьому вказана кристалічна модифікація характеризується картиною порошкової дифракції рентгенівських променів, яка виражена в значеннях міжплощинних відстаней d і відносних інтенсивностей, і вказана картина порошкової дифракції рентгенівських променів містить наступні характеристичні лінії: 13,42 Ǻ (сильна), 9,76 Ǻ (середня), 6,93 Ǻ (середня), 6,74 Ǻ (середня), 4,79 Ǻ (середня), 4,73 Ǻ (середня) і 3,66 Ǻ (середня) з використанням CuKl як джерела рентгенівських променів, зображена на фіг. 1, композиції на основі кристалічної модифікації В (9-ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метанонафтален-5-іл)аміду син-Sдифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти для боротьби з хворобами, UA 98062 C2 (12) UA 98062 C2 викликаними фітопатогенами у корисних рослин і спосіб боротьби з хворобами, що також розкриті у винаході. UA 98062 C2 5 10 Даний винахід належить до способу одержання бензонорборнен-5-іламідів піразоліл-4карбонових кислот, а також до нових проміжних продуктів для застосування в такому способі. Даний винахід крім того належить до нової кристалічної модифікації (9-ізопропіл-1,2,3,4тетрагідро-1,4-метанонафтален-5-іл)аміду син-3-дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, композицій, які містять таку модифікацію, і до їх застосування для боротьби із зараженням культурних рослин грибами. Бензонорборнен-5-іламіди піразоліл-4-карбонових кислот, наприклад (9-ізопропіл-1,2,3,4тетрагідро-1,4-метанонафтален-5-іл)амід 3-дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти, є корисними фунгіцидами, які описані, наприклад, в WO 04/035589. У WO 04/035589 описаний спосіб одержання бензонорборнен-5-іламідів піразоліл-4карбонової кислоти (дивись схему 1): Схема 1: NO2 NO2 COOH R R 3 NH2 2 R 5 7 R 7 R 8 35 R 2 R 6 R R 4 3 R 3 1 C R R 30 4 5 2 Y 25 NH2 Y9 A 20 E 4 6 3 R 15 R 6 O Het O Q Het R Y R 7 R R D 5 R N 2 R 7 2 3 H 5 R Y 4 6 R 4 8 R5 R 7 F Згідно з WO 04/035589 3-нітродегідробензол, утворений, наприклад, з 6-нітроантралінових 2 3 кислот формули (А), де R і R можуть являти собою, в числі іншого, водень, спочатку піддають 4 5 6 7 взаємодії по реакції Дільса-Альдера з циклічним 1,4-дієном формули (В), де R , R , R і R можуть означати, в числі іншого, водень, і Y може означати, серед іншого, -СН((і)-С3Н7)-, з утворенням сполуки 5-нітробензонорборнадієну формули (С). Подальше каталітичне відновлення в стандартних умовах (наприклад, Ra/Ni або Pd/C) в розчиннику (наприклад, метанолі) відновлює як нітрогрупу, так і ендоциклічний подвійний зв'язок в 2,3-положенні та дає 5-амінобензонорборнен формули (D). 5-амінобензонорборнен формули (D) потім може бути підданий взаємодії з похідним кислоти формули (Е), де Het, серед іншого, може означати заміщений цикл піразолу, і Q означає хлор, фтор, бром або гідроксигрупу, у розчиннику (наприклад, дихлорметані) з утворенням бензонорборнен-5-іламіду піразоліл-4-карбонової кислоти формули (F). Взаємодія зі сполуками формули (Е), де Q означає хлор, фтор або бром, має місце, наприклад, у присутності основи (наприклад, триетиламіну). Сполуки формули (F) також можуть бути отримані в результаті взаємодії 5амінобензонорборнену формули (D) з похідним кислоти формули (Е), де Het має значення, визначене вище, і Q означає гідроксигрупу, у присутності активуючого агента (наприклад, хлорангідриду біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфінової кислоти) у присутності 2 еквівалентів основи. У випадку такого способу синтезу при одержанні 9-монозаміщених бензонорборнен-5іламідів піразоліл-4-карбонових кислот утворюється множина регіоізомерів. Наприклад, при 4 5 6 одержанні бензонорборнен-5-іламіду піразоліл-4-карбонової кислоти формули (F), де R , R , R і 7 R означають водень, і Y означає -СН((і)-С3Н7)-, наступні п'ять регіоізомерів утворюються на стадії реакції Дільса-Альдера, в якій утворюється сполука 5-нітробензонорбонадієн формули (С): CH3 , CH3 CH3 NO2 , CH3 NO2 NO2 CH3 CH3 IA IB IC 40 1 UA 98062 C2 i NO2 NO2 H3 C CH3 CH3 H3 C 5 10 15 ID IE В описаному способі одержання 9-монозаміщений регіоізомер (ІА) одержують тільки з невеликим виходом. Поділ регіоізомерів і/або поділ стереоізомерних форм можна здійснити на стадії з'єднання нітробензонорборнадієну формули (С), 5-амінобензонорборненів формули (D) або бензонорборнен-5-іламідів піразоліл-4-карбонових кислот формули (F), і звичайний поділ здійснюють із використанням стандартних способів, таких як, наприклад, фракційна кристалізація, фракційна перегонка, або з використанням хроматографічних способів. Через низький вихід 9-заміщеного регіоізомеру такий спосіб реакції непідходить для одержання, особливо у великому масштабі, 9-заміщених бензонорборнен-5-іламідів піразоліл-4карбонових кислот формули (F). Тому задачею даного винаходу є спосіб одержання 9-монозаміщених бензонорборнен-5іламідів піразоліл-4-карбонових кислот, що уможливлює одержання таких сполук економічно вигідним чином з високими виходами й гарною якістю. Відповідно даний винахід стосується способу одержання сполук формули І H R1 O R3 N R2 H N N CH3 (I), де R1 і R2 кожний незалежно один від одного означають водень або С 1-С5-алкіл, і R3 означає CF3 або CF2H, що включає в себе: а) взаємодію сполуки формули II R1 20 R2 O2 N (II), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І щонайменше з одним відновлювачем з утворенням сполуки формули III R1 H2N R2 (III), 2 UA 98062 C2 де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І; і (b) взаємодію вказаної сполуки щонайменше з одним відновлювачем з утворенням сполуки формули IV R1 H N R2 H 5 (IV), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І; і (с) перетворення отриманої сполуки в сполуку формули І у результаті взаємодії зі сполукою формули V O R3 Q N N CH3 10 15 20 (V), де Q означає хлор, фтор, бром, йод, гідроксигрупу або С 1-С6-алкоксигрупу, і R3 має значення, визначене для формули І. Алкільні групи у визначеннях замісників можуть мати нерозгалужений або розгалужений ланцюг і являють собою, наприклад, метил (СН3), етил (С2Н5), н-пропіл (н-С3Н7), ізопропіл (іС3Н7), н-бутил (н-С4Н9), втор-бутил (втор-С4Н9), ізобутил (і-С4Н9), трет-бутил (трет-С4Н9) і пентил, а також їхні розгалужені ізомери. Алкоксигрупи у визначеннях замісників можуть мати нерозгалужений або розгалужений ланцюг і являють собою, наприклад, метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, втор-бутокси-, ізобутокси-, трет-бутокси-, пентилокси- і гексилоксигрупу, а також розгалужені ізомери пентилокси- і гексилоксигрупи. 9-монозаміщені бензонорборнени піразоліл-4-карбонових кислот формули І є хіральними молекулами й можуть зустрічатися в різних стереоізомерних формах. Вони показані у вигляді енантіомерів формул ІI, ІII, ІIII, i ІIV: R2 H R1 , O H R3 N O H R3 H N N H N CH3 N N CH3 II III 3 H R1 R2 UA 98062 C2 H R1 H O R2 R3 O R3 і N H N N H N N R2 H H R1 CH3 N CH3 5 IIII IIV , де R1, R2 і R3 мають значення, які визначені для формули І. Спосіб відповідно до винаходу включає одержання таких стереоізомерних форм формул ІI, ІII, ІIII, i ІIV і одержання сумішей таких стереоізомерних форм у будь-якому співвідношенні. У контексті даного винаходу розуміють, що сполуки формули Іа (син) H R2 O R3 R1 H N H N N CH3 10 (Ia, син), де R1, R2 і R3 мають значення, які визначені для формули І, є сполуками формули ІI; сполуками формули ІII; або сумішшю сполук формули II і сполук формули ІII у будь-якому співвідношенні. У контексті даного винаходу розуміють, що сполуки формули Іа (син) переважно являють собою рацемічну суміш сполук формули II і сполук формули ІII. У контексті даного винаходу розуміють, що сполуки формули Іb (анти) H O R3 H R1 N R2 H N N CH3 15 20 (Ib, анти), де R1 R2 і R3 мають значення, які визначені для формули І, являють собою сполуки формули ІIII; сполуки формули IIV; або суміш сполук формули IIII і сполук формули IIV у будь-якому співвідношенні. У контексті даного винаходу розуміється, що сполуки формули Іb (анти) переважно являють собою рацемічну суміш сполук формули ІIII і сполук формули IIV. Сполуки формули IV можуть зустрічатися в різних стереоізомерних формах, які представлені формулами IVI, IVII, IVIII і IVIV: 4 UA 98062 C2 R1 H R2 H H N H H N , H H R2 H IVI R1 , IVII H R1 H i R2 H H N H N R1 H H R2 H 5 , IVIII IVIV де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І. Спосіб відповідно до винаходу включає одержання таких стереоізомерних форм формул IVI, IVII, IVIII і IVIV і одержання сумішей таких стереоізомерних форм у будь-якому співвідношенні. У контексті даного винаходу розуміють, що сполуки формули IVa (син) H R1 R2 H H N H 10 (IVa, син), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І, є сполуками формули IV I; сполуками формули IVII; або сумішшю сполук формули IVI і сполук формули IVII у будь-якому співвідношенні. У контексті даного винаходу розуміють, що сполуки формули IVa (син) переважно являють собою рацемічну суміш сполук формули IVI і сполук формули IVII. У контексті даного винаходу розуміють, що сполуки формули IVb (анти) H H R1 H N R2 H 15 20 25 (IVb, анти), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І, є сполуками формули IV III; сполуками формули IVIV; або сумішшю сполук формули IVIII і сполук формули IVIV у будь-якому співвідношенні. У контексті даного винаходу розуміють, що сполуки формули IVb (анти) переважно являють собою рацемічну суміш сполук формули IVIII і сполук формули IVIV. У контексті даного винаходу розуміють, що "рацемічна суміш" двох енантіомерів являє собою суміш двох енантіомерів в основному у співвідношенні, рівному 1:1. Спосіб відповідно до винаходу особливо підходить для одержання сполук формули І, в яких R1 і R2 означають метил. Спосіб відповідно до винаходу ще більше підходить для одержання сполук формули І, в яких R1 і R2 означають метил, і R3 означає CF2H. У способі відповідно до винаходу перевага віддається застосуванню сполук формули II, в яких R1 і R2 означають метил. У способі відповідно до винаходу перевага віддається застосуванню сполук формули III, в яких R1 і R2 означають метил. 5 UA 98062 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У способі відповідно до винаходу перевага віддається застосуванню сполук формули IV, в яких R1 і R2 означають метил. Технологічна стадія а): в одному варіанті даного винаходу на технологічній стадії а) використовують один відновлювач. Придатним відновлювачем для технологічної стадії а) є, наприклад, водень у присутності металевого каталізатора. Придатні кількості відновлювачі для застосування на технологічній стадії а) у даному варіанті винаходу становлять, наприклад, до 4 еквівалентів, переважно 4 еквіваленти для даної реакції. Технологічну стадію а) переважно здійснюють у закритій посудині. В одному варіанті способу відповідно до винаходу, в якому технологічну стадію а) здійснюють у закритій посудині, надлишок водню, наприклад, вводять у реакційну суміш, в якій уже є присутнім металевий каталізатор. Потім вимірюють витрату водню в ході реакції. У даному варіанті здійснення способу відповідно до винаходу реакцію переважно зупиняють, коли витрачено необхідну кількість водню. Придатними металевими каталізаторами є, наприклад, платинові каталізатори, такі як, наприклад, каталізатори платина/вугілля або PtO2; паладієві каталізатори, такі як, наприклад, Pd/C; каталізатори на основі родію, такі як, наприклад, Rh/C, Rh/Al2O3 або Rh2O3; нікелеві каталізатори, такі як, наприклад, нікель Ренея; або каталізатори на основі іридію, такі як, наприклад, Ir(COD)Py(Pcy); і їх суміші. Переважні платинові каталізатори, паладієві каталізатори, родієві каталізатори або нікелеві каталізатори; особливо переважні паладієві каталізатори, родієві каталізатори або нікелеві каталізатори; і найбільш переважні Pd/C, Rh/C або нікель Ренея. Придатні кількості металевого каталізатора для даної реакції становлять, наприклад, від 0,001 до 0,5 еквіваленту, особливо від 0,01 до 0,1 еквіваленту. Вказану реакцію переважно здійснюють у присутності інертного розчинника. Придатними розчинниками, наприклад, є спирти, такі як метанол, етанол, пропанол або ізопропанол, або апротонні розчинники, такі як тетрагідрофуран, трет-бутилметиловий ефір, діоксан, толуол або етилацетат і їх суміші. Особливо переважні тетрагідрофуран або метанол. Температури зазвичай становлять від -40 °С до 80 °С, переважна температура в діапазоні від -20 °С до 50 °С і особливо переважна температура в діапазоні від 0 °С до 30 °С. В одному варіанті температури перебувають у діапазоні від 20 до 30 °С. Реакція може бути здійснена при атмосферному тиску або при підвищеному тиску, переважний атмосферний тиск або підвищений тиск до 6 бар і особливо переважний атмосферний тиск. Час реакції для даної реакції зазвичай становить від 1 до 60 годин, переважно від 1 до 6 годин. У наступному варіанті здійснення даного винаходу (варіант способу а2), використовують більше одного відновлювача на технологічній стадії а). Переважне застосування двох різних відновлювачів на підстадіях загального способу відновлення, що ідуть одна за одною. Проміжні продукти, одержувані на першій підстадії, можуть бути виділені за допомогою вибору придатних умов реакції й потім можуть бути використані на другий підстадії, щоб одержати сполуки формули III. Варіант способу (а2), перша підстадія: придатним відновлювачем для першої підстадії варіанта способу (а2) є, наприклад, елементарне залізо, олово або цинк у присутності кислоти. Особливо переважним відновлювачем є елементарне залізо в присутності кислоти. В одному варіанті здійснення першої підстадії варіанта способу (а2) сполуку формули II R1 50 R2 O2 N (II), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І, піддають взаємодії з елементним залізом у присутності кислоти з утворенням сполуки формули IIА 6 UA 98062 C2 R1 R2 H2N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (IIA), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І. Сполуки формули IIА можуть бути виділені за допомогою підбору придатних умов реакції й потім використані на другий підстадії варіанта способу (а2). Сполуки формули IIА також можуть бути безпосередньо використані на другий підстадії варіанта способу (а2) без виділення. Придатні кількості заліза для першої підстадії варіанта способу (а2) становлять, наприклад, щонайменше 5 еквівалентів; переважно для даної реакції використовують від 5 до 10 еквівалентів. Придатними кислотами є, наприклад, органічні кислоти, такі як, наприклад, мурашина кислота, оцтова кислота або пропіонова кислота; або неорганічні кислоти, такі як, наприклад, соляна або сірчана кислота. Перевага віддається органічним кислотам, і особливо переважна оцтова кислота. Реакцію переважно здійснюють у присутності інертного розчинника. Придатними розчинниками є, наприклад, вода; спирти, такі як метанол, етанол, пропанол або ізопропанол; або апротонні розчинники, такі як тетрагідрофуран, трет-бутилметиловий ефір, діоксан, толуол або етилацетат; і їх суміші; спирти є особливо переважними. Температури зазвичай становлять від 0 °С до 120 °С, переважний діапазон температур від 0 °С до 100 °С і особливо переважний діапазон температур від 20 °С до 60 °С. В одному варіанті температури перебувають у діапазоні від 20 до 30 °С. Реакція може бути здійснена при атмосферному тиску або при підвищеному тиску. Час реакції для даної реакції зазвичай становить від 1 до 60 годин, переважно від 1 до 6 годин. Варіант способу (а2), друга підстадія: на другий підстадії варіанта способу (а2) сполуки, утворені на першій підстадії, піддають взаємодії з наступним відновлювачем, що відрізняється від відновлювача на першій підстадії, з утворенням сполук формули III. Придатними відновлювачами для другої підстадії варіанта способу (а2) є відновлювачі, вказані для технологічної стадії а). Придатні кількості відновлювача для другий підстадії варіанта способу (а2) становлять, наприклад, до 2 еквівалентів; переважно для даної реакції використовують 2 еквіваленти. Другу підстадію варіанта способу (а2) переважно здійснюють у закритій посудині. В одному варіанті способу відповідно до винаходу, в якому другу підстадію варіанта способу (а2) здійснюють у закритій посудині, надлишок водню вводять, наприклад, у реакційну суміш, в якій вже є присутнім металевий каталізатор. Потім вимірюють витрату водню протягом періоду протікання реакції. У даному варіанті здійснення способу відповідно до винаходу реакцію переважно зупиняють, коли витрачена необхідна кількість водню. Придатними металевими каталізаторами є, наприклад, платинові каталізатори, такі як, наприклад, каталізатори платина/вугілля або РtO2; паладієві каталізатори, такі як, наприклад, Pd/C; каталізатори на основі родію, такі як, наприклад, Rh/C, Rh/Al2O3 або Rh2O3; нікелеві каталізатори, такі як, наприклад, нікель Ренея; або каталізатори на основі іридію, такі як, наприклад, Ir(COD)Py(Pcy); і їх суміші. Переважні платинові каталізатори, паладієві каталізатори, родієві каталізатори або нікелеві каталізатори; особливо переважні паладієві каталізатори, родієві каталізатори або нікелеві каталізатори; і найбільш переважні Pd/C, Rh/C або нікель Ренея. Придатні кількості металевого каталізатора для даної реакції становлять, наприклад, від 0,001 до 0,5 еквіваленту, особливо від 0,01 до 0,1 еквіваленту. Реакцію переважно здійснюють у присутності інертного розчинника. Придатними розчинниками, наприклад, є спирти, такі як метанол, етанол, пропанол або ізопропанол, або апротонні розчинники, такі як тетрагідрофуран, трет-бутилметиловий ефір, діоксан, толуол або етилацетат і їх суміші. Особливо переважні тетрагідрофуран або метанол. 7 UA 98062 C2 5 10 Температури зазвичай становлять від -40 °С до 80 °С, переважна температура в діапазоні від -20 °С до 50 °С і особливо переважна температура в діапазоні від 0 °С до 30 °С. В одному варіанті температури перебувають у діапазоні від 20 до 30 °С. Реакція може бути здійснена при атмосферному тиску або при підвищеному тиску, переважний атмосферний тиск або підвищений тиск до 6 бар і особливо переважний атмосферний тиск. Час реакції для даної реакції зазвичай становить від 1 до 60 годин, переважно від 1 до 6 годин. Сполуки формули II можуть бути отримані, наприклад, за допомогою послідовності реакцій, що вказана нижче (дивися схему 2): R1 R1 NH2 R2 R2 COOH NO2 15 20 25 30 NO2 O2 N A B II 5-нітробензонорборнадієни формули II, де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І, можуть бути отримані за допомогою реакції приєднання Дільса-Альдера утвореного in situ дегідробензолу формули В [отриманого, наприклад, виходячи з 6-нітроантранілової кислоти (сполука формули А)] за допомогою діазотування з використанням С 1-8-алкілнітриту, такого як, наприклад, ізоамілнітрит, трет-амілнітрит, н-амілнітрит або трет-бутилнітрит, як описано в L. Paquette et al., J. Amer. Chem. Soc. 99, 3734 (1977), або з інших придатних попередників [дивися Н. Pellissier et al., Tetrahedron, 59, 701 (2003), R. Muneyuki and H. Tanida, J. Org. Chem. 31, 1988 (1966)], до фульвену формули С, де R 1 i R2 мають значення, які визначені для формули І. Вказана реакція може бути здійснена аналогічно реакції, описаній в R. Muneyuki and H. Tanida, J. Org. Chem. 31, 1988 (1966), P. Knochel et al., Angew. Chem. 116, 4464 (2004), J. W. Сое et al., Organic Letters 6, 1589 (2004), L. Paquette et al, J. Amer. Chem. Soc. 99, 3734 (1977), R.N. Warrener et al., Molecules, 6, 353 (2001) і R.N. Warrener et al., Molecules, 6, 194 (2001). Придатними апротонними розчинниками для даної стадії є, наприклад, діетиловий ефір, бутилметиловий ефір, етилацетат, дихлорметан, ацетон, тетрагідрофуран, толуол, 2-бутанон або диметоксіетан. Придатні температури реакції перебувають у діапазоні від температури навколишнього середовища до 100 °С, переважно від 35 °С до 80 °С. Фульвени формули С можуть бути отримані відповідно до способу, аналогічного способу, описаному в М. Neuenschwander et al., Helv. Chim. Acta, 54, 1037 (1971), там же 48, 955 (1965), R.D. Little et al., J. Org. Chem. 49, 1849 (1984), I. Erden et al., J. Org. Chem. 60, 813 (1995), S. Collins et al., J. Org. Chem. 55, 3395 (1990), J. Thiele, Chem. Ber. 33, 666 (1900) і Liebigs Ann. Chem. 1, 348 (1906). Фульвени загальної формули (С) R2 R1 35 (C), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І, можуть бути отримані за допомогою взаємодії циклопента-1,3-дієну зі сполукою формули (F) O R 40 2 R 1 (F), 1 2 де R і R мають значення, які визначені для формули І, у присутності основи. Реакцію для одержання сполук формули (С) переважно здійснюють у присутності інертного розчинника. Придатними розчинниками є, наприклад, диметилформамід; диметилсульфоксид; N-метил-2-піролідон; прості ефіри, такі як, наприклад, тетрагідрофуран, трет-бутилметиловий ефір, діетиловий ефір, бутилметиловий ефір, диметоксіетан; спирти, такі як, наприклад, С 1-С10спирти, такі як, наприклад, метанол або етанол; або ароматичні розчинники, такі як, наприклад, толуол, ксилен або дихлорбензол. 8 UA 98062 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Придатними основами є, наприклад, амінні основи, такі як, наприклад, піролідин, морфолін, тіоморфолін або піперидин; алканоляти, такі як, наприклад, метанолят натрію або етанолят натрію, або гідроксиди, такі як, наприклад, КОН або NaOH; переважний піролідин. Придатні кількості основи для реакції становлять, наприклад, від 0,01 до 2 еквівалентів, особливо від 0,25 до 0,8 еквіваленту. Температури зазвичай становлять від -20 °С до 80 °С, переважний діапазон температур від -10 °С до температури навколишнього середовища. Час реакції для даної реакції зазвичай становить від 30 хвилин до 24 годин, переважно від 1 до 6 годин. Приклад А1: Одержання 6,6-диметилфульвену: 950 г (5 еквівалентів) метанолу, 543 г (1,3 еквіваленту) ацетону та 397 г (6 моль) циклопентадієну змішують разом і охолоджують до -5 °С. Додають 107 г (0,25 еквіваленту) піролідину. Реакційну суміш перемішують протягом 2 годин при -5 °С. Реакцію зупиняють додаванням оцтової кислоти й води. Після поділу фаз органічну фазу екстрагують насиченим розчином хлориду натрію. Розчинник видаляють у вакуумі. Одержують 535 г 6,6диметилфульвену (чистота: 93 %; вихід: 78 %). 6-нітроантранілова кислота доступна, наприклад, згідно з Н. Seidel, Chem. Ber. 34, 4351 (1901). Технологічна стадія b): В одному варіанті даного винаходу на технологічній стадії b) використовують один відновлювач. Придатним відновлювачем для технологічної стадії b) є, наприклад, водень у присутності металевого каталізатора. Придатні кількості відновлювача для даної реакції становлять, наприклад, до 1 еквіваленту, переважно 1 еквівалент для даної реакції. Технологічну стадію b) переважно здійснюють у закритій посудині. В одному варіанті способу відповідно до винаходу, в якому технологічну стадію b) здійснюють у закритій посудині, надлишок водню, наприклад, вводять у реакційну суміш, в якій вже є присутнім металевий каталізатор. Потім контролюють витрату водню протягом періоду протікання реакції. У даному варіанті здійснення способу відповідно до винаходу реакцію переважно зупиняють, коли витрачена необхідна кількість водню. Придатними металевими каталізаторами є, наприклад, платинові каталізатори, такі як, наприклад, каталізатори платина/вугілля (Pt/C)aбo PtO 2; паладієві каталізатори, такі як, наприклад, Pd/C; каталізатори на основі родію, такі як, наприклад, Rh/C, Rh/Аl2О3 або Rh2О3; нікелеві каталізатори, такі як, наприклад, нікель Ренея; або каталізатори на основі іридію, такі як, наприклад, Ir(COD)Py(Pcy); і їх суміші. Особливо переважні Pd/C або Rh/C. Придатні кількості металевого каталізатора для даної реакції становлять, наприклад, від 0,001 до 0,5 еквіваленту, особливо від 0,01 до 0,1 еквіваленту. Вказану реакцію переважно здійснюють у присутності інертного розчинника. Придатними розчинниками, наприклад, є спирти, такі як метанол, етанол, пропанол або ізопропанол, або апротонні розчинники, такі як тетрагідрофуран, трет-бутилметиловий ефір, діоксан, толуол, етилацетат або дихлорметан, і їх суміші; особливо переважний тетрагідрофуран або метанол. Температури зазвичай становлять від -40 °С до 80 °С, переважна температура в діапазоні від -20 °С до 50 °С і особливо переважна температура в діапазоні від 0 °С до 30 °С. В одному варіанті температури перебувають у діапазоні від 20 до 30 °С. Реакція може бути здійснена при атмосферному тиску або при підвищеному тиску, переважний атмосферний тиск або підвищений тиск до 150 бар і особливо переважний атмосферний тиск або підвищений тиск до 100 бар. Час реакції для даної реакції зазвичай становить від 1 до 100 годин, переважно від 1 до 24 годин. Технологічна стадія с): особливо придатними для застосування на технологічній стадії с) є сполуки формули V, де Q означає хлор, фтор, бром або йод, і R 3 має значення, визначене для формули І. Більш придатними є сполуки формули V, де Q означає хлор, фтор або бром, і R 3 має значення, визначене для формули І. Особливо придатними є сполуки формули V, де Q означає хлор, і R 3 має значення, визначене для формули І. У реакціях відповідно до винаходу зі сполуками формули V, де Q означає хлор, фтор або бром, і R3 має значення, визначене для формули І (варіант способу с1), сполуки формули V використовують в еквімолярній кількості, у кількості меншій, ніж еквімолярна кількість, або в надлишку відносно сполук формули IV, переважно в еквімолярній кількості або в надлишковій 9 UA 98062 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кількості аж до 3-кратного надлишку, особливо переважне використання еквімолярної кількості або надлишкової кількості аж до 1,5-кратного надлишку, ще більш переважне використання еквімолярної кількості. Реакцію відповідно до варіанта способу с1) переважно здійснюють у присутності інертного розчинника. Придатними розчинниками є, наприклад, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ, толуол, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, бутилметиловий ефір або вода, і їх суміші, особливо переважними є толуол або дихлорметан. Реакцію відповідно до варіанта способу с1) переважно здійснюють у присутності основи. Придатними основами є, наприклад, амінні основи, такі як, наприклад, триетиламін або піридин; або неорганічні основи, такі як карбонати, наприклад К 2СО3 або Na2CO3, або гідроксиди, наприклад NaOH або КОН; переважні триалкіламіни й особливо переважний триетиламін. Придатні кількості основи для реакції становлять, наприклад, від 1 до 1,5 еквівалентів, особливо від 1 до 1,2 еквіваленту. Температури зазвичай становлять від 0 °С до 100 °С, переважний діапазон температур від 10 °С до 50 °С і особливо переважний діапазон від 15 °С до 30 °С. Реакція може бути здійснена при атмосферному тиску або при підвищеному тиску, при цьому переважний атмосферний тиск. Час реакції для даної реакції зазвичай становить від 1 до 48 годин, переважно від 1 до 24 годин. Також особливо придатними для застосування на технологічній стадії с) є сполуки формули V, де Q означає гідроксигрупу й R3 має значення, визначене для формули І. У реакціях відповідно до винаходу зі сполуками формули V, де Q означає гідроксигрупу, і R 3 має значення, визначене для формули І (варіант способу с2), сполуки формули V використовують в еквімолярній кількості, у кількості меншій, ніж еквімолярна кількість, або в надлишку стосовно сполук формули IV, переважно в еквімолярній кількості або в надлишковій кількості аж до 3-кратні надлишки, особливо переважне використання еквімолярної кількості або надлишкової кількості аж до 1,5-кратного надлишку, ще більш переважне використання еквімолярної кількості. Реакції відповідно до винаходу у випадку варіанта способу с2), тобто з використанням сполук формули V, де Q означає гідроксигрупу, і R 3 має значення, визначене для формули І, переважно здійснюють у присутності активуючого агента. Придатним активуючим агентом є, наприклад, хлорангідрид біс(2-оксо-3оксазолідиніл)фосфінової кислоти. Реакцію відповідно до варіанта способу с2) переважно здійснюють у присутності інертного розчинника. Придатними інертними розчинниками є, наприклад, дихлорметан і хлороформ, і їх суміші; особливо переважним є дихлорметан. Реакцію відповідно до варіанта способу с2) переважно здійснюють у присутності основи. Придатними основами є, наприклад, амінні основи, такі як, наприклад, триетиламін або піридин; особливо переважним є триетиламін. Придатні кількості основи для даної реакції становлять, наприклад, щонайменше 2 еквіваленти, особливо від 2 до 3 еквівалентів. Температури зазвичай становлять від 0 °С до 100 °С, переважний діапазон температур від 10 °С до 50 °С і особливо переважний діапазон від 15 °С до 30 °С. Реакція може бути здійснена при атмосферному тиску або при підвищеному тиску, при цьому переважний атмосферний тиск. Час реакції для даної реакції зазвичай становить від 1 до 48 годин, переважно від 1 до 24 годин. Також придатними для застосування на технологічній стадії с) є сполуки формули V, в яких Q означає С1-С6-алкоксигрупу, і R3 має значення, визначене для формули І. Особливо придатними є сполуки формули V, в яких Q означає метокси- або етоксигрупу, і R3 має значення, визначене для формули І. У реакціях відповідно до винаходу з використанням сполук формули V, в яких Q означає С 1С6-алкоксигрупу, і R3 має значення, визначене для формули І (варіант способу с3), сполуки формули V використовують в еквімолярній кількості, у кількості, меншій, ніж еквімолярна кількість, або в надлишку в порівнянні зі сполуками формули IV. Реакцію відповідно до варіанта способу с3) переважно здійснюють у присутності інертного розчинника. Придатними розчинниками є, наприклад, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ, толуол, тетрагідрофуран, діетиловий ефір або бутилметиловий ефір і їх суміші; хлорбензол або толуол є переважними як розчинник. 10 UA 98062 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Реакція також може бути здійснена у відсутності розчинника. Реакцію відповідно до варіанта способу с3) переважно здійснюють у присутності основи. Придатними основами є, наприклад, амінні основи, такі як, наприклад, триетиламін або піридин; неорганічні основи, такі як карбонати, наприклад К2СО3 або Na2CO3, або гідроксиди, наприклад NaOH або КОН; або алкоксиди, такі як, наприклад, трет-бутоксид калію. Переважним є, наприклад, трет-бутоксид калію. Придатні кількості основи для реакції становлять, наприклад, від 1 до 1,5 еквівалентів, особливо від 1 до 1,2 еквіваленту. Температури зазвичай становлять від 0 °С до 120 °С, переважний діапазон температур від 50 °С до 100 °С і особливо переважний діапазон від 70 °С до 100 °С. Реакція може бути здійснена при атмосферному тиску або при підвищеному тиску, при цьому переважний атмосферний тиск. Час реакції для даної реакції зазвичай становить від 1 до 48 годин, переважно від 1 до 24 годин. Сполуки формули V описані в WO 04/035589 або можуть бути отримані способами, описаними в даній публікації. Переважним варіантом способу відповідно до винаходу є спосіб одержання сполук формули І, в яких R1 і R2 означають метил, і R3 означає CF2H, що включає в себе: (a) взаємодію сполуки формули II, де R1 і R2 означають метил, з воднем у присутності каталізатора родію на куті з утворенням сполуки формули III, де R 1 і R2 означає метил, при цьому як розчинник використовують тетрагідрофуран; і (b) взаємодію вказаної сполуки з воднем у присутності каталізатора нікелю Ренея з утворенням сполуки формули IV, де R1 і R2 означають метил, при цьому як розчинник використовують тетрагідрофуран; і (c) перетворення отриманої сполуки в сполуку формули І у результаті взаємодії зі сполукою формули V, де Q означає гідроксигрупу, і R 3 означає CF2H, у присутності хлорангідриду біс(2оксо-3-оксазолідиніл)фосфінової кислоти, при цьому як розчинник використовують дихлорметан і реакцію здійснюють у присутності триетиламіну. Вибравши придатні умови реакції для стадії реакції а), сполуку формули III, отриману на стадії реакції а), можна перетворити на сполуку формули IV безпосередньо без виділення проміжних продуктів у результаті повного гідрування. Вказаний переважний варіант здійснення даного винаходу є особливою перевагою способу відповідно до винаходу. У вказаному переважному варіанті більш переважно використовують усього 5 еквівалентів відновлювача на стадіях реакції а) і b) разом. У випадку вказаного переважного варіанта здійснення даного винаходу водень у присутності металевого каталізатора переважно використовують як відновлювач на стадії реакції а) і стадії реакції b). У випадку вказаного переважного варіанта здійснення даного винаходу той самий металевий каталізатор переважно використовують на стадії реакції а) і стадії реакції b). Придатні кількості металевого каталізатора для вказаного переважного варіанта становлять, наприклад, від 0,001 до 0,5 еквіваленту, переважно від 0,01 до 0,1 еквіваленту. Переважно комбінацію стадій реакції а) і b) у даному переважному варіанті здійснення способу відповідно до винаходу здійснюють у закритій посудині. У випадку вказаної комбінації надлишок водню, наприклад, уводять у реакційну суміш, в якій уже є присутнім металевий каталізатор. Витрату водню потім контролюють протягом періоду протікання реакції. У даному переважному варіанті здійснення способу відповідно до винаходу реакцію переважно зупиняють, коли витрачена необхідна кількість водню, що більш переважно становить 5 еквівалентів. У даному варіанті реакція може бути здійснена при атмосферному тиску або при підвищеному тиску до 150 бар, при цьому переважний атмосферний тиск або підвищений тиск до 50 бар, особливо переважний атмосферний тиск або підвищений тиск до 20 бар і ще більш переважний атмосферний тиск або підвищений тиск до 6 бар. Час реакції у випадку вказаного переважного варіанта реакції зазвичай становить від 1 до 100 годин, переважно від 1 до 24 годин. Даний винахід більш докладно пояснюється в наступних прикладах: 11 UA 98062 C2 Приклад Р1: Одержання 5-амінобензонорборнену (сполука No. Z2.11) CH3 H3C H2N 5 10 15 20 25 5,0 г 5-нітробензонорборнадієну (сполуки No. Z1.11) (22 ммоль) гідрували в 50 мл тетрагідрофурану в присутності 1,5 г 5 % Rh/C при 25 °С і атмосферному тиску. Після поглинання 4 еквівалентів водню (2,01 літри або 102 % від теоретичної кількості) суміш фільтрували, розчинник видаляли у вакуумі й залишок очищували хроматографією на колонці із силікагелем, використовуючи суміш гексан/етилацетат (6:1) як елюент. Одержували 2,76 г 5амінобензонорборнену у формі твердої речовини (т.пл. 81-82 °С; вихід: 62,9 % від теоретичного). 1 Н-ЯМР (CDCl3), м.ч.: 6,90 (т, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,46 (д, 1Н), 3,77 (м, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,35 13 (уш, беруть участь в обміні D2O, 2Н), 1,89 (м, 2Н), 1,63 (2с, 6Н), 1,26 (м, 2Н), С-ЯМР (CDCl3), м.ч.: 148,73, 147,65, 138,30, 131,75, 126,19, 113,12, 110,89, 110,19, 43,97, 39,44,26,98, 26,06, 19,85,19,75. Приклад Р2: Одержання 5-амінобензонорборнену (сполука No. Z2.11): у сталевому автоклаві об'ємом 1 літр 5 % родій на активованому куті (43,1 г, вологий, вміст води 70 %) додавали до 225 г метанолу. Використовували тиск водню 7 бар і перемішування здійснювали при температурі навколишнього середовища. До отриманої суміші протягом 2 годин додавали розчин 96,7 г 9-ізопропіліден-нітро-1,4-дигідро-1,4-метанонафталіну в 120 г тетрагідрофурану й 24 г метанолу. Паралельно продовжували використовувати водень при тиску 7 бар. Реакцію зупиняли через 30 хвилин після припинення додавання. Реакційну суміш фільтрували через целюлозу й промивали метанолом. Фільтрат концентрували досуха шляхом випарювання. До отриманого залишку додавали метанол. Преципітований неочищений продукт відфільтровували й концентрували досуха випарюванням. Залишок піддавали хроматографії на силікагелі, використовуючи суміш етилацетат/гексан (1:6). Одержували 5-амінобензонорборнен. Приклад Р3: Одержання 5-амінобензонорборнену (сполука No. Z3.11) CH3 H3 C H2 N 30 35 40 0,2 г 5-амінобензонорборнену (Z2.11) гідрували протягом 24 годин в 40 мл тетрагідрофурану в присутності 0,1 г RaNi (обробленого ЕtOН) при 25 °С і тиску 100 бар. Суміш фільтрували, розчинник видаляли у вакуумі й залишок очищували хроматографією на колонці із силікагелем, використовуючи суміш гексан/етилацетат (6:1) як елюент. 5-амінобензонорборнен (Z3.II) одержували у формі твердої речовини (співвідношення син/анти 29:71; вихід: 82 % від теоретичного). Приклад Р4: Одержання 5-амінобензонорборнену (сполука No. Z3.11): 41,4 г 9-ізопропіліден-5-нітробензонорборнадієну (сполука No. Z1.11) в 1 літрі тетрагідрофурану повністю гідрували в присутності 22 г 5 % Pd/C при 25 °С і нормальному тиску протягом 4 годин. Реакційну суміш фільтрували, розчинник видаляли у вакуумі й очищення хроматографією на силікагелі здійснювали, використовуючи суміш етилацетат/гексан (1:7) як елюент. Одержували 29,9 г 5-амінобензонорборнену (сполука No. Z3.11) (співвідношення 1 син/анти 32:68; вихід: 81,5 % від теоретичного) у формі масла. Син-епімер: Н-ЯМР (CDCl3), м.ч.: 6,91 (т, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,48 (д, 1H), 3,54 (уш. беруть участь в обміні D 2O, 2Н), 3,20 (м, 1H), 13 3,15 (м, 1H), 1,92 (м, 2Н), 1,53 (д, 1H), 1,18 (м, 2Н), 1,02 (м, 1H), 0,81 (м, 6Н); С-ЯМР (CDCl3), м.ч.: 147,73, 140,03, 130,15, 126,41, 113,35, 112,68, 69,00, 46,62, 42,06, 27,74, 26,83, 25,45, 22,32, 1 22,04; анти-епімер : Н-ЯМР (CDCl3), м.ч.: 6,89 (т, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 6,46 (д, 1Н), 3,55 (уш. беруть 12 UA 98062 C2 5 участь в обміні D2O, 2Н), 3,16 (м, 1Н), 3,13(м, 1Н), 1,87 (м,2Н), 1,48 (д,1Н), 1,42 (м, 1Н), 1,12 (м, 13 2Н), 0,90 (м, 6Н); С-ЯМР (CDCl3), м.ч.: 150,72, 138,74, 133,63, 126,15, 112,94, 111,53, 68,05, 45,21, 40,61, 26,25, 24,47, 23,55, 20,91 (2х). Визначення син/анти здійснювали на основі експериментів NOE-ЯМР. Приклад Р5: Одержання (9-ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метанонафтален-5-ілраміду 3дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (сполука No. А.11) CH3 H3 C F O F N H N N CH3 10 15 20 1,9 г хлорангідриду біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфінової кислоти (7,2 ммоль, 1,4 еквіваленти) додавали при температурі навколишнього середовища до розчину 1 г 9-ізопропіл5-амінобензонорборнену (сполука No. Z3.11, співвідношення син/анти 90:10; 5 ммоль), 1,7 мл триетиламіну (12,1 ммоль, 2,4 еквіваленти) і 1,2 г 3-дифтерметил-1 -метил-1H-піразол-4карбонової кислоти (6,2 ммоль, 1,4 еквіваленти) в 40 мл дихлорметану й перемішування здійснювали протягом 20 годин. Після додавання води й насиченого розчину NaHCO 3 органічну фазу екстрагували етилацетатом. Очищення на силікагелі в суміші етилацетат/гексан (2:3) і наступна кристалізація з гексану давала 1,31 г (9-ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-1,4метанонафтален-5-іл)аміду 3-дифторметил-1-мтил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (т.пл. 1241 125 °С; співвідношення син/анти 92:8 згідно з Н-ЯМР; вихід: 73 %). Кристалічну речовину аналізували, використовуючи диференціальну скануючу калориметрію та дифракцію рентгенівських променів, і ідентифікували у вигляді кристалічної модифікації В (9-ізопропіл1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метанонафтален-5-іл)аміду син-3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4карбонової кислоти (дивися фіг. 7). Приклад Р6: Одержання (9-ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метанонафтален-5-іл)аміду 3дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (сполука No. А.11) CH3 H3 C F O F N H N N CH3 25 30 До розчину 100 г 9-ізопропіл-5-амінобензонорборнену (сполука No. Z3.11, співвідношення син/анти 90:10; 0,5 моль, 50 % розчин у хлорбензолі) і 55,7 г триетиламіну (0,55 моль, 1,1 еквіваленту) в 200 г хлорбензолу при 40 °С протягом 2 годин додавали 97,3 г 3-дифторметил-1метил-1Н-піразол-4-карбонілхлориду (50 % розчин у хлорбензолі, 0,5 моль, 1 еквівалент) і перемішування здійснювали протягом 1 години. Після додавання води й соляної кислоти (встановлюється значення рН 6-7), органічну фазу екстрагували хлорбензолом. Органічну фазу концентрували відгонкою хлорбензолу. Після наступної кристалізації із суміші метанол/вода (3:1) одержували 126 г (9-ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метанонафтален-5-іл)аміду 3 13 UA 98062 C2 5 дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (т.пл. 124-125 °С; чистота: 99,2 %; співвідношення син/анти 95:5 згідно з ГХ, вихід: 70 %). Кристалічну речовину аналізували, використовуючи диференціальну скануючу калориметрію й дифракцію рентгенівських променів, і ідентифікували у вигляді кристалічної модифікації В (9-ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-1,4метанонафтален-5-іл)аміду 1-3-дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (дивися фіг. 8). Приклад Р7: Одержання 5-нітробензонорборнадієну H3 C CH3 O2 N 10 15 20 Суміш 110,4 г 6-нітроантранілової кислоти (0,6 моль) і 98,5 г 6, 6-диметилфульвену (1,5 еквіваленту) в 700 мл диметоксіетану по краплях при 72 °С додавали до розчину 96,3 г третбутилнітриту (1,4 еквіваленти) в 2 літрах 1, 2-диметоксіетану в атмосфері азоту. Починалося виділення газу й температура суміші піднімалася до 79 °С. Виділення газу затихало через 30 хвилин. Після перемішування протягом 3 годин при температури флегми розчинника суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. Розчинник видаляли у вакуумі й залишок очищували хроматографією на колонці із силікагелем, використовуючи суміш гексан/етилацетат (95:5) як елюент. Одержували 76,7 г 5-нітробензонорборнадієну у формі твердої речовини жовтого кольору, (т.пл. 94-95 °С). 1 H-ЯМР (CDCl3), м.ч.: 7,70 (д, 1H), 7,43 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,99 (м, 2Н), 5,34 (уш.с, 1Н), 4,47 13 (уш.с, 1Н), 1,57 (2д, 6Н), С-ЯМР (CDCl3), м.ч.: 159,83, 154,30, 147,33, 144,12, 142,89, 141,93,125,23 (2х), 119,32, 105,68, 50,51, 50,44, 19,05, 18,90. Приклад Р8: Одержання 5-нітробензонорборнадієну: H3 C CH3 O2 N 25 30 98,5 г 6, 6-диметилфульвену в 500 г метилетилкетону нагрівали до 60 °С. Розчин 182 г 6нітроантранілової кислоти в 700 г метилетилкетону додавали протягом 2 годин при 60 °С в атмосфері азоту, і паралельно додавали 216 г трет-амілнітриту протягом 2,5 годин. Розчинник видаляли у вакуумі при 60 °С. Додавали 200 г ксилену й потім додавали 1200 г гексану. Отриману суспензію фільтрували й промивали гексаном. Розчинник видаляли у вакуумі при 60 °С і до неочищеного продукту додавали 200 г метанолу. Неочищений продукт, що кристалізувався, відфільтровували при 0 °С і промивали 100 г метанолу. Після видалення залишкового розчинника у вакуумі при 60 °С одержували 120 г 5-нітробензонорборнадієну (т.пл. 93 °С). Приклад Р9: Одержання 5-амінобензонорборнадієну (сполука No. Z4.11) H3C O2 N 35 CH3 H3C CH3 H2N Порошкове залізо додавали до 2,72 г 5-нітробензонорборнадієну (сполука No. Z1.11), розчиненого в 50 мл тетрагідрофурану й 61 мл оцтової кислоти (5 % у воді) і перемішування 14 UA 98062 C2 5 10 здійснювали протягом 20 годин при 30 °С. Неочищений продукт відфільтровували й додавали етилацетат. Потім здійснювали промивання водним розчином NaHCO3 і насиченим розчином хлориду натрію й здійснювали сушіння при додаванні Na 2SO4. Сирий продукт очищували на колонці із силікагелем (елюент: 1:3 етилацетат:гексан). Одержували 2,01 г 5амінобензонорборнадієну у формі кристалів бежевого кольору (вихід: 85 %; т.пл. 121-123 °С). 1 Н-ЯМР (CDCl3): 6,95 (м, 2Н), 6,80 (м, 2Н), 6,39 (д, 1H), 4,41 (м, 1Н), 4,37 (м, 1H), 3,91 (уш. 13 беруть участь в обміні D2O, 2H), 1,58 (с, 3Н), 1,57 (с, 3Н); С-ЯМР (CDCl3): 160,8, 151,6, 143,0, 141,9, 139,1, 134,2,125,3, 113,2,112,5, 101,5, 50,9,46,3, 19,0,18,8. Приклад P10: Одержання (9-ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метанонафтален-5-іл)аміду 3дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (сполука No. A.11) CH3 H3 C F O F N H N N CH3 15 20 6,2 г 5-амінобензонорборнену (сполука No. Z3.11, співвідношення син/анти 90:10; 30 ммоль, 1,05 еквіваленту) і 1,6 г трет-бутоксиду калію (14,7 ммоль, 0,5 еквіваленту) додавали до розчину 6 г етилового ефіру 3-дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (29 ммоль) в 60 мл хлорбензолу. Реакційну суміш нагрівали до 95 °С і розчинник хлорбензол повністю видаляли у вакуумі. Реакційну суміш нагрівали до 120 °С і перемішували протягом 20 годин. Потім додавали 30 мл хлорбензолу. Органічну фазу двічі екстрагували водою, спочатку при низькому рН, потім при високому рН. Органічну фазу концентрували відгонкою хлорбензолу. Одержували 8 г (9-ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метанонафтален-5-іл)аміду 3-дифторметил-1-метил-1Нпіразол-4-карбонової кислоти у формі масла коричневого кольору (грубий вихід: 33 %). Одержання вихідних сполук формули V описане в наступному прикладі. Приклад А2: Одержання 3-дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонілхлориду O F Cl F N N CH3 25 30 69,5 г тіонілхлориду (0,58 моль, 1,17 еквіваленту) додавали при 110 °С протягом 2 годин до розчину 88 г 3-дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (0,5 моль) в 440 г хлорбензолу. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при 110 °С. Реакційну суміш концентрували до одержання розчину неочищеного продукту. Одержували 190 г 3дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонілхлориду (50 % у хлорбензолі, вихід: 98 %). Розчин неочищеного продукту використовували без додаткового очищення. Наступні сполуки формули І можуть бути отримані на основі наведених вище прикладів: 15 UA 98062 C2 Таблиця 1 Сполуки формули I H R1 O R3 N R2 H N N CH3 Сполука № А.01 А.02 А.03 А.04 А.05 А.06 А.07 A.08 A.09 A.10 A.11 A.12 A.13 A.14 A.15 A.16 A.17 A.18 A.19 A.20 A.21 A.22 A.23 A.24 A.25 A.26 A.27 A.28 A.29 A.30 A.31 A.32 A.33 A.34 (I) R1 Н Н Н Н С2Н5 Н Н H H H CH3 C2H5 CH3 СН3 СН3 C2H5 Н Н Н Н Н C2H5 Н Н Н Н Н СН3 C2H5 СН3 СН3 СН3 С2Н5 H R2 СН3 С2Н5 n-С3Н7 i-С3Н7 i-С3Н7 n-С4Н9 i-С4Н9 sec-С4Н9 t-С4Н9 n-С5Н11 СН3 С2Н5 С2Н5 n-С3Н7 i-C3H7 i-С3Н7 Н СН3 С2Н5 n-С3Н7 i-С3Н7 i-C3H7 n-С4Н9 i-C4H9 sec-С4Н9 t-С4Н9 n-С5Н11 СН3 С2Н5 С2Н5 n-С3Н7 i-C3H7 i-С3Н7 Н R3 CF2H CF2H CF2H CF2H CF2H CF2H CF2H CF2H CF2H CF2H CF2H CF2H CF2H CF2H CF2H CF2H CF2H CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 CF3 Переважні сполуки формули II перелічені в наступній таблиці: 16 Примітка Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш cин/анти Суміш cин/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш ;ин/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти UA 98062 C2 Таблиця 2 Сполуки формули II R 1 R2 O2N (II) Сполука № Z1.01 Z1.02 Z1.03 Z1.04 Z1.05 Z1.06 Z1.07 Z1.08 Z1.09 Z1.10 Z1.11 Z1.12 Z1.13 Z1.14 Z1.15 Z1.16 Z1.17 R1 Н Н Н Н C2H5 Н Н Н Н Н СН3 C2H5 СН3 СН3 СН3 C2H5 Н Примітки Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш B/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z R2 СН3 C2H5 n-С3Н7 i-C3H7 i-С3Н7 n-С4Н9 i-С4Н9 sec-C4H9 t-С4Н9 n-С5Н11 СН3 C2H5 C2H5 n-С3Н7 i-С3Н7 i-С3Н7 Н Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Переважні сполуки формули III перелічені в наступній таблиці: Таблиця 3 Сполуки формули III R R2 Сполука № Z2.01 Z2.02 Z2.03 Z2.04 Z2.05 Z2.06 Z2.07 Z2.08 Z2.09 R1 Н Н Н Н C2H5 Н Н Н Н 1 H2 N (III) Примітки Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш B/Z Суміш E/Z Суміш E/Z R2 СН3 C2H5 n-С3Н7 i-C3H7 i-С3Н7 n-С4Н9 i-С4Н9 sec-C4H9 t-С4Н9 17 UA 98062 C2 Н СН3 C2H5 СН3 СН3 СН3 C2H5 Н Z2.10 Z2.11 Z2.12 Z2.13 Z2.14 Z2.15 Z2.16 Z2.17 n-С5Н11 СН3 C2H5 C2H5 n-С3Н7 i-С3Н7 i-С3Н7 Н Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Переважні сполуки формули IV перелічені в наступній таблиці: Таблиця 4 Сполуки формули IV R2 H N R1 H Сполука № Z3.01 Z3.02 Z3.03 Z3.04 Z3.05 Z3.06 Z3.07 Z3.08 Z3.09 Z3.10 Z3.11 Z3.12 Z3.13 Z3.14 Z3.15 Z3.16 Z3.17 5 (IV) R2 СН3 C2H5 n-С3Н7 i-C3H7 i-С3Н7 n-С4Н9 i-С4Н9 Sec-C4H9 t-С4Н9 n-С5Н11 СН3 C2H5 C2H5 n-С3Н7 i-С3Н7 i-С3Н7 Н R1 Н Н Н Н C2H5 Н Н Н Н Н СН3 C2H5 СН3 СН3 СН3 C2H5 Н Примітки Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Суміш син/анти Переважні сполуки формули IIА перелічені в наступній таблиці: Таблиця 5 Сполуки формули IIA R 1 R2 H2 N Сполука № Z4.01 (IIA) R1 Н Примітки Суміш E/Z R2 СН3 18 UA 98062 C2 Z4.02 Z4.03 Z4.04 Z4.05 Z4.06 Z4.07 Z4.08 Z4.09 Z4.10 Z4.11 Z4.12 Z4.13 Z4.14 Z4.15 Z4.16 Z4.17 5 10 15 20 25 30 35 Н Н Н C2H5 Н Н Н Н Н СН3 C2H5 СН3 СН3 СН3 C2H5 Н Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z C2H5 n-С3Н7 i-C3H7 i-С3Н7 n-С4Н9 i-С4Н9 sec-C4H9 t-С4Н9 n-С5Н11 СН3 C2H5 C2H5 n-С3Н7 i-С3Н7 i-С3Н7 Н Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Суміш E/Z Вихідні речовини у випадку способу згідно з з даним винаходом відрізняються тим, що вони легко доступні й мають придатні для обробки властивості й, крім того, є недорогими. В особливо переважному варіанті (bb) здійснення даного винаходу відновлювачем, використовуваним на стадії (b), є водень у присутності родієвого каталізатора. Вказаний переважний варіант (bb) уможливлює просте одержання сполук формули І, в яких відношення син-ізомерів формули Іа до анти-ізомерів формули Іb значно вище, ніж відношення, описане в WO 04/035589; у загальному досягаються відносини син/анти отриманих 9монозаміщених бензонорборнен-5-іламідів піразоліл-4-карбонової кислоти більше, ніж 90:10. Послідовність реакцій, описана в WO 04/035589 (схема 1) дає відношення син:анти-ізомерів 9-монозаміщених бензонорборненів піразоліл-4-карбонової кислоти, що є фунгіцидами, зрушене на користь анти-ізомеру. Одержання окремих син/анти-ізомерів відповідно до відомого рівня техніки як правило здійснюють, використовуючи звичайні способи, такі як, наприклад, хроматографічні способи. Навпроти, згідно з особливо переважним варіантом (bb) даного способу можна легко одержати сполуки формули І, в яких відношення сполук формули Іа (син) до сполук формули Іb (анти) становить від 90:10 до 99:1. Тому конкретною перевагою особливо переважного варіанта (bb) даного способу є те, що легко можна одержати суміші сполук формули І, які мають співвідношення син/анти з більшою перевагою син-ізомеру. У контексті даного винаходу "суміш сполук формули І, що має співвідношення син/анти з більшою перевагою син-ізомеру" розуміють як суміш сполук формули І, в якій відношення сполук формули Іа (син) до сполук формули Іb (анти) становить від 90:10 до 99:1. У способі відповідно до винаходу співвідношення син/анти в кінцевих продуктах, отриманих даним способом, 9-монозаміщених бензонорборнен-5-іламідах піразоліл-4-карбонової кислоти формули І, по суті визначають за співвідношенням син/анти аміно-бензонорборненів формули IV, утворених при здійсненні технологічної стадії (b). При здійсненні технологічної стадії (с) амідування 5-амінобензонорборненів з утворенням кінцевих продуктів способу, сполук формули І, частка син-ізомерів залишається по суті без зміни. Після здійснення технологічної стадії (с) частка син-ізомерів сполук формули І може бути збільшена за допомогою фракційної кристалізації з використанням придатних розчинників, наприклад з використанням суміші трет-бутилметилового ефір/гексан або метанолу як розчинника. У вказаному особливо переважному варіанті (bb) способу відповідно до винаходу сполуки формули III, отримані відповідно до технологічної стадії (а) 19 UA 98062 C2 R 1 R2 H2 N (III), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І, піддають взаємодії bb) з воднем у присутності родієвого каталізатора з утворенням сполуки формули IV R1 H N H 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R2 (IV), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І, і де відношення сполук формули IVa (син) до сполук формули IVb (анти) становить більше 90:10. Отримані сполуки потім використовують на технологічній стадії (с). Після здійснення технологічної стадії (с) частка син-ізомерів по суті не змінюється. Вказаний особливо переважний варіант способу відповідно дає сполуки формули І, в яких відношення сполук формули Іа (син) до сполук формули Іb (анти) становить більше 90:10. Технологічна стадія bb): придатними родієвими каталізаторами є, наприклад, Rh/C, RhAl2O3 або Rh2О3 і їх суміші. Особлива перевага віддається Rh/C. Реакцію переважно здійснюють у присутності інертного розчинника. Придатними розчинниками є, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, пропанол або ізопропанол, або апротонні розчинники, такі як тетрагідрофуран, трет-бутилметиловий ефір, етилацетат, діоксан або толуол, і їх суміші; особливо переважними є етанол або метанол. Температури зазвичай становлять від 0 °С до 80 °С, при цьому переважний діапазон температур від 0 °С до 25 °С. Час реакції для даної реакції зазвичай становить від 1 до 100 годин, переважно від 1 до 24 годин. Також в особливо переважному варіанті (bb) здійснення даного винаходу завдяки вибору придатних умов реакції для стадії реакції а) сполуку формули III, отриману на стадії реакції а), можна піддати взаємодії з утворенням сполуки формули IV безпосередньо, без виділення проміжних продуктів, шляхом повного гідрування. Вказаний особливо переважний варіант здійснення даного винаходу забезпечує важливу перевагу способу відповідно до винаходу. У випадку такої переважної схеми здійснення варіанта (bb) усього 5 еквівалентів відновлювачі переважно використовують на стадіях реакції а) і b) разом. У випадку такої переважної схеми здійснення варіанта (bb) той самий металевий каталізатор переважно використовують на стадії реакції а) і стадії реакції b). Придатні кількості металевого каталізатора для вказаної переважної схеми здійснення варіанта (bb) становлять, наприклад, від 0,001 до 0,5 еквіваленту, зокрема від 0,01 до 0,1 еквіваленту. Комбінацію стадій реакції а) і b) у випадку даної переважної схеми здійснення варіанта (bb) переважно здійснюють у закритій посудині. У такій схемі надлишок водень уводять, наприклад, у реакційну суміш, в якій уже є присутнім металевий каталізатор. Потім контролюють витрату водню протягом періоду протікання реакції. У випадку вказаної переважної схеми здійснення варіанта (bb) реакцію переважно зупиняють, коли витрачена необхідна кількість водню, що більш переважно становить 5 еквівалентів. У випадку вказаної переважної схеми здійснення варіанта (bb) реакція може бути проведена при атмосферному тиску або при підвищеному тиску до 150 бар, при цьому переважним є атмосферний тиск або підвищений тиск до 50 бар, особливо переважний атмосферний тиск і підвищений тиск до 20 бар, і ще більш переважний атмосферний тиск або підвищений тиск до 6 бар. Час реакції в вказаному переважному варіанті здійснення реакції зазвичай становить від 1 до 100 годин, переважно від 1 до 24 годин. 20 UA 98062 C2 5 10 Описаний вище особливо переважний варіант (bb) здійснення способу відповідно до винаходу більш докладно пояснюється в наступному прикладі: Приклад Р11: Одержання 9-ізопропіл-5-амінобензонорборнену (сполука No. Z3.11) 95 г (0,42 моль) 9-ізопропіліден-5-нітро-бензонорборнадієну (Z1.11) в 1 літрі тетрагідрофурану повністю гідрували при 25 °С і нормальному тиску в присутності 50 г 5 % 1 Rh/C. Через 3 /2 дня витрата водню закінчувалася. Реакційну суміш фільтрували, розчинник видаляли у вакуумі й здійснювали очищення хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш етилацетат/гексан (1:4) як елюент. Одержували 71,8 г (85 % від теоретичного) 9ізопропіл-5-амінобензонорборнену у формі масла із співвідношенням син/анти 92:8 за даними 1 Н-ЯМР. Сполуки формули IV R1 H N R2 H (IV), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І, і де відношення сполук формули IVa (син) H R1 R2 H 15 H N H (IVa,син), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І, до сполук формули IVb (анти) H H R1 H N R2 H 20 25 30 (IVb,анти), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І, становить від 90:10 до 99:1, є корисними проміжними продуктами при одержанні сполук формули І і створені спеціально для даного способу відповідно до винаходу. Даний винахід відповідно також стосується таких сполук. Особливо корисними для одержання сполук формули І є сполуки формули IV, в яких відношення сполук формули IVa (син) до сполук формули IVb (анти) становить від 91:9 до 99:1. Ще більш корисними для одержання сполук формули І є сполуки формули IV, в яких відношення сполук формули IVa (син) до сполук формули IVb (анти) становить від 92:8 до 98:2. Ще більш корисними для одержання сполук формули І є сполуки формули IV, в яких відношення сполук формули IVa (син) до сполук формули IVb (анти) становить приблизно 95:5. Особливо придатними як проміжні продукти для одержання сполук формули І є сполуки формули IV, в яких R1 і R2 означають метил. Як описано на схемі 2,6-нітроантранілова кислота (сполука формули А на схемі 2) може бути використана для одержання сполук формули II. Було виявлено, що 6-нітроантранілова кислота може бути легко й з високим регіоселективним виходом отримана відповідно до наступної схеми (схема 3): Схема 3: NO2 O NO2 NO2 COOH NH NH2 O E COOH NH2 O D A 21 UA 98062 C2 5 10 15 20 25 30 На наведеній схемі 3-нітрофталімід (сполука формули Е) перетворюють у результаті взаємодії з водним розчином основи, таким як, наприклад, водний розчин гідроксиду натрію, і наступної взаємодії з водним розчином кислоти, таким як, наприклад, водний розчин соляної кислоти, в 6-нітрофталамову кислоту (сполука формули D). 6-нітрофталамову кислоту одержують із високим регіоселективним виходом; зазвичай досягають більше 70 % на підставі вимірювання відносно вихідної речовини 3-нітрофталіміду. Потім на другій стадії 6-нітрофталамову кислоту перетворюють у необхідну 6нітроантранілову кислоту (сполука формули А). На даній стадії 6-нітрофталамова кислота, наприклад, може бути піддана взаємодії спочатку з водним розчином основи, таким як, наприклад, водний розчин гідроксиду натрію, і гіпохлоритом натрію, і потім водним розчином кислоти, таким як, наприклад, водний розчин соляної кислоти. 3-нітрофталімід є комерційно доступним. Схема 2 більш докладно пояснюється в наступному прикладі: Приклад A3: Одержання 6-нітроантранілової кислоти: a) Одержання 6-нітрофталамової кислоти: Суспензію 57,6 г 3-нітрофталіміду (0,3 моль) в 672 г води охолоджували до 5 °С. За максимально короткий період часу додавали 80 г 30 % розчину гідроксиду натрію (0,6 моль, 2 еквіваленти). Через 2 години при 5 °С реакційну суміш додавали при 5 °С до 65 г 32 % розчину соляної кислоти (0,57 моль, 1,9 еквіваленту), що перед цим розбавляли 72 мл води. Значення рН доводили до 2-2,5 і неочищений продукт, що випадав у вигляді кристалів, відфільтровували й двічі промивали водою. Одержували 6-нітрофталамову кислоту з виходом 73 %. b) Одержання 6-нітроантранілової кислоти: суспензію 126,3 г 6-нітрофталамової кислоти (0,6 моль) в 429 г води охолоджували до 5 °С. Додавали 80 г 30 % розчину гідроксиду натрію (0,6 моль, 1 еквівалент) протягом 0,5 години при 5 °С. Реакційну суміш разом з 288 г 15,2 % розчину гіпохлориту натрію (0,6 моль, 1 еквівалент) повільно додавали до розчину гідроксиду натрію (235,2 г 30 % розчину гідроксиду натрію (1,76 моль, 3 еквіваленти), розведеного 280 г води), попередньо нагрітого до 43 °С. Під час додавання температуру підтримували на рівні 40-45 °С. Через 1 годину при 40-45 °С реакційну суміш додавали до суміші 268 г 32 % соляної кислоти (2,35 моль, 3,9 еквіваленти) і 200 г води. Під час додавання температуру підтримували на рівні 20-45 °С. Неочищений продукт, що випадав у вигляді кристалів, відфільтровували й три рази промивали водою. Одержували 6нітроантранілову кислоту з виходом 70 %. Даний винахід, крім того, стосується способу одержання сполук формули IV R1 H N R2 H 35 (IV), де R1 і R2 кожний незалежно означають водень або С1-С5-алкіл, що включає в себе: а) взаємодію сполуки формули II R 1 R2 O2N (II), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули IV щонайменше з одним відновлювачем з утворенням сполуки формули III 22 UA 98062 C2 R2 R 1 H2 N 5 10 (III), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули IV; і (b) перетворення отриманої сполуки з використанням щонайменше одного відновлювана на сполуку формули IV. У даному способі відповідно до винаходу для одержання сполук формули IV підстадію (а) (одержання сполук формули III) і підстадію (b) (одержання сполуки формули IV) здійснюють як описано вище. Також у даному способі відповідно до винаходу для одержання сполук формули IV завдяки вибору придатних умов реакції для стадії реакції а) сполука формули III, отримана на стадії реакції а), може бути піддана взаємодії, наприклад описаним вище чином, з утворенням сполуки формули IV безпосередньо, без виділення проміжних продуктів, шляхом повного гідрування. Даний винахід, крім того, стосується способу одержання сполук формули І H R1 O R3 N R2 H N N CH3 15 (I), де R1 і R.2 кожний незалежно означає водень або С1-С5-алкіл, і R3 означає CF3 або CF2H, що включає в себе: аа) взаємодію 6-нітроантранілової кислоти з нітритом, вибраним з ізоамілнітриту й третбутилнітрита, і зі сполукою формули С R1 R2 (C), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І, з утворенням сполуки формули II R 1 20 R2 O2N (II) , де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І, і а) взаємодію отриманої сполуки з відновлювачем з утворенням сполуки формули III 23 UA 98062 C2 R2 R 1 H2 N (III), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І; і (b) взаємодію отриманої сполуки з відновлювачем з утворенням сполуки формули IV R1 H N R2 H 5 (IV), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І; і (с) перетворення отриманої сполуки на сполуку формули І за допомогою взаємодії зі сполукою формули V O Q R3 N N CH3 10 15 20 25 30 35 І. (V), де Q означає хлор, бром, йод або гідроксигрупу, і R 3 має значення, визначене для формули У даному способі одержання сполук формули І стадії реакції (а), (b) і (с) здійснюють як описано вище. Придатними апротонними розчинниками для стадії реакції (аа) є, наприклад, діетиловий ефір, бутилметиловий ефір, етилацетат, дихлорметан, ацетон, тетрагідрофуран, толуол, 2-бутанон або диметоксіетан. Придатні температури для стадії реакції (аа) складають від температури навколишнього середовища до 100 °С, переважно від 35 до 80 °С. Особливо переважним варіантом даного способу є спосіб одержання сполук формули І, в яких R1 і R2 означають метил, і R3 означає CF2H, що включає в себе: (аа) взаємодію 6-нітроантранілової кислоти із трет-бутилнітритом і зі сполукою формули С, де R1 і R2 означають метил, з утворенням сполуки формули II, де R 1 і R2 означають метил; і а) взаємодію отриманої сполуки з воднем у присутності каталізатора родій/вугілля з утворенням сполуки формули III, де R 1 і R2 означають метил; і (b) взаємодію отриманої сполуки з воднем у присутності каталізатора нікелю Ренея з утворенням сполуки формули IV, де R1 і R2 означають метил; і (c) перетворення отриманої сполуки в сполуку формули І у результаті взаємодії зі сполукою формули V, де Q означає гідроксигрупу, і R3 означає CF2H, у присутності активуючого агента, переважно в присутності хлорангідриду біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфінової кислоти, при цьому реакцію здійснюють у присутності основи, переважно в присутності триетиламіну. Більш переважним варіантом даного способу є спосіб одержання сполук формули І, де R 1 і R2 означають метил, і R3 означає CF2H, що включає в себе: (аа) взаємодію 6-нітроантранілової кислоти із трет-бутилнітритом і зі сполукою формули С, де R1 і R2 означають метил, з утворенням сполуки формули II, де R1 і R2 означають метил, при цьому як розчинник використовують диметоксіетан, і а) взаємодію отриманої сполуки з воднем у присутності каталізатора родій/вугілля з утворенням сполуки формули III, де R1 і R2 означають метил, при цьому як розчинник використовують тетрагідрофуран; і (b) взаємодію отриманої сполуки з воднем у присутності каталізатора нікелю Ренея з утворенням сполуки формули IV, де R1 і R2 означають метил, при цьому як розчинник використовують тетрагідрофуран; і 24 UA 98062 C2 5 (c) перетворення отриманої сполуки на сполуку формули І у результаті взаємодію сполуки формули V, де Q означає гідроксигрупу, і R 3 означає CF2H, у присутності хлорангідриду біс(2оксо-3-оксазолідиніл)фосфінової кислоти, при цьому як розчинник використовують дихлорметан і реакцію здійснюють у присутності триетиламіну. Сполуки формули II R 1 R2 O2N 10 (II), де R1 і R2 кожний незалежно означають водень або С1-С5-алкіл, є новими й були створені спеціально для здійснення способу відповідно до винаходу. Відповідно даний винахід також стосується сполук формули II, де R1 і R2 кожний незалежно означає водень або C1-C5-алкіл. Особливо переважні сполуки формули II, де R1 і R2 означають метил. Деякі сполуки формули III R 1 R2 H2 N 15 (III), де R1 і R2 кожний незалежно означають водень або С1-С5-алкіл, є новими й були створені спеціально для здійснення способу відповідно до винаходу. Відповідно даний винахід також стосується сполук формули II, де R1 і R2 кожний незалежно означають водень або С1-С5-алкіл, за винятком 5-амінобензонорборнену. Деякі сполуки формули IV R1 H N R2 H 20 (IV), де R1 і R2 кожний незалежно означають водень або С1-С5-алкіл, є новими й були створені спеціально для здійснення способу відповідно до винаходу. Відповідно даний винахід також стосується сполук формули IV, де R1 і R2 кожний незалежно означають водень або С1-С5-алкіл, за винятком 5-амінобензонорборнену. Сполуки формули IIА R 1 R2 H2 N 25 (IIA), де R1 і R2 кожний незалежно означають водень або С1-С5-алкіл, є новими й були створені спеціально для здійснення способу відповідно до винаходу. Відповідно даний винахід також стосується сполук формули IIА, де R1 і R2 кожний незалежно означають водень або С1-С5-алкіл. Особливо переважні сполуки формули IIА, де R1 і R2 означають метил. 25 UA 98062 C2 Крім того, сполуки формули І H R1 O R3 N R2 H N N CH3 (I), де R1 і R2 кожний незалежно означають водень або С1-С5-алкіл, і R3 означає CF3 або CF2H, також можуть бути отримані з використанням сполук формули VI O O O R3 L R3 O N N N 5 N CH3 CH3 (VI), де L означає С1-С6-алкіленовий ланцюг, і R3 має значення, визначене для формули І, за допомогою d) взаємодії сполуки формули Va O Q1 R3 N N CH3 10 15 (Va), де Q1 означає хлор, фтор, бром, йод або С 1-С6-алкоксигрупу, і R3 має значення, визначене для формули І, зі сполукою формули VII HO-L-OH (VII), де L має значення, визначене для формули VI, з утворенням сполуки формули VI; і e) перетворення отриманої сполуки на сполуку формули І у результаті взаємодії зі сполукою формули IV R1 H N H 20 25 R2 (IV), де R1 і R2 мають значення, які визначені для формули І. У даному способі сполуки формули IV можуть бути отримані як описано вище. Даний винахід також стосується одержання сполук формули І з використанням сполук формули VI і здійснення технологічних стадій (d) і (e). Алкіленові ланцюги у визначеннях замісників сполук формули VI можуть бути нерозгалужен або розгалуженими і являють собою, наприклад, ланцюг метилену або ланцюг етилену, або нерозгалужені або розгалужені С1-С6-алкіленові ланцюги, такі як -СН2-СН2-СН2- як нерозгалужений ланцюг С3-алкілену або -СН2-С(СН3)2-СН2- як розгалужений ланцюг С5алкілену. Технологічна стадія d): особливо придатними для застосування на технологічній стадії d) є сполуки формули Va, де Q1 означає хлор, фтор, бром або йод, і R3 має значення, визначене для формули І. Особливо 26 UA 98062 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 переважними є сполуки формули Va, де Q1 означає хлор, і R3 має значення, визначене для формули І. Особливо придатними для застосування на технологічній стадії d) є сполуки формули VII, де L означає етиленовий ланцюг. У реакціях відповідно до винаходу сполуки формули Va використовують, наприклад, в еквімолярних кількостях або в надлишку в порівнянні зі сполуками формули VII, переважно в надлишку до 4-кратного, особливо переважно в 4-кратному надлишку, ще більш переважно в 2кратному надлишку. Реакцію переважно здійснюють у присутності інертного розчинника. Придатними розчинниками є, наприклад, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ, толуол, тетрагідрофуран, діетиловий ефір, бутилметиловий ефір або вода, і їх суміші, при цьому особливо переважним є хлорбензол. Реакцію переважно здійснюють у присутності основи. Придатними основами є, наприклад, амінні основи, такі як, наприклад, триетиламін або піридин; або неорганічні основи, такі як карбонати, наприклад К 2СО3 або Nа2СО3, або гідроксиди, наприклад NaOH або КОН, при цьому переважні триалкіламіни та особливо переважний триетиламін. Придатні кількості основи для реакції становлять, наприклад, від 1 до 1,5 еквіваленту, головним чином від 1 до 1,2 еквіваленту. Температури зазвичай становлять від 0 °С до 150 °С, переважним є діапазон температур від 50 °С до 100 °С і особливо переважний діапазон температур від 60 °С до 100 °С. Реакція може бути здійснена при атмосферному тиску або при підвищеному тиску, переважним є атмосферний тиск. Час реакції для даної реакції зазвичай становить від 1 до 48 годин, переважно від 1 до 24 годин. Сполуки формули VII комерційно доступні або можуть бути отримані відповідно до відомих способів. Технологічна стадія e): у реакціях відповідно до винаходу сполуки формули IV використовують, наприклад, в еквімолярних кількостях або в надлишку в порівнянні зі сполуками формули VI, переважно в надлишковій кількості до 4-кратні надлишки, особливо переважний 4-кратний надлишок, ще більш переважний 2-кратний надлишок. Реакція може бути здійснена в присутності інертного розчинника. Придатними розчинниками є, наприклад, хлорбензол, дихлорметан, хлороформ, толуол, ксилен, тетрагідрофуран, діетиловий ефір або бутилметиловий ефір, і їх суміші, особливо переважним є хлорбензол. Реакція також може бути здійснена під час відсутності розчинника. Реакцію переважно здійснюють у присутності основи. Придатними основами є, наприклад, амінні основи, такі як, наприклад, триетиламін або піридин; неорганічні основи, такі як карбонати, наприклад К2СО3 або Na2CO3, або гідроксиди, наприклад NaOH або КОН; або алкоксиди, такі як, наприклад, трет-бутоксид калію, переважний, наприклад, трет-бутоксид калію. Придатні кількості основи для реакції становлять, наприклад, від 1 до 1,5 еквіваленту, особливо від 1 до 1,2 еквіваленту. Температури зазвичай становлять від 0 °С до 150 °С, при цьому переважним є діапазон о температур від 50 °С до 150 °С і особливо переважний діапазон температур від 80 С до 120 °С. Реакція може бути здійснена при атмосферному тиску або при підвищеному тиску, при цьому атмосферний тиск є кращим. Час реакції для даної реакції зазвичай становить від 1 до 48 годин, переважно від 1 до 24 годин. Описаний вище спосіб, до якого також ставиться даний винахід, пояснюється з посиланням на наступні приклади. Приклад Р12: Одержання 2-(3-дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонілоксі)етилового ефіру 3-дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (сполука No. Z4.02) 27 UA 98062 C2 O F O F O O N N F CH3 F N N H3C 5 10 6,2 г етиленгліколю (0,1 моль, 0,5 еквіваленту), 22,2 г триетиламіну (0,22 ммоль, 1,1 еквіваленти) і 50 мл хлорбензолу додавали при температурі навколишнього середовища до 49 % розчину 38,9 г 3-дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонілхлориду (0,2 моль) у хлорбензолі. Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при 80 °С. Додавали воду й органічну фазу екстрагували метилізобутилкетоном. Додавали 7 г активованого вугілля й реакційну суміш фільтрували. Органічну фазу концентрували. Одержували 35,9 г 2-(3 дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонілокси)етилового ефіру 3-дифторметил-1-метил-1Нпіразол-4-карбонової кислоти (вихід: 95 %). 1 Н-ЯМР (CDCI3), м.ч.: 7,91 (с, 2Н), 7,06 (т, 2Н), 4,55 (с, 4Н), 3,96 (с, 6Н). Приклад Р13: Одержання (9-ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-1,4-метанонафтален-5-іл)аміду 3дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти (сполука No. А.11) CH3 H3 C F O F N H N N CH3 15 20 25 6,9 г 5-амінобензонорборнену (сполука No. Z3.11, відношення син/анти 90:10; 32,8 ммоль, 2,05 еквіваленти) і 1,9 г трет-бутоксиду калію (16 ммоль, 1 еквівалент) додають до розчину 6 г (16 ммоль) 2-(3-дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонілокси)етилового ефіру 3дифторметил-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (сполука No. Z4.02, отримана відповідно до приклада Р12) в 60 мл хлорбензолу. Реакційну суміш нагрівали до 95 °С і розчинник хлорбензол повністю видаляли у вакуумі. Реакційну суміш нагрівали до 120 °С і перемішували протягом 20 годин. Потім додавали 30 мл хлорбензолу. Органічну фазу двічі екстрагували водою, спочатку при низькому рН, потім при високому рН. Органічну фазу концентрували відгонкою хлорбензолу. Одержували 8 г (9-ізопропіл-1,2,3,4-тетрагідро-1,4метанонафтален-5-іл)аміду 3-дифторметил-1-метил-1Н-піразол-4-карбонової кислоти у формі масла коричневого кольору (вихід сирого продукту: 51 %). Переважні сполуки формули VI перераховані в наступній таблиці. 28