Кристалічна модифікація 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1- етоксикарбоніламінобензолу (варіанти), спосіб її одержання та фармацевтична композиція

Винахід стосується етоксикарбоніламінобензолу Формули І нових модифікацій сполуки 2-аміно-4-(4-фторбензиламіно)-1 способу їх приготування та їх використання у фармацевтичних композиціях. Сполуку Формули І та її приготування описано у патенті DE 4200259. Ця сполука має протисудомну, жарознижувальну та анальгетичну дію і, таким чином, може застосовуватися у фармацевтичних композиціях. При кристалізації сполуки Формули І часом одержують дуже різні за розмірами та формою кристалів змішані продукти. Суміші модифікацій кристалів являють собою велику проблему для фармацевтичних композицій. Особливо негативно у лікарських формах з високим вмістом активної речовини фізична неоднорідність впливає на дотримання постійних галенових умов приготування. Крім того, спостерігаються значні коливання стабільності/чистоти та однорідності готового продукту, через які не задовольняються вимоги до фармацевтичної якості активної речовини. Таким чином, великий інтерес викликає приготування сполуки Формули І в однорідній кристалічній формі. В основі винаходу лежить задача приготува ти сполуку Формули І в однорідній кристалічній формі, що відповідає фармацевтичним вимогам. Несподівано було виявлено, що сполука Формули І може бути приготовлена у З різних модифікаціях чистих кристалів. При цьому підготовляють фізично однорідні сполуки Формули І для приготування фармацевтичних готови х продуктів. З модифікації, які отримали позначення А, В та С, виявляють різні фізико-хімічні властивості. Для ідентифікації цих трьох модифікацій сполуки Формули І для кожної доводилося робити характерні рентгенівські дифрактограми. Крім того, модифікації відрізняються за DSC-кривою (кривою диференційної скануючої калориметрії), частково - своїми інфрачервоними спектрами, а також своїми специфічними формами кристалів. Рентгенівську дифрактограму згідно з Фігурою І отримували за допомогою дифрактометра порошку з СuКa-випромінюванням. Дані DSC-кривої згідно з Фіг.2 стосуються швидкості нагрівання 10К/хв (градусів Кельвіна за хвилину). Наведені температурні дані вказують на максимальну інтенсивність для кожної модифікації. Зображення інфрачервоних спектрів були отримані (Фіг.3а, b, с) з використанням KBr-пресованих форм. Модифікація А характеризується: Рентгенівською дифрактограмою, у якій спостерігаються рефлекси, що не збігаються з рефлексами жодної з двох інши х модифікацій, зокрема, при 6.97°2J (12.67А°),18.02°2J (4.92A°) та 19.94°2J (4.45А°), ендотермічним А-В-перетворенням приблизно на 97°С (максимум) нижче розплавлення модифікації В при приблизно 142°С на DSC-кривій, інфрачервоним спектром, який відрізняється від спектрів обох інших модифікацій інтенсивними діапазонами коливань при 3421см -1 (n N-H), 3376см -1 (n N-H), 1703см -1 (n C=O) та 886см-1 (g С-Н), а також переважно майже ізометричними, до короткостовпчастих, кристалами. Модифікація В характеризується: Рентгенівською дифрактограмою, у якій спостерігаються рефлекси, що не збігаються з рефлексами жодної з двох інши х модифікацій, зокрема, при 15.00°2J (5.90 А°),19.29°2J (4.60 А°) та 19.58°2J (4.53 А°), відсутністю термічних ефектів нижче точки плавлення при приблизно 142°С у DSC-кривій та переважно видовженими таблитчастими, до стовпчастих, кристалами. Модифікація С характеризується: Рентгенівською дифрактограмою, у якій спостерігаються рефлекси, що не збігаються з рефлексами жодної з двох інши х модифікацій, зокрема, при 9.70°2J (9.11А°) та 21.74 °J (4.09 А°), двома зв'язаними з фазовим переходом у модифікації В ендотермічними ефектами між приблизно 130°С та плавленням модифікації В при приблизно 142°С у DSC-кривій та переважно таблитчастими кристалами. Приготування 3 модифікацій сполуки І може відбуватися описаним нижче способом, коли особливе значення має дотримання умов. Модифікації приготовляють або з сирого продукту сполуки Формули І, або шляхом перетворення модифікацій. Приготування модифікації А: Модифікацію А приготовляють з модифікацій В та С шля хом перемішування у розчиннику. Кристалізація модифікації А відбувається в оптимальному варіанті при перемішуванні пересиченого розчину сполуки І у протонних/диполярних апротонних або неполярних розчинниках. Як протонні розчинники застосовують нижчі спирти, такі, як етанол, 2-пропанол, n-бутанол, як диполярні апротонні розчинники - ацетонітрил або ацетон, а як неполярний розчинник - толуол. В оптимальному варіанті кристалізацію здійснюють у присутності нижчих спиртів. Кристалізація з розчину відбувається у діапазоні температур від -20°С до 110°С. Зокрема, у таких розчинниках, як n-бутанол, кристалізація чистої модифікації А відбувається при температурі до 110°С. В оптимальному варіанті чисту модифікацію А одержують шляхом кристалізації у діапазоні температур від 20°С до 50°С. Приготування модифікації В: Кристалізацію модифікації В здійснюють з насиченого розчину сполуки І при поступовому охолодженні. Розчинник застосовують протонний, такий, як вода, або апротонний, такий, як толуол. В оптимальному варіанті кристалізацію здійснюють у присутності толуолу. Кристалізація з розчину відбувається у діапазоні температур від 50°С до 110°С, в оптимальному варіанті від 80°С до 100°С. Модифікацію В також одержують через термічне перетворення фази, в оптимальному варіанті - з модифікації А при температурі понад 80°С. Приготування модифікації С: Модифікацію С кристалізують з насиченого розчину сполуки І у протонному розчиннику, такому, як етанол та 2-пропанол, або апротонному розчиннику, такому, як толуол, при поступовому о холодженні при температурі від 30°С до 80°С. В оптимальному варіанті кристалізація з розчину відбувається при температурі від 50°С до 70°С. Кожну з цих модифікацій сполуки І переробляють у галенові форми, які відповідають фармацевтичним вимогам. Даний винахід також стосується використання модифікацій А, В та С сполуки І для приготування фармацевтичних композицій. Вони являють собою особливо ефективні протиепілептичні та нейропротективні засоби. Як правило, фармацевтичні композиції в окремій дозі містять від 10мг до 200мг принаймні однієї модифікації сполуки І. Серед лікарських форм перевагу віддають таблеткам. Модифікації сполуки Формули І зазвичай переробляють у фармацевтичні композиції з використанням відповідних носіїв та/або допоміжних речовин. Найкращі властивості має модифікація А сполуки І для галенової обробки Кристалічна культура зберігає стійкість до приблизно 80°С. Навіть після тривалого зберігання при температурі до 60°С та відносній вологості до 70% не спостерігається змін у кристалічній решітці. Модифікація А при контакті з розчинниками, наприклад, з водою, етанолом, ацетоном або толуолом не зазнає змін у кристалічній решітці. Майже ізометрична, до короткостовпчастої, кристалічна форма зумовлює сприятливу для галенової обробки зернисту структур у речовини. Модифікації В та С також застосовують для спеціальних лікарських форм, таких, як капсули та сухі ампули. Так, наприклад, утворення дрібнозернистих, а отже, й швидкорозчинних кристалів, яке спостерігається у модифікації С, є особливо сприятливим для приготування сухи х ампул. Способи приготування окремих модифікацій докладніше висвітлено за допомогою прикладів: Приклад І Модифікація А У 16-літровому апараті для розчинення 2,34кг сполуки І та 0,16кг активованого вугілля розчиняють у 7,0л етанолу при перемішуванні з нагріванням. Розчин ще гарячим фільтрують через напірний фільтр при перемішуванні у 32-літровій посудині для кристалізації з 0,5л етанолу таким чином, щоб у посудині для кристалізації підтримувалася температура