Паразитицидна композиція, яка містить чотири активних агенти, та спосіб її застосування

Реферат: Винахід стосується композицій для боротьби з ектопаразитами й ендопаразитами у тварин, що містять комбінацію з чотирьох активних агентів, яка містить: і) два місцево-діючих активних агентів, де один з місцево-діючих активних агентів є фіпронілом, а другий з місцево-діючих активних агентів є регулятором росту комах; іі) два системно-діючих активних агентів, де один з системно-діючих активних агентів є празиквантелом, а другий з системно-діючих активних агентів є авермектином або мілбеміцином активним агентом; і (b) фармацевтично прийнятний носій; де вказана композиція є рідкою композицією для зовнішнього застосування. UA 108641 C2 (12) UA 108641 C2 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перехресні посилання на родинні заявки Для даної заявки заявляється пріоритет за попередньою заявкою США № 61/320,559, поданою 2 квітня 2010, яка включена в даний опис у всій повноті за допомогою посилання. Область техніки, до якої належить винахід Даний винахід належить до ветеринарних композицій, що містять щонайменше один активний агент на основі 1-арилпіразолу, щонайменше один активний агент на основі макроциклічного лактону, щонайменше один активний агент, що є регулятором росту комах (IGR) і щонайменше один антигельмінтний активний агент для контролювання ектопаразитів і ендопаразитів у тварин; до застосування зазначених композицій проти ектопаразитів і ендопаразитів і до способів запобігання або лікування паразитарних інфекцій і інвазій у тварин. Рівень техніки Тварини, такі як ссавці й птахи, часто піддаються паразитарним інвазіям/інфекціям. Такі паразити можуть бути ектопаразитами, такими як комахи, і ендопаразитами, такими як філярії й інші гельмінти. Свійські тварини, такі як кішки й собаки, часто заражені одним або більшим числом з наступних ектопаразитів: - блохи (наприклад, Ctenocephalides spp., такі як Ctenocephalides felis і т.п.), - іксодові кліщі (наприклад, Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyoma spp., і т.п.), - інші кліщі (наприклад, Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., і т.п.), - воші (наприклад, Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Lignonathus spp. і т.п.), - комарі (Aedes spp., Culux spp., Anopheles spp. і т.п.) і - мухи (Hematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dematobia spp., Coclyomia spp. і т.п.). Блохи є особливою проблемою, оскільки вони не тільки несприятливо впливають на здоров'я тварини або людини, але також вони викликають великий психологічний стрес. Більше того, блохи також є переносниками збудників захворювань, таких як собачий солітер (Dipylidium caninum), у тварин і людей. Аналогічним чином, іксодові кліщі також є шкідливими для фізичного й психологічного здоров'я тварини або людини. Однак, сама більша серйозна проблема, пов'язана з іксодовими кліщами, полягає в тому, що вони є переносниками збудників захворювань, як у людей, так і у тварин. Основні захворювання, які викликані іксодовими кліщами, включають бореліоз (хвороба Лайма, викликана Borrelia burgdorferi), бабезіельоз (або піроплазмоз, викликані Babesia spp.) і рикетсіоз (також відомий як плямиста лихоманка Скелястих гір). Іксодові кліщі також вивільняють токсини, які викликають запалення або параліч у хазяїна. Іноді такі токсини є смертельними для хазяїна. Аналогічним чином, сільськогосподарські тварини також піддані паразитарним інвазіям. Наприклад, велика рогата худоба уражується більшим числом паразитів. Дуже розповсюдженим паразитом сільськогосподарських тварин є іксодовий кліщ роду Boophilus, особливо представники видів microplus (кліщ великої рогатої худоби), decoloratus і annulatus. Кліщів, таких як Boophilus microplus, особливо важко контролювати, оскільки вони живуть на пасовищах, де пасуться сільськогосподарські тварини. Тварини й люди також страждають і від ендопаразитарних інфекцій, включаючи, наприклад, гельмінтоз, який найчастіше викликаний групою паразитичних гельмінтів, що підрозділяються на цестоди (стрічковий хробак), нематоди (круглий хробак) і трематоди (плоский хробак або сисуни). Зазначені паразити впливають на харчування тварини й викликають більші економічні втрати серед свиней, овець, коней і великої рогатої худоби, також ушкоджуючи свійських тварин і домашніх птахів. Інші паразити, які зустрічаються в шлунково-кишковому тракті тварин і людей включають Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius і паразитів, які виявляються в крові або інших тканинах або органах, такі як філярійні гельмінти, а також Strogyloides, Toxocara і Trichinella на позакишкових стадіях. 1-арилпіразоли, як клас хімічних сполук, добре відомі в даній області техніки. Відомо, що певні сполуки в даному класі потенційно активні проти широкого ряду шкідників і паразитів, які є небезпечними для тварин і рослин. Наприклад, похідні 1-арилпіразолу відомі в даній області техніки для запобігання, лікування або контролю ектопаразитарних інвазій у таких ссавців, як кішки, собаки й велика рогата худоба. Деякі 1-арилпіразоли та їх застосування проти шкідників описані в патентних публікаціях США № 2005/0182048; 2006/0135778; 2008/0132487; 2008/0031902; патентах США No. 4963575; 5122530; 5232940; 5236938; 5246255; 5547974; 5567429; 5576429; 5608077; 5714191; 5814652; 5885607; 5567429; 5817688; 5885607; 5916618; 5922885; 5994386; 6001384; 6010710; 6057355; 6069157; 6083519; 6090751; 6096329; 6124339; 6180798; 6335357; 6350771; 6372774; 6395906; 6413542; 6685954; і 7468381. Дивися також: EP 0 1 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 234 119, EP 0295117, EP 0352944, EP 0500209, EP 0780378, EP 0846686, і EP 0948485, усі з яких включені в даний опис у всій повноті за допомогою посилань. Сполуки із сімейств, визначених у вказаних патентах, є надзвичайно активними, і одна із цих сполук, 5-аміно-3-ціано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл)-4-трифторметилсульфінілпіразол або фіпроніл, є особливо ефективним проти шкідників, включаючи бліх та кліщів. Ці сполуки описані як такі, що володіють активністю проти дуже великої кількості паразитів, включаючи комах і акарид, у таких різних областях, як сільське господарство, охорона здоров'я та ветеринарна медицина. Загальне вивчення зазначених документів показує, що такі активні сполуки можуть бути введені різними шляхами: пероральним, парентеральним, черезшкірним і місцевим. Під місцевим введенням мають на увазі, зокрема, використання розчинів для шкіри (обливання або крапкове нанесення), спреїв, примочок, ванн, душів, струменів (розбризкування), порошків, змащувань, шампунів, кремів і т.д. Шкірні розчини для обливання можуть бути призначені для черезшкірного введення. Інші сполуки, які відомі в даній області техніки для запобігання, обробки або контролю ендоі ектопаразитичних заражень, включають похідні мілбеміцину або авермектину, які є природними або напівсинтетичними сполуками, що містять 16-членне макроциклічне кільце. Сімейства сполук авермектину та мілбеміцину є сильними протигельмінтними й протипаразитарними агентами проти широкого ряду внутрішніх і зовнішніх паразитів. Природні продукти авермектинів описані в патенті США 4,310,519 (Albers-Schonberg et al.), а сполуки 22, 23-дигідроавермектину описані в Chabala, et al., патент США 4,199,569. У якості загального огляду авермектинів, який містить у собі обговорення своїх властивостей в організмі людей і тварин, дивися "Ivermectin and Abamectin, ” W.C. Campbell, ed., Springer-Verlag, New York (1989). Мілбеміцини, що зустрічаються у природі описані в Aoki et al., патент США No. 3,950,360. Заявка США 2008/031902 описує деякі сполуки 1-арилпіразолу, які заміщені в 5-положенні піразольного кільця алкільною або С1-С4галогеналкільною групами. Також було виявлено, що зазначені сполуки особливо ефективні проти бліх та іксодових кліщів. Патенти США №№ 6096329 і 6685954, обоє включені в даний опис за допомогою посилання, описують синергетичні комбінації сполук 1-арилпіразолу й таких регуляторів росту комах (IGR), як (S)-метопрен, які є високоефективними проти ектопаразитів. Інші фармацевтичні або терапевтичні агенти є агентами, відомими в даній області як засоби для лікування паразитарної інфекції, викликаної нематодами й трематодами. Для того щоб лікувати інфекції, викликані цестодами (і трематодами) у теплокровних тварин, відоме застосування до тварини похідних 2-ацил-4-оксопіразинізохіноліну (дивися, наприклад, США 4001441, включений у даний опис, за допомогою посилання). Часто використовуваною для лікування інфекцій, викликаних цестодами й нематодами, сполукою даного класу є празиквантел, який має наступну структуру: O N N O 40 45 50 Празиквантел може бути використаний для лікування ендопаразитарних інфекцій, включаючи інфекції, викликані печіночною двуусткою або шистосомою. Дія празиквантелу призводить до сильних спазмів і паралічу м'язів гельмінта. Патенти США № 6482425; 6426333; 6962713 і 6998131, усі включені у всій повноті в даний опис за допомогою посилання, описують композиції, що містять комбінації сполук арилпіразолу та активних агентів на основі макроциклічного лактону, які є ефективними проти ектопаразитів і ендопаразитів. Незважаючи на ту популярність композицій, що містять арилпіразольні активні агенти самі по собі або в комбінації з іншими активними агентами, описаних у наведених вище документах, існує необхідність у ветеринарних композиціях і способах для захисту тварин, як від ендопаразитів, так і від ектопаразитів, з поліпшеною ефективністю й спектром дії. Включення в опис винаходу відомостей за допомогою посилань Будь-яка з вищенаведених заявок, і всі документи, згадані у даному документі, або в ході діловодства за заявкою ("документи, які цитуються в заявці"), а також усі документи, які згадуються або цитуються в документах, які цитуються у заявці, а також усі документи, які 2 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 згадуються або цитуються в даному документі ("документи, які тут цитуються"), а також усі документи, які згадуються або цитуються в документах, які цитуються у заявці, разом з будьякими інструкціями виробника, описами, технічними характеристиками продуктів і описами будь-яких продуктів, згаданих у даному описі або в будь-якому документі, включеному сюди за допомогою посилання, включені в даний опис за допомогою посилання, і можуть бути використані при реалізації винаходу. Цитування або згадування якого-небудь документа в даній заявці не є визнанням того, що такий документ є частиною попереднього рівня техніки для даного винаходу. Сутність винаходу Даний винахід належить до композицій та сумішей, які містять щонайменше одну сполуку 1арилпіразолу в комбінації із щонайменше однією сполукою макроциклічного лактону, щонайменше однією сполукою регулятора росту комах і щонайменше однією антигельмінтною сполукою; їхнім застосуванням або ветеринарним застосуванням для лікування або профілактики паразитарних інфекцій або інвазій у тварин (диких або домашніх), включаючи домашню худобу й свійських тварин (тварин-компаньйонів), таких як кішки, собаки, коні, кури, вівці, кози, свині, індички та велика рогата худоба, з метою позбавлення організмів зазначених тварин від паразитів, які, як правило, виявляються у таких тварин. У кращих варіантах здійснення винаходу ветеринарна композиція для зовнішнього застосування за даним винаходом представлена у формі суміші для крапкового нанесення або обливання для використання на локальних областях тіла оброблюваної тварини. Винахід також належить до способів лікування або запобігання паразитарних інфекцій і інвазій у тварин, що включають уведення тварині ефективної кількості композиції, яка містить щонайменше один 1-арилпіразол у комбінації із щонайменше однією сполукою макроциклічного лактону, щонайменше однією сполукою IGR і щонайменше одним антигельмінтним активним агентом. Зненацька було виявлено, що описані тут композиції й суміші винаходу мають дивовижно широкий спектр ефективності проти небезпечних ендопаразитів і ектопаразитів з більшою тривалістю дії у порівнянні з композиціями, відомими з даної області. В одному варіанті здійснення винахід належить до ветеринарних композицій для зовнішнього застосування, які містять ефективні кількості щонайменше одного 1-арилпіразолу наведених нижче формул (I) або (IA), де замісники X, R 1, R2, R2a, R3, R3a, R4, R4a, R5, R6, R6a R7, і R13a є такими як визначено у даному описі, у комбінації щонайменше з одним активним агентом IGR, щонайменше активним агентом на основі макроциклічного лактону й щонайменше одним антигельмінтним активним агентом і фармацевтично або ветеринарно прийнятним рідким носієм. N N R3 CN R2a R1 R2 R3a N R4a R4 N R13a X R5 35 40 45 R7 R6 R6a (I) (IA) У деяких кращих варіантах здійснення винаходу ветеринарні композиції для зовнішнього застосування й способи містять фіпроніл. В інших кращих варіантах здійснення винаходу макроциклічний лактон, як активний агент, є активним агентом типу авермектину або мілбеміцину, включаючи (але, не обмежуючись тільки ними) еприномектин, івермектин, селамектин, мілбемектин, мілбеміцин D, мілбеміциноксим або моксидектин. В інших кращих варіантах здійснення винаходу композиції й способи за винаходом в якості IGR активних агентів містять (S)-метопрен, пірипроксифен, гідропрен, циромазін, флуазурон, луфенурон або новалурон. В інших варіантах здійснення винаходу композиції й способи містять щонайменше один активний агент типу тіабендазолу, оксибендазолу, мебендазолу, фенбендазолу, оксфендазолу, альбендазолу, триклабендазолу, фебантелу, левамізолу, пірантелу, морантелу, празиквантелу, клозантелу, клорсулону або аміноацетонітрилу або активний агент типу арилоазол-2-ілціаноетиламіну. 3 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення винаходу ветеринарна композиція для зовнішнього застосування за винаходом може містити С1-С10 спирт або складний ефір, C10-C18 насичену жирну кислоту або складні ефіри, C10-C18 мононенасичену жирну кислоту або складний ефір, моноефір або диефір аліфатичної двохосновної кислоти, складний моноефір гліцерину, складний диефір гліцерину, складний триефір гліцерину, гліколь, простий гліколевий ефір, складний ефір гліколю, гліколькарбонат, поліетиленгліколь, простий моноефір поліетиленгліколю, простій диефір поліетиленгліколю, складний моноефір поліетиленгліколю, складний диефір поліетиленгліколю, або їх суміш як компоненти у фармацевтично або ветеринарно прийнятному носії або розріджувачі. В інших варіантах здійснення винаходу композиції можуть включати ацетон, ацетонітрил, бензиловий спирт, етанол, ізопропанол, диізобутиладипат, диізопропіладипат, гліцеролформаль, бутилдигліколь, н-бутиловий ефір дипропіленгліколю, моноетиловий ефір етиленгліколю, монометиловий ефір етиленгліколю, монометиловий ефір дипропіленгліколю, рідкі поліоксиетиленгліколі, монометиловий ефір пропіленгліколю, моноетиловий ефір пропіленгліколю, диметилізосорбід, 2-піролідон, Nметилпіролідон, моноетиловий ефір диетиленгліколю, триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропіленкарбонат, бутилен карбонати, диметилсульфоксид, диметилформамід, диметилацетамід, або будь-яка їхня комбінація у фармацевтично або ветеринарно прийнятному носії або розріджувачі. Даний винахід не охоплює ніяких раніше відомих продуктів, способів одержання продуктів або способів використання продуктів, так що заявник залишає за собою право відмовитися, і, відповідно, відмовляється від виключних прав на будь-який раніше відомий продукт, спосіб або метод. Слід додатково зазначити, що цей винахід не призначався для охоплення будь-якого продукту, способу або способу одержання продукту, або способу використання продукту, який не відповідав би письмовому опису й не відповідав би вимозі достатності розкриття USPTO (35 U.S.C. § 112, перший абзац) або EPO (стаття 83 ЕРС), так що заявник залишає за собою право відмовитися, і, відповідно, відмовляється від виключних прав на будь-який раніше описаний продукт, спосіб одержання продукту або спосіб використання продукту. Зазначені й інші варіанти здійснення винаходу розкриті в наступному докладному описі або є очевидними з нього й охоплені ним. Здійснення винаходу Даний винахід належить до нових композицій, які відповідають умовам винахідницького рівня і містять щонайменше одну сполуку 1-арилпіразолу в комбінації із щонайменше однією сполукою макроциклічного лактону, щонайменше одним регулятором росту комах (IGR), щонайменше антигельмінтною сполукою з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Композиції за винаходом можуть перебувати в різноманітних формах, що підходять для різних шляхів нанесення, включаючи, але, не обмежуючись тільки ними, суміші для перорального застосування, суміші для ін'єкцій і суміші для зовнішнього, шкірного й підшкірного застосування. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції переважно присутні у формі, яка підходить для зовнішнього нанесення, що включає суміші для крапкового нанесення, які застосовують до обмеженої ділянки на тілі тварини. Суміші для зовнішнього нанесення обливанням також входять в обсяг даного винаходу. Зазначені суміші забезпечують неочікувано ефективний захист тварин, як від ектопаразитів, так і від ендопаразитів протягом тривалого періоду часу. В одному аспекті винахід належить до композицій для зовнішнього застосування, що містять щонайменше одну сполуку 1-арилпіразолу в комбінації із щонайменше однією сполукою макроциклічного лактону, щонайменше одним активним агентом IGR, щонайменше антигельмінтною сполукою з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. В одному варіанті здійснення винаходу композиції за винаходом містять щонайменше одну сполуку типу авермектину або мілбеміцину. В іншому варіанті здійснення винаходу щонайменше одна сполука типу авермектину або мілбеміцину, включена в композицію, являє собою абамектин, димадектин, дорамектин, емамектин, еприномектин, івермектин, латидектин, лепімектин, селамектин, мілбемектин, мілбеміцин D, моксидектин або немадектин. Також винахід належить до способів і застосувань для лікування й/або профілактики паразитарних інфекцій і інвазій у тварин, що включають уведення тварині ефективної кількості композиції за винаходом. Винахід включає щонайменше наступні ознаки: (а) Винахід належить до нових композицій, які проявляють чудову активність проти тваринних паразитів і містять щонайменше одну сполуку 1-арилпіразолу в комбінації із 4 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 щонайменше однією сполукою макроциклічного лактону, щонайменше одним IGR і щонайменше одним антигельмінтним активним агентом, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем; (b) ветеринарні суміші для зовнішнього застосування, які проявляють чудову активність проти тваринних паразитів і містять щонайменше одну сполуку 1-арилпіразолу в комбінації із щонайменше одним активним агентом на основі макроциклічного лактону, щонайменше одним IGR і щонайменше однією антигельмінтною сполукою, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем; (с) ветеринарні композиції, що містять фіпроніл у комбінації із щонайменше одним активним агентом на основі макроциклічного лактону, щонайменше одним регулятором росту комах (IGR) і щонайменше однією антигельмінтною сполукою, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач; (d) ветеринарні композиції, що містять фіпроніл у комбінації із щонайменше однією сполукою з абамектину, димадектину, дорамектину, емамектину, еприномектину, івермектину, латидектину, лепімектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину D, моксидектину або немадектину, щонайменше одним регулятором росту комах (IGR) і щонайменше однією антигельмінтною сполукою, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач; (е) ветеринарні композиції, що містять фіпроніл у комбінації із щонайменше однією сполукою з абамектину, димадектину, дорамектину, емамектину, еприномектину, івермектину, латидектину, лепімектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину D, моксидектину або немадектину, щонайменше однією сполукою IGR, яка імітує ювенільні гормони або яка інгібує синтез хітину, і щонайменше однією антигельмінтною сполукою, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач; (f) зовнішні ветеринарні суміші для крапкового нанесення, що містять фіпроніл у комбінації із щонайменше однією сполукою з абамектину, димадектину, дорамектину, емамектину, еприномектину, івермектину, латидектину, лепімектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину D, моксидектину або немадектину, щонайменше однією сполукою IGR, яка імітує ювенільні гормони або яка інгібує синтез хітину, і щонайменше однією антигельмінтною сполукою, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач; (g) способи лікування або запобігання паразитарних інфекцій і інвазій у тварини, що включають уведення ефективної кількості композиції, що містить щонайменше одну сполуку 1арилпіразолу в комбінації із щонайменше одним активним агентом на основі макроциклічного лактону, щонайменше однією сполукою IGR і щонайменше одним антигельмінтним активним агентом, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем; (h) застосування ветеринарних композицій, що містять щонайменше одну сполуку 1арилпіразолу в комбінації із щонайменше одним активним агентом на основі макроциклічного лактону, щонайменше одним IGR і щонайменше однією антигельмінтною сполукою, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати або гідрати, з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, для запобігання або лікування тваринних паразитів. У даному описі й у формулі винаходу такі терміни, як "містить", "який містить", " містить у собі" і "що має" і т.п., можуть мати значення, визначене для них у патентному законі США, і можуть означати "містить у собі", "включає", і т.п.; "що складається по суті з" або "по суті складається" також має значення, визначене в патентному законі США, і даний термін допускає можливість розширення, допускаючи присутність більше ніж однієї сполуки, яка в них вказується, доти, поки основні або нові властивості композицій, які для них вказуються, зберігаються й не змінюються внаслідок присутності інших сполук, відмінних від тих, які вказуються в складі композицій. Однак таке розширення все одно не включає втілень, відомих з рівня техніки. Також у даному описі й у формулі винаходу й/або абзацах передбачається, що сполуки за винаходом включають усі свої стереоізомери й кристалічні форми (що включає гідратовані форми, поліморфні форми й аморфні форми із вмістом до 15 мас. % кристалічної структури). Визначення Терміни, які використані в даному описі, мають свої звичайні для даної області техніки значення, якщо тільки не буде зазначене інше. Органічні групи, згадані у визначеннях замісників формули (I) або (IA) є, подібно до терміну галоген, узагальненими назвами для конкретних переліків індивідуальних членів групи. Префікс С n-Cm у кожному випадку позначає можливе число атомів вуглецю в групі. 5 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "тварина", використаний у даному описі, включає всіх ссавців, птахів і риб, а також включає всіх хребетних тварин, включаючи людей. Тварини включають, але не обмежуються тільки ними, людей, кішок, собак, велику рогату худобу, курей, корів, оленів, кіз, коней, лам, свиней, овець і яків. Термін "тварина" також включає індивідуальна тварина в усіх стадіях його розвитку, включаючи ембріональну й зародкову стадії. Термін "алкіл" належить до насичених нерозгалужених, розгалужених, циклічних, первинних, вторинних або третинних вуглеводнів, що включають вуглеводні, які мають від 1 до 20 атомів. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільні групи можуть включати С 1-С12, С1-С10, С1-С8, С1С6 або С1-С4 алкільні групи. Приклади С1-С10 алкілу включають, але не обмежуються тільки ними, метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,1,2-триметилпропіл, 1,2,2триметилпропіл, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл, гептил, октил, 2-етилгексил, ноніл і децил, і їхні ізомери. С1-С4 алкіл означає, наприклад, метил, етил, пропіл, 1-метилетил, бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл або 1,1-диметилетил. Циклічні алкільні групи, які охоплюються алкілом, включають циклічні групи, що містять від 3 до 10 атомів вуглецю, і які мають одне або безліч конденсованих кілець. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкільні групи включають С 4-С7 або С3-С4 циклічні алкільні групи. Необмежуючі приклади циклоалкільних груп включають адамантил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил і т.п. Алкільні групи, описані тут, можуть бути незаміщеними або заміщеними однією або більше групами, обраними із групи, яка складається з алкілу, галогену, галогеналкілу, гідроксилу, карбоксилу, ацилу, ацилокси, аміно, алкіл- або диалкіламіно, амідо, ариламіно, алкокси, арилокси, нітро, ціано, азидо, тіолу, іміно, сульфонової кислоти, сульфату, сульфонілу, сульфанілу, сульфінілу, сульфамоїлу, складного ефіру, фосфонілу, фосфінілу, фосфорилу, фосфіну, складного тіоефіру, простого тіоефіру, галогенангідриду, ангідриду, оксиму, гідрозину, карбамату, фосфонової кислоти, фосфату, фосфонату або будь-якої іншої доцільної функціональної групи, яка не інгібує біологічну активність сполук за винаходом, де замісник може бути або незахищеним, або захищеним, якщо буде потреба, як це відомо фахівцям у даній області техніки, наприклад, як описано в Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999, наведеної тут у якості посилання. Термін "алкеніл" належить як до нерозгалужених, так і розгалужених вуглецевих ланцюгів, які містять щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. У деяких варіантах здійснення винаходу алкенільні групи можуть включати C 2-C20 алкенільні групи. В інших варіантах здійснення винаходу, алкеніл включає C 2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 або C2-C4 алкенільні групи. В одному варіанті алкенілу число подвійних зв'язків дорівнює 1-3, в іншому варіанті алкенілу число подвійних зв'язків дорівнює один або два. Інші діапазони кількості вуглецьвуглецевих подвійних зв'язків і кількості атомів вуглецю також включені в даний винахід залежно від розташування алкенільної групи на молекулі. "C2-C10-алкенільні" групи можуть включати більше ніж один подвійний зв'язок у ланцюзі. Приклади включають (але не обмежуються тільки цими групами) етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1-метилетеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 1метил-1-пропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл; 1-пентеніл, 2пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 1-метил-1-бутеніл, 2-метил-1-бутеніл, 3-метил-1-бутеніл, 1метил-2-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл, 3-метил-2-бутеніл, 1-метил-3-бутеніл, 2-метил-3-бутеніл, 3метил-3-бутеніл, 1,1-диметил-2-пропеніл, 1,2-диметил-1-пропеніл, 1,2-диметил-2-пропеніл, 1етил-1-пропеніл, 1-етил-2-пропеніл, 1-гексеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексеніл, 1метил-1-пентеніл, 2-метил-1-пентеніл, 3-метил-1-пентеніл, 4-метил-1-пентеніл, 1-метил-2пентеніл, 2-метил-2-пентеніл, 3-метил-2-пентеніл, 4-метил-2-пентеніл, 1-метил-3-пентеніл, 2метил-3-пентеніл, 3-метил-3-пентеніл, 4-метил-3-пентеніл, 1-метил-4-пентеніл, 2-метил-4пентеніл, 3-метил-4-пентеніл, 4-метил-4-пентеніл, 1,1-диметил-2-бутеніл, 1,1-диметил-3бутеніл, 1,2-диметил-1-бутеніл, 1,2-диметил-2-бутеніл, 1,2-диметил-3-бутеніл, 1,3-диметил-1бутеніл, 1,3-диметил-2-бутеніл, 1,3-диметил-3-бутеніл, 2,2-диметил-3-бутеніл, 2,3-диметил-1бутеніл, 2,3-диметил-2-бутеніл, 2,3-диметил-3-бутеніл, 3,3-диметил-1-бутеніл, 3,3-диметил-2бутеніл, 1-етил-1-бутеніл, 1-етил-2-бутеніл, 1-етил-3-бутеніл, 2-етил-1-бутеніл, 2-етил-2-бутеніл, 2-етил-3-бутеніл, 1,1,2-триметил-2-пропеніл, 1-етил-1-метил-2-пропеніл, 1-етил-2-метил-1пропеніл і 1-етил-2-метил-2-пропеніл. "Циклоалкеніл" належить до моновалентних циклічних алкенільних груп від 4 до 10 атомів вуглецю, переважно від 5 до 8 атомів вуглецю, що мають одне або безліч конденсованих кілець, 6 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 причому конденсовані кільця можуть бути або можуть не бути циклоалкенільними, за умови, що точка приєднання являє собою циклоалкенільний кільцевий атом. Приклади циклоалкенільних груп включають, як приклад, циклопентен-4-іл, циклооктен-5-іл і т.п. Алкенільні або циклоалкенільні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними одним або більше замісниками, які описані вище для алкілу. "Алкиніл" належить як до нерозгалужених, так і розгалужених вуглецевих ланцюгів, які містять щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. В одному варіанті алкинілу число потрійних зв'язків дорівнює 1-3; в іншому варіанті алкинілу число потрійних зв'язків дорівнює один або два. У деяких варіантах здійснення винаходу алкинільні групи включають від C2-C20 алкинільних груп. В інших варіантах здійснення винаходу алкинільні групи можуть включати C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 або C2-C4 алкинільні групи. Інші діапазони кількості вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків і кількості атомів вуглецю також включені в даний винахід залежно від розташування алкинільної групи на молекулі. Наприклад, термін "C 2-C10-алкиніл", як використано у даному описі, належить до нерозгалуженої або розгалуженої ненасиченої вуглецевоводневої групи, яка містить від 2 до 10 атомів вуглецю і містить щонайменше один потрійний зв'язок, такий як етиніл, проп-1-ін-1-іл, проп-2-ін-1-іл, н-бут-1-ін-1-іл, н-бут-1-ін-3-іл, нбут-1-ін-4-іл, н-бут-2-ін-1-іл, н-пент-1-ін-1-іл, н-пент-1-ін-3-іл, н-пент-1-ін-4-іл, н-пент-1-ін-5-іл, нпент-2-ін-1-іл, н-пент-2-ін-4-іл, н-пент-2-ін-5-іл, 3-метилбут-1-ін-3-іл, 3-метилбут-1-ін-4-іл, н-гекс1-ін-1-іл, н-гекс-1-ін-3-іл, н-гекс-1-ін-4-іл, н-гекс-1-ін-5-іл, н-гекс-1-ін-6-іл, н-гекс-2-ін-1-іл, н-гекс-2ін-4-іл, н-гекс-2-ін-5-іл, н-гекс-2-ін-6-іл, н-гекс-3-ін-1-іл, н-гекс-3-ін-2-іл, 3-метилпент-1-ін-1-іл, 3метилпент-1-ін-3-іл, 3-метилпент-1-ін-4-іл, 3-метилпент-1-ін-5-іл, 4-метилпент-1-ін-1-іл, 4метилпент-2-ін-4-іл або 4-метилпент-2-ін-5-іл і т.п. Термін "галогеналкіл" належить до алкільної групи, як вона визначена в даному описі, заміщеної одним або більшим числом атомів галогену. Наприклад, C 1-C4-галогеналкіл включає (але не обмежується тільки цими групами) хлорметил, бромметил, дихлорметил, трихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорфторметил, дихлорфторметил, хлордифторметил, 1-хлоретил, 1-брометил, 1-фторетил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2трифторетил, 2-хлор-2-фторетил, 2-хлор-2,2-дифторетил, 2,2-дихлор-2-фторетил, 2,2,2трихлоретил, пентафторетил і т.п. Термін "фторалкіл" при використанні в даному описі належить до алкілу, у якому один або більше атомів водню заміщені атомами фтору, наприклад, дифторметил, трифторметил, 1фторетил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2-трифторетил, 1,1,2,2-тетрафторетил або пентафторетил. Термін "галогеналкеніл" належить до алкенільної групи, як вона визначена в описі, яка заміщена одним або більше атомами галогену. Термін "галогеналкиніл" належить до алкинільної групи, як вона визначена в описі, яка заміщена одним або більше атомами галогену. "Алкокси" належить до алкіл-О-, при цьому алкіл визначений вище. Аналогічно, терміни "алкенілокси", "алкинілокси", "галогеналкокси", "галогеналкенілокси", "галогеналкинілокси", "циклоалкокси", "циклоалкенілокси", "галогенциклоалкокси" і "галогенциклоалкенілокси" належать до груп алкеніл-О-, алкиніл-О-, галогеналкіл-О-, галогеналкеніл-О-, галогеналкиніл-О-, циклоалкіл-О-, циклоалкеніл-О-, галогенциклоалкіл-О- і галогенциклоалкеніл-О-, відповідно, де алкеніл, алкиніл, галогеналкіл, галогеналкеніл, галогеналкиніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, галогенциклоалкіл і галогенциклоалкеніл визначені вище. Приклади C 1-C6-алкокси включають (але не обмежуються тільки цими групами) метокси, етокси, С 2Н5-СН2-О-, (СН3)2СНО-, нбутокси, С2Н5-СН(СН3)О-, (СН3)2СН-СН2О-, (СН3)3СО-, н-пентокси, 1-метилбутокси, 2метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2диметилпропокси, 1-етилпропокси, н-гексокси, 1-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3метилпентокси, 4-метилпентокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-етилбутокси, 2-етилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-етил-1-метилпропокси, 1етил-2-метилпропокси й т.п. "Арил" належить до моновалентної ароматичної карбоцикличної групи, яка містить від 6 до 14 атомів вуглецю і має одне кільце або безліч конденсованих кілець. У деяких варіантах здійснення винаходу арильні групи включають C6-C10 арильні групи. Арильні групи включають (але не обмежуються тільки цими групами) феніл, біфеніл, нафтил, тетрагідронафтил, фенілциклопропіл і інданіл. Арильні групи можуть бути незаміщеними або заміщеними однією або більше групами, обраними з галогену, ціано, нітро, гідрокси, меркапто, аміно, алкілу, алкенілу, алкинілу, циклоалкіла, циклоалкенілу, галогеналкілу, галогеналкенілу, галогеналкинілу, галогенциклоалкілу, галогенциклоалкенілу, алкокси, алкенілокси, алкинілокси, 7 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 галогеналкокси, галогеналкенілокси, галогеналкинілокси, циклоалкокси, циклоалкенілокси, галогенциклоалкокси, галогенциклоалкенілокси, алкілтіо, галогеналкілтіо, циклоалкілтіо, галогенциклоалкілтіо, алкілсульфінілу, алкенілсульфінілу, алкинілсульфінілу, галогеналкілсульфінілу, галогеналкенілсульфінілу, галогеналкинілсульфінілу, алкілсульфонілу, алкенілсульфонілу, алкинілсульфонілу, галогеналкілсульфонілу, галогеналкенілсульфонілу, галогеналкинілсульфонілу, алкіламіно, алкеніламіно, алкиніламіно, ди(алкіл)аміно, ди(алкеніл)аміно, ди(алкиніл)аміно або триалкілсилілу. Термін "аралкіл" належить до арильної групи, яка пов'язана з вихідною сполукою через двовалентний алкіленовий мостиковий зв'язок, (-СН2-)n, де n дорівнює 1-12 і де "арил" визначений вище. "Гетероарил" належить до моновалентної ароматичної групи, яка містить від 1 до 15 атомів вуглецю, переважно від 1 до 10 атомів вуглецю, і містить один або більше атомів кисню, азоту або сірки в якості гетероатомів у кільці, переважно від 1 до 4 гетероатомів або від 1 до 3 гетероатомів. Гетероатоми азоту й сірки необов'язково можуть бути окиснені. Такі гетероарильні групи можуть містити одне кільце (наприклад, піридил або фурил) або безліч конденсованих кілець, за умови, що точка приєднання є атомом гетероарильного кільця. Кращі гетероарили включають піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, піроліл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фураніл, тіофеніл, фурил, піроліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, бензофураніл і бензотіофеніл. Гетероарильні кільця можуть бути незаміщеними або заміщеними однією або більше групами, які описані вище для арилу. Терміни "гетероцикліл", "гетероциклічний" або "гетероцикло" належать до повністю насичених або ненасичених циклічних груп, наприклад, до 3-7-членних моноциклічних або 4-7членних моноциклічних; 7-11-членних біциклічних або 10-15-членних трициклічних кільцевих систем, які містять один або більше атомів кисню, сірки або азоту в якості гетероатомів у кільці, переважно від 1 до 4 або від 1 до 3 гетероатомів. Гетероатоми азоту й сірки необов'язково можуть бути окиснені, і гетероатоми азоту необов'язково можуть бути кватернізовані. Гетероциклічна група може бути приєднана через будь-який гетероатом або атом вуглецю кільця або кільцевої системи й може бути незаміщеною або заміщеною однією або більше групами, які описані вище для арильних груп. Ілюстративні моноцикличні гетероциклічні групи включають (але не обмежуються тільки цими групами) піролідиніл, піроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2оксоазепиніл, азепиніл, 4-піперидоніл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон, 1,3-диоксалан і тетрагідро-1,1-диоксотієніл, триазоліл, триазиніл і т.п. Ілюстративні біциклічні гетероциклічні групи включають (але не обмежуються тільки цими групами) індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензодіоксоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, бензопіраніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіриділ, фуропіриділ (такий як фуро[2,3-c]піридиніл, фуро[3,2-b]-піридиніл або фуро[2,3-b]піридиніл), дигідроізоіндоліл, дигідрохіназолініл (такий як 3,4-дигідро4-оксохіназолініл), тетрагідрохінолініл і т.п. Ілюстративні трициклічні гетероциклічні групи включають карбазоліл, бензидоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл, ксантеніл і т.п. Алкоксикарбоніл належить до –С(=О)-О-алкілу, де алкокси визначений вище. Галоген означає атоми фтору, хлору, брому і йоду. Зазначення "галоген" (наприклад, як проілюстровано в терміні "галогеналкіл") належить до всіх ступенів заміщення від однократного заміщення до пергалогензаміщення (наприклад, як проілюстровано для метилу, хлорметил (СН2Сl), дихлорметил (-СHCl2), трихлорметил (-CCl3)). Стереоізомери й поліморфні форми Фахівцям у даній області зрозуміло, що деякі сполуки в композиціях за винаходом можуть перебувати або вводитися у вигляді оптично активних і рацемічних форм. Сполуки, що містять один або більше хіральних центрів, у тому числі на атомі сірки, можуть бути присутніми у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів або у вигляді суміші енантіомерів і/або діастереомерів. Наприклад, у даній області техніки добре відомо, що сполуки сульфоксиду можуть бути оптично активними й можуть існувати у вигляді окремих енантіомерів або рацемічних сумішей. Крім того, сполуки в композиціях за винаходом можуть включати один або 8 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більше хіральних центрів, які приводять до теоретичного ряду оптично активних ізомерів. Там, де сполуки в композиціях за винаходом включають n хіральних центрів, сполуки можуть містити n до 2 оптичних ізомерів. Даний винахід містить у собі конкретні енантіомери або діастереомери кожної сполуки, а також суміші різних енантіомерів і/або діастереомерів сполук за винаходом, які мають корисні властивості, зазначені в даному описі. Оптично активні форми можуть бути отримані, наприклад, шляхом поділу рацемічних форм за допомогою методів селективної кристалізації, шляхом синтезу з оптично активних попередників, за допомогою хірального синтезу, за допомогою хроматографічного поділу з використанням хіральної стаціонарної фази або ферментативної поділом. Сполуки в композиціях за даним винаходом також можуть бути присутніми у різних твердих формах, таких як різні кристалічні форми або у формі аморфної твердої речовини. Даний винахід містить у собі різні кристалічні форми, а також аморфні форми сполук за винаходом. Крім того, сполуки в композиціях за даним винаходом можуть існувати в якості гідратів або сольватів, у яких певні кількості води або розчинника пов'язані з молекулою в кристалічній формі. Композиції за винаходом можуть включати гідрати й сольвати активних агентів. Солі Також у рамках даного винаходу розглядаються солі кислот або основ, де це може бути застосовано, і сполук за винаходом, розкритих у даному описі. Термін "кислота" має на увазі всі фармацевтично прийнятні неорганічні або органічні кислоти. Неорганічні кислоти включають мінеральні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, такі як бромистоводнева кислота й соляна кислота, сірчану кислоту, фосфорні кислоти й азотну кислоту. Органічні кислоти включають усі фармацевтично прийнятні аліфатичні, аліциклічні й ароматичні карбонові кислоти, дикарбонові кислоти, трикарбонові кислоти і жирні кислоти. В одному варіанті кислоти являють собою лінійні або розгалужені, насичені або ненасичені C 1-C20 аліфатичні карбонові кислоти, які необов'язково заміщені галогеном або гідроксильними групами, або C6-C12 ароматичні карбонові кислоти. Прикладами таких кислот є вугільна кислота, мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, ізопропіонова кислота, валеріанова кислота, α-гідроксикислоти, такі як гліколева кислота й молочна кислота, хлороцтова кислота, бензойна кислота, метансульфонова кислота й саліцилова кислота. Приклади дикарбонових кислот включають щавелеву кислоту, яблучну кислоту, бурштинову кислоту, винну кислоту, фумарову кислоту й малеїнову кислоту. Прикладом трикарбонової кислоти є лимонна кислота. Жирні кислоти включають усі фармацевтично прийнятні насичені або ненасичені аліфатичні або ароматичні карбонові кислоти, що мають від 4 до 24 атомів вуглецю. Приклади містять у собі масляну кислоту, ізомасляну кислоту, втор-масляну кислоту, лауринову кислоту, пальмітинову кислоту, стеаринову кислоту, олеїнову кислоту, лінолеву кислоту, ліноленову кислоту й фенілстеринову кислоту. Інші кислоти включають глюконову кислоту, глюкогептонову кислоту й лактобіонову кислоту. Термін "основа" має на увазі всі фармацевтично прийнятні неорганічні або органічні основи, включаючи гідроксиди, карбонати або бікарбонати лужних або луго-земельних металів. Солі, утворені з такими основами, включають, наприклад, солі лужних металів і солі лужноземельних металів, включаючи (але, не обмежуючись тільки цими варіантами) такі, як літієві, натрієві, калієві, магнієві або кальцієві солі. Солі, утворені з органічними основами, включають звичайні + вуглеводневі солі й солі гетероциклічних амінів, які включають, наприклад, амонійні солі (NH4 ), алкіл- і диалкіламонієві солі, а також солі циклічних амінів, такі як морфолінові й піперидинові солі. 1-арилпіразоли, як клас хімічних сполук, добре відомі в даній області техніки, і було виявлено, що в даному класі деякі сполуки є потенційно активними проти широкого ряду комахшкідників і паразитів, що представляють небезпеку для тварин і рослин. Наприклад, у даній області техніки відомо, що похідні 1-арилпіразолу можуть запобігати, лікувати й контролювати ектопаразитарні інвазії у ссавців, таких як кішки, собаки й велика рогата худоба. Деякі 1арилпіразоли і їх застосування проти комах-шкідників описані в патентних публікаціях США №№ 2008/0132487 і США 2008/0031902; патентах США №№ 4963575; 5122530; 5232940; 5236938; 5246255; 5547974; 5567429; 5576429; 5608077; 5714191; 5814652; 5885607; 5567429; 5817688; 5885607; 5916618; 5922885; 5994386; 6001384; 6010710; 6057355; 6069157; 6083519; 6090751; 6096329; 6124339; 6180798; 6335357; 6350771; 6372774; 6395906; 6413542; 6685954; і 7468381, 7517877 і 7514561; і європейських патентних публікаціях №№ EP 0234119, EP 0295117, EP 0352944, EP 0500209, EP 0780378, EP 0846686, і EP 0948485, усі з яких включені в даний опис у всій повноті за допомогою посилань. Сполуки із сімейств, описаних у зазначених патентах є надзвичайно активними, і одна з наведених сполук, 5-аміно-3-ціано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл)-4-трифторметил 9 UA 108641 C2 сульфінілпіразол або фіпроніл, є особливо ефективною проти комах-шкідників, включаючи бліх і іксодових кліщів. В одному варіанті здійснення винахід належить до композицій, які містять щонайменше одну сполуку 1-арилпіразолу (I): R1 R2 N R3 N R4 X R5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R7 R6 (I) де: R1 являє собою водень, ціано, нітро, галоген, R3, R8, форміл, -C(O)R8, -C(O)OR8, C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9 або -C(S)NH2; R2 є R8, галогеном, ціано, нітро, -SCN, 4,5-диціаноімідазол-2-іл або -S(O)mR11; R3 є воднем, галогеном, алкілом, галогеналкілом, OH, OR 8, S(O)mR11, -C(O)R8, -C(O)OR8, NR9R10, –N=C(R9)(R14), -N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(R8)-C(R10)=NR9, N(R11)C(O)CR15R10R11, -N(R11)C(O)арилом, -N(R11)C(O)гетероарилом або -N(R11)C(O)OR10; R4, R5 і R7 незалежно є воднем, галогеном, алкілом, галогеналкілом, ціано або нітро; R6 є галогеном, алкілом, галогеналкілом, алкокси, галогеналкокси, ціано, нітро, -C(O)R12, S(O)nR12 або SF5; X є атомом азоту або C-R13; Z є O, S(O)m або NR9; R8 є алкілом або галогеналкілом; R9 є воднем, алкілом, галогеналкілом або алкокси; R10 є воднем, алкілом, галогеналкілом, алкокси або -C(O)R8; R11 є алкілом, галогеналкілом, алкенілом, галогеналкенілом, алкинілом, галогеналкинілом, алкоксиалкілом або галогеналкоксиалкілом; R12 є алкілом або галогеналкілом; R13 є воднем, галогеном, ціано, нітро, алкілом, галогеналкілом, алкокси або галогеналкокси; R14 є необов'язково заміщеним арилом або необов'язково заміщеним гетероарилом; R15 є воднем, галогеном, алкокси, галогеналкокси, алкоксиалкілом, галогеналкоксиалкілом, формілокси, алкілкарбонілокси, галогеналкілкарбонілокси, алкілтіо, галогеналкілтіо, алкілсульфініл, галогеналкілсульфініл, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіно, диалкіламіно, галогеналкіламіно, ди(галогеналкіл)аміно, арилокси або арилалкокси; де зазначені алкільні, галогеналкільні й алкокси групи необов'язково заміщені алкілом, галогеналкілом, алкокси, арилом або гетероарилом; зазначені арильні або гетероарильні групи необов'язково заміщені одним або більше алкілом, галогеналкілом, арилом, галогеном, C(O)R 8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(S)NH2 або -S(O)mR11 m дорівнює 0, 1 або 2; і n дорівнює 0, 1 або 2; або його фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват; у комбінації із щонайменше одним активним агентом на основі макроциклічного лактону, щонайменше однією сполукою IGR і щонайменше однією антигельмінтною сполукою, або їх фармацевтично прийнятними солями, гідратами або сольватами, з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. В одному варіанті здійснення винахід належить до композиції, яка містить 1-арилпіразол формули (I), де R1 являє собою ціано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, C(=NNH2)R9 або -C(S)NH2, і всі інші замісники є такими, як визначено вище. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 1-арилпіразол формули (I), де R3 є алкілом або галогеналкілом. В одному варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 1-арилпіразол 10 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 формули (I), де: R1 являє собою ціано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9 або C(S)NH2; і R2 являє собою -SCN, 4,5-диціаноімідазол-2-іл або -S(O)mR11. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 1-арилпіразол формули (I), де: R1 являє собою ціано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, -C(=NOH)NH2, -C(=NNH2)R9 або C(S)NH2; R2 являє собою -SCN, 4,5-диціаноімідазол-2-іл або -S(O)mR11; і R3 являє собою алкіл, галогеналкіл або NR9R10. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 1-арилпіразол формули (I), де: R1 являє собою ціано; R2 являє собою -SCN, 4,5-диціаноімідазол-2-іл або -S(O)mR11; і R3 являє собою –N=C(R9)(R14), -N=C(R10)-Z-(R9), -N=C(R10)-NR9R10, -N(R8)-C(R10)=NR9. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 1-арилпіразол формули (I), де: R1 являє собою ціано; R2 являє собою -SCN, 4,5-диціаноімідазол-2-іл або -S(O)mR11; і R3 являє собою -N(R11)C(O)CR15R10R11, -N(R11)C(O)арил, -N(R11)C(O)гетероарил або -N(R11)C(O)OR10. У ще одному варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 1-арилпіразол формули (I), де: R1 являє собою ціано; R2 являє собою -SCN, 4,5-диціаноімідазол-2-іл або -S(O)mR11; R3 являє собою алкіл, галогеналкіл або NR9R10; R4, R5 і R7 незалежно є воднем або галогеном; і X являє собою C-R13. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 1-арилпіразол формули (I), де: R1 являє собою ціано; R2 являє собою -SCN, 4,5-диціаноімідазол-2-іл або -S(O)mR11; R3 являє собою C1-С4алкіл або C1-C4галогеналкіл; R6 являє собою галоген, галогеналкіл або SF5; і X являє собою C-R13. В одному варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 1-арилпіразол формули (I), де: R1 являє собою ціано; R2 являє собою -S(O)mR11; R3 являє собою C1-C4алкіл, C1-С4галогеналкіл або NR9R10; R4, R5 і R7 незалежно є воднем або галогеном; R6 являє собою галоген, C1-С4алкіл, C1-С4галогеналкіл або SF5; X являє собою C-R13; і R13 являє собою галоген або C1-С4галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 1-арилпіразол формули (I), де: R1 являє собою ціано; R2 являє собою -S(O)mR11; R3 являє собою –NH2; R4, R5 і R7 незалежно є воднем або галогеном; R6 являє собою C1-С4алкіл, C1-С4галогеналкіл або SF5; X являє собою C-R13; і R13 являє собою водень або галоген. У ще іншому варіанті здійснення композиції описується 1-арилпіразол формули (I), де: R1 являє собою ціано; R2 являє собою -S(O)mR11; R3 являє собою метил, етил, пропіл або C1-С4галогеналкіл; R4 являє собою галоген; R5 і R7 являють собою водень; R6 являє собою C1-С4галогеналкіл; 11 UA 108641 C2 5 10 15 X являє собою C-R13; R11 являє собою –CF3, -CClF2 або CFCl2; і R13 являє собою галоген. У ще одному варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 1-арилпіразол формули (I), де: R1 являє собою ціано; R2 являє собою -S(O)mR11; R3 являє собою метил або етил; R4 являє собою хлор або фтор; R5 і R7 являють собою водень; R6 являє собою –CF3; X являє собою C-R13; R11 являє собою –CFCl2 і CF3; і R13 являє собою хлор або фтор. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 1-арилалкіл або 5галогеналкілпіразол формули (IА) нижче: CN R2a N R3a N R4a R13a R6a 20 25 30 35 40 45 (IA) або її сіль, де: R2a являє собою -S(O)mR11a; R3a являє собою метил, етил або C1-С4 галогеналкіл; R4a являє собою галоген; R6a являє собою C1-С4алкіл або C1-С4галогеналкіл; R13a являє собою галоген; R11a являє собою C1-С4 галогеналкіл; і m дорівнює 0, 1 або 2; або його фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват, у комбінації із щонайменше одним активним агентом на основі макроциклічного лактону, щонайменше однією сполукою IGR і щонайменше однією антигельмінтною сполукою або їх фармацевтично прийнятними солями, гідратами або сольватами, з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Сполуки формули (IA), а також способи одержання зазначених сполук, описані в US 2008/0031902 A1 і патенті США No. 7759381 (Lee et al.), які включені в даний опис у всій повноті за допомогою посилань. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, яка містить 1-арил-5алкілпіразол формули (IA), де: R2a являє собою -S(O)mR11a; R3a являє собою метил або етил; R4a являє собою галоген; R6a являє собою C1-С4 галогеналкіл; R13a являє собою галоген; R11a являє собою –CF3, -CClF2 або -CFCl2; і m дорівнює 0, 1 або 2. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, яка містить 1-арил-5алкілпіразол формули (IA), де: R2a являє собою -S(O)mR11a; R3a являє собою метил або етил; 12 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R4a являє собою галоген; R6a являє собою C1-С4 галогеналкіл; R13a являє собою галоген; R11a являє собою –CF3, -CClF2 або -CFCl2; і m дорівнює 0, 1 або 2. У ще одному іншому варіанті здійснення винаходу описується композиція, яка містить 1арил-5-алкілпіразол формули (IA), де: R2a являє собою -S(O)mR11a; R3a являє собою метил; R4a являє собою -Cl; R6a являє собою –CF3; R13a являє собою -F; R11a являє собою -CFCl2 або CF3; і m дорівнює 0, 1 або 2. У кращихваріантах здійснення винахід належить до композицій для лікування або запобігання паразитарних інфекцій або інвазій у тварини, що містять щонайменше одну сполуку 1-арилпіразолу, щонайменше один активний агент на основі макроциклічного лактону, щонайменше один IGR і щонайменше одну антигельмінтну сполуку з фармацевтично прийнятним носієм, де сполуки 1-арилпіразолу представляє 1-[2,6-дихлор-4трифторметилфеніл]-3-ціано-4-трифторметилсульфініл-5-амінопіразол, яка також відома як фіпроніл. Сполуки макроциклічного лактону також добре відомі в даній області техніки й можуть бути отримані комерційно або відомими синтетичними методами. Для авермектинів, івермектину й абамектину, можна, наприклад, зробити відсилання на публікацію "Ivermectin and Abamectin", 1989, M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., "Macrocyclic Lactones in Antiparasitic Therapy", 2002, J Vercruysse and RS Rew published by CABI Publishing or Albers-Schönberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Для дорамектину може бути порекомендована "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15. Для мілбеміцинів відсилання може бути зроблене inter alia, на Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, патент США № 4134973 і EP 0677054, усі з яких включені в даний опис за допомогою посилань. Макроциклічні лактони є або природними продуктами, або їх напівсинтетичними похідними. Структури авермектинів і мілбеміцинів схожі, наприклад, спільним складним 16-членним кільцем макроциклічного лактону; а в мілбеміцинах відсутня глікозидна група авермектину. Природні авермектини описані в патенті США № 4310519, що належить Albers-Schönberg et al., а сполуки 22,23-дигідроавермектину описані в Chabala et al., патент США № 4199569. варто згадати також Kitano, патент США № 4468390, Beuvry et al., патент США № 5824653, EP 0007812 A1, опис патенту Великобританії 1 390 336, EP 0 002 916, і Ancare патент Нової Зеландії № 237 086, inter alia. Мілбеміцини, які зустрічаються в природі, описані в Aoki et al., th патент США № 3950360, а також у різних джерелах, зазначених в "The Merck Index" 12 ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996). Латидектин описаний в "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263-286, (2003). Напівсинтетичні похідні сполук зазначених класів добре відомі в даній області й описані, наприклад, у патенті США № 5077308, патенті США № 4859657, патенті США № 4963582, патенті США № 4855317, патенті США № 4871719, патенті США № 4874749, патенті США № 4427663, патенті США № 4310519, патенті США № 4199569, патенті США № 5055596, патенті США № 4973711, патенті США № 4978677, патенті США № 4920148 і EP 0667054, усе включені в даний опис за допомогою посилань. У кращому варіанті здійснення винаходу композиції за винаходом містять щонайменше одну сполуку 1-арилпіразолу в комбінації із щонайменше однією сполукою типу авермектину або мілбеміцину, щонайменше однією сполукою IGR і щонайменше однією антигельмінтною сполукою. Авермектинові й мілбеміциніві активні агенти, включають (але не обмежуються тільки ними) абамектин, димадектин, дорамектин, емамектин, еприномектин, івермектин, латидектин, лепімектин, селамектин, мілбемектин, мілбеміцин D, мілбеміциноксим, моксидектин або немадектин, або суміш зазначених активних агентів. Клас акарицидів або інсектицидів, відомий у якості регуляторів росту комах (Igrs), добре відомий у даній області техніки й представляє велике сімейство різних хімічних класів. Сполуки IGR переважно включають у композиції за винаходом для того, щоб забезпечити чудову ефективність проти ектопаразитів. Усі такі сполуки діють шляхом перешкоджання розвитку або 13 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 росту комах шкідників. Наприклад, деякі сполуки IGR діють за допомогою блокування розвитку статевонезрілих стадій (яєць або личинок) у дорослі стадії, або за допомогою інгібування синтезу хітину. Деякі сполуки в класі IGR імітують ювенільні гормони. Регулятори росту комах описані, наприклад, у патенті США № 3748356; патенті США № 3818047; патенті США № 4225598; патенті США № 4798837; патенті США № 4751225, EP 0179022 або U.K. 2 140 010, а також патенті США №№ 6096329 і 6685954 (усі включені в даний опис за допомогою посилань). Приклади IGRs, що підходять для використання в композиціях за винаходом, включають (але не обмежуються тільки ними) азадирактин, діофенолан, феноксикарб, гідропрен, кінопрен, метопрен, пірипроксифен, тетрагідроазадирактин, 4-хлор-2-(2-хлор-2-метилпропіл)-5-(6-йодо-3піридилметокси)піридизін-3-(2Н)-он, циромазин, хлорфлуазурон, дифлюбензурон, флуазурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлумурон, луфенурон, тебуфенозид, тефлюбензурон, трифлумурон, новалурон, 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4-трифторметил)фенілсечовина, 1(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4-трифторметил)фенілсечовина, 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2фтор-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси)фенілсечовина й 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4трифторметил)фенілсечовина. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу композиції за винаходом містять метопрен, включаючи (S)-метопрен, пірипроксифени, гідропрен, циромазин і луфенурон. У композиціях за винаходом можуть бути використані різні види антигельмінтних агентів (на додаток до одного або більше макроциклічного лактону). У деяких варіантах здійснення винаходу композиції за винаходом можуть включати один або більше антинематодних агентів, включаючи (але не обмежуються тільки ними) бензимідазол, імідазотіазол, тетрагідропіримідин, фосфаторганічні активні агенти або суміші зазначених агентів. У деяких варіантах здійснення винаходу в композиції можуть бути включені бензимідазоли, що включають (але не обмежені тільки ними) тіабендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флюбендазол, фенбендазол, оксфендазол, альбендазол, циклобендазол, триклабендазол, фебантел, тіофанат і його о, о-диметил аналоги. В інших варіантах здійснення винаходу композиції можуть включати сполуки імідазотіазолу, включаючи (але, не обмежуючись тільки ними) тетрамізол, левамізол і бутамізол. Ще в інших варіантах здійснення винаходу композиції за винаходом можуть включати тетрагідропіримідинові активні агенти, включаючи (але, не обмежуючись тільки ними) пірантел, оксантел і морантел. У ще одних варіантах здійснення винаходу композиції можуть включати протинематодні сполуки фенотіазину, піперазину у вигляді нейтральної сполуки й різних сольових форм, діетилкарбамазину, феноли, такі як дізофенол, сполуки миш'яку, такі як арсенамід, етаноламіни, такі як бефеніум, теніум клозилат, і метірідин; ціанобарвники, що включають пірвинію хлорид, пірвинію памоат і дитіазаніну йодид; ізотіаціанати, що включають бітосканат, натрію сурамін, фталофін і різні природні продукти, що включають (але не обмежені тільки ними) гігроміцин В, α-сантонін і каінову кислоту. В інших варіантах здійснення винаходу композиції за винаходом можуть включати протитрематодні агенти. Підходящі протитрематодні агенти включають (але не обмежуються тільки ними) мірацили, такі як мірацил Д и мірасан; празиквантел, клоназепам і його 3-метил похідне, олтипраз, лукантон, гікантон, оксамніхін, амосканат, ніридазол, нітроксиніл, різні сполуки бісфенолів, відомі в даній області техніки, що включають гексахлорофен, бітіонол, бітіонол сульфоксид і меніхлофолан; різні сполуки саліциланіліду, що включають трибромсалан, оксиклозанід, кліоксанід, рафоксанід, бротіанід, бромоксанід і клосантел; триклабендазол, діамфенетид, клорсулон, гетолін і еметин. Також у композиціях за винаходом можуть бути з певними перевагами використані протицестодні сполуки, такі як (але, не обмежуючись тільки ними) ареколін у різних сольових формах, бунамідин, ніклозамід, нітросканат, паромоміцин і паромоміцин II. У деяких варіантах здійснення винаходу антигельмінтний агент у композиції за винаходом може бути біологічно активним пептидом або протеїном, включаючи (але, не обмежуючись тільки цими варіантами) депсипептиди, які діють на нейром'язовий синапс за допомогою стимулювання пресинаптичних рецепторів, що належать до сімейства секретинових рецепторів, що приводить до паралічу й смерті паразитів. В одному особливому варіанті здійснення депсипептид являє собою емодепсид (дивися Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1):7986). В іншому варіанті здійснення винаходу нодуліспорова кислота і її похідні (клас відомих акарицидних, антигельмінтних, противопаразитарних та інсектецидних агентів) можуть бути включені в композиції за даним винаходом. Зазначені сполуки використовують для лікування або запобігання інфекцій у людей і тварин, вони описані, наприклад, у патенті США № 5399582, 14 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5962499, 6221894 і 6399786, усі включені в даний опис у всій повноті за допомогою посилань. Композиції можуть включати одне або більше відомих у даній області техніки похідних нодуліспорової кислоти, включаючи всі стереоізомери, які описані в літературі, процитованій вище. В іншому варіанті здійснення винаходу антигельмінтні сполуки класу аміноацетонітрилів (АА), такі як монепантел (ZOLVIX) і тому подібні, можуть бути включені в композиції за винаходом. Зазначені сполуки описані, наприклад, в WO 2004/024704; Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181. Композиції за винаходом також можуть включати сполуки арилоазол-2-ілціаноетиламіно, які описані в заявці США 2008/0312272 (Soll et al.), і сполуки, описані в заявці на патент США № 12/618,308, і тіоамідні похідні зазначених сполук, які описані в заявці на патент США № 12/582,486, поданої 20 жовтня 2009, усі включені в даний опис за допомогою посилань. Композиції за винаходом також можуть бути скомбіновані із сполуками парагеркваміду й похідними зазначених сполук, включаючи дерквантел (дивися Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; і Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408). Сполуки сімейства парагеркваміду являють собою відомий клас сполук, які включають спіродіоксепіноіндольне ядро з активністю проти певних паразитів (дивися Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, і J. Antibiotics 1991, 44, 492). Крім того, відомі також сполуки, структурно близькі сполукам сімейства маркфортинів, такі як маркфортин А-С, і вони також можуть бути скомбіновані із сумішами даного винаходу (дивися J. Chem. Soc. – Chem. Comm. 1980, 601 і Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Додаткові посилання на похідні парагеркваміду можуть бути знайдені, наприклад, в WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, патенті США 5703078 і патенті США 5750695, які включені в даний опис у всій повноті за допомогою посилань. В іншому варіанті здійснення винаходу композиції за винаходом переважно можуть включати одну або більше сполук із сполук класу ізоксазоліну. Такі активні агенти описані в WO 2007/079162, WO 2007/075459 і US 2009/0133319, WO 2007/070606 і US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 і US 2007/0066617 і WO 2008/122375, які включені в даний опис у всій повноті в якості посилання. В одному варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить щонайменше один 1-арилпіразол формули (I) або (IA) у комбінації із щонайменше одним активним агентом типу авермектину або мілбеміцину, щонайменше однією сполукою IGR і щонайменше одним бензимідазольним антигельмінтиком, імідазотіазольним антигельмінтиком, тетрагідропіримідиновим антигельмінтиком, левамізолом, пірантелом або празиквантелом, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить щонайменше один 1-арилпіразол формули (I) або (IA) у комбінації із щонайменше однією сполукою з абамектину, димадектину, дорамектину, емамектину, еприномектину, івермектину, латидектину, лепімектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину D, мілбеміциноксиму, моксидектину або немадектину, щонайменше однією сполукою IGR і щонайменше одним бензимідазольним антигельмінтиком, імідазотіазольним антигельмінтиком, тетрагідропіримідиновим антигельмінтиком, левамізолом, пірантелом або празиквантелом, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить щонайменше один 1-арилпіразол формули (I) або (IA) у комбінації із щонайменше однією сполукою з абамектину, димадектину, дорамектину, емамектину, еприномектину, івермектину, латидектину, лепімектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину D, мілбеміциноксиму, моксидектину або немадектину, щонайменше однією сполукою з метопрену, пірипроксифену, гідропрену, циромазину, флуазурону, луфенурону, новалурону, 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4(трифторметил)фенілсечовини або новалурону; і щонайменше одним бензимідазольним антигельмінтиком, імідазотіазольним антигельмінтиком, тетрагідропіримідиновим антигельмінтиком, левамізолом, пірантелом або празиквантелом, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, яка містить щонайменше один 1-арилпіразол формули (I): 15 UA 108641 C2 R1 R2 N R3 N R4 X R5 5 10 R7 R6 (I) де R1 являє собою ціано; R2 являє собою -SCN, 4,5-диціаноімідазол-2-іл або -S(O)mR11; R3 являє собою алкіл, галогеналкіл або NR9R10; R4, R5 і R7 незалежно є воднем або галогеном; і X являє собою C-R13; і R6, R9, R10, R11, R13 і m є такими як визначено вище для формули (I); у комбінації із щонайменше однією сполукою з абамектину, димадектину, дорамектину, емамектину, еприномектину, івермектину, латидектину, лепімектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину D, мілбеміциноксиму, моксидектину або немадектину; щонайменше однією сполукою IGR і щонайменше однією антигельмінтною сполукою, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить щонайменше один 1-арилпіразол формули (I): R1 R2 N R3 N R4 X R5 R7 R6 15 20 25 30 (I) де R1 являє собою ціано; R2 являє собою -SCN, 4,5-диціаноімідазол-2-іл або -S(O)mR11; R3 являє собою алкіл, галогеналкіл або NR9R10; R4, R5 і R7 незалежно є воднем або галогеном; і X являє собою C-R13; і R6, R9, R10, R11, R13 і m є такими як визначено вище для (I); у комбінації із щонайменше однією сполукою з абамектину, димадектину, дорамектину, емамектину, еприномектину, івермектину, латидектину, лепімектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину D, мілбеміциноксиму, моксидектину або немадектину; щонайменше однією сполукою з азадирактину, діофенолану, феноксикарбу, гідропрену, кінопрену, метопрену, пірипроксифену, тетрагідроазадирактину, 4-хлор-2-(2-хлор-2-метилпропіл)-5-(6-йод3-піридилметокси)піридизин-3-(2Н)ону, циромазину, хлорфлуазурону, дифлубензурону, флуазурону, флуциклоксурону, флуфеноксурону, гексафлумурону, луфенурону, тебуфенозиду, тефлубензурону, трифлумурону, новалурону, 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4трифторметил)фенілсечовини, 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4трифторметил)фенілсечовини, 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4-(1,1,2,2тетрафторетокси)фенілсечовини або 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4триформетил)фенілсечовини; і щонайменше однією антигельмінтною сполукою; у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Ще в іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить щонайменше 16 UA 108641 C2 один 1-арилпіразол формули (I): R1 R2 N R3 N R4 X R5 R7 R6 5 10 15 20 25 (I) де R1 являє собою ціано; R2 являє собою -SCN, 4,5-диціаноімідазол-2-іл або -S(O)mR11; R3 являє собою алкіл, галогеналкіл або NR9R10; R4, R5 і R7 незалежно є воднем або галогеном; і X являє собою C-R13; і R6, R9, R10, R11, R13 і m є такими, як визначено вище для формули (I); у комбінації із щонайменше однією сполукою з абамектину, димадектину, дорамектину, емамектину, еприномектину, івермектину, латидектину, лепімектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину D, мілбеміциноксиму, моксидектину або немадектину; щонайменше однією сполукою з азадирактину, діофенолану, феноксикарбу, гідропрену, кінопрену, метопрену, пірипроксифену, тетрагідроазадирактину, 4-хлор-2-(2-хлор-2-метилпропіл)-5-(6-йод3-піридилметокси)піридизин-3-(2Н)ону, циромазину, хлорфлуазурону, дифлубензурону, флуазурону, флуциклоксурону, флуфеноксурону, гексафлумурону, луфенурону, тебуфенозиду, тефлубензурону, трифлумурону, новалурону, 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4трифторметил)фенілсечовини, 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4трифторметил)фенілсечовини, 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4-(1,1,2,2тетрафторетокси)фенілсечовини або 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4триформетил)фенілсечовини; і щонайменше одним бензимідазольним антигельмінтиком, імідазотіазольним антигельмінтиком, тетрагідропіримідиновим антигельмінтиком, фенотіазіном, піперазином, диалкілкарбамізоном, етаноламіном, мірацилом, празиквантелом, похідним нодуліспорової кислоти, аміноацетонітрильним антигельмінтиком, арилоазол-2ілціаноетиламіновим антигельмінтиком, ізоксазоліновим активним агентом або парагерквамідним антигельмінтиком, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. У ще одному варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить щонайменше один 1-арилпіразол формули (I): R1 R2 N R3 N R4 X R5 R7 R6 30 35 (I) де R1 являє собою ціано; R2 представляє -SCN, 4,5-диціаноімідазол-2-іл або -S(O)mR11; R3 являє собою алкіл, галогеналкіл або NR9R10; R4, R5 і R7 незалежно є воднем або галогеном; і X являє собою C-R13; і R6, R9, R10, R11, R13 і m є такими, як визначено вище для формули (I); у комбінації із щонайменше однією сполукою з абамектину, димадектину, дорамектину, емамектину, еприномектину, івермектину, латидектину, лепімектину, селамектину, 17 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 мілбемектину, мілбеміцину D, мілбеміциноксиму, моксидектину або немадектину; щонайменше однією сполукою з азадирактину, діофенолану, феноксикарбу, гідропрену, кінопрену, метопрену, пірипроксифену, тетрагідроазадирактину, 4-хлор-2-(2-хлор-2-метилпропіл)-5-(6-йод3-піридилметокси)піридизин-3-(2Н)ону, циромазину, хлорфлуазурону, дифлубензурону, флуазурону, флуциклоксурону, флуфеноксурону, гексафлумурону, луфенурону, тебуфенозиду, тефлубензурону, трифлумурону, новалурону, 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4трифторметил)фенілсечовини, 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4трифторметил)фенілсечовини, 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4-(1,1,2,2-тетрафторетокси) фенілсечовини або 1-(2,6-дифторбензоіл)-3-(2-фтор-4-триформетил)фенілсечовини; і щонайменше однією сполукою з тіабендазолу, камбендазолу, парбендазолу, оксибендазолу, мебендазолу, флубендазолу, фенбендазолу, оксфендазолу, альбендазолу, циклобендазолу, триклабендазолу, фебантелу, тіофанату і його о, о-диметил-аналогів, тетрамізолу, левамізолу, бутамізолу, пірантелу, оксантелу, морантелу, дізофенолу, бефеніуму, теніум клозилату, метіридину, пірвінію хлориду, пірвінію памоату, дитіазанін йодиду, бітосканату, сураміну натрію, фталофіну, мірацилу D, мірасану, празиквантелу, клоназепаму і його 3-метил-похідних, олтипразу, лукантону, гікантону, оксамніхіну, амосканату, ніридазолу, нітроксинілу, гексахлорофену, бітіонолу, бітіонол сульфоксиду й меніхлофолану, трибромсалану, оксиклозаніду, кліоксаніду, рафоксаніду, бротіаніду, бромоксаніду і клосантелу, триклабендазолу, діамфенетиду, клорсулону, гетоліну, еметину, ареколіну, бунамідину, ніклозаміду, нітросканату, паромоміцину, паромоміцину II, депсипептиду, такого як емодепсид, аміноацетонітрилу, такого як монепантел, сполуки арилоазол-2-ілціаноетиламіну, такого як N-[2(6-бром-2H-піразоло[4,3-b]піридин-2-іл)-2-ціано-2-метилетил]-4-трифторметоксибензамід, парагеркваміду, такого як дерквантел або маркфортин А, В або С, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. У ще одному варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить щонайменше один 1-арилпіразол формули (I): R1 R2 N R3 N R4 X R5 R7 R6 30 35 40 (I) де R1 являє собою ціано; R2 являє собою -S(O)mR11; R3 являє собою NR9R10; R4, R5 і R7 незалежно є воднем або галогеном; і X являє собою C-R13; і R6, R9, R10, R11, R13 і m є такими, як визначено вище для формули (I); у комбінації із щонайменше однією сполукою з еприномектину, івермектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину D, мілбеміциноксиму або моксидектину; щонайменше однією сполукою з (S)-метопрену, пірипроксифену, гідропрену, циромазину, флуазурону, луфенурону або новалурону; і щонайменше одним бензімідазольним антигельмінтиком, імідазотіазольним антигельмінтиком, тетрагідропіримідиновим антигельмінтиком, фенотіазіном, піперазином, диалкілкарбамазином, етаноламіном, мірацилом, празиквантелом, похідним нодулиспорової кислоти, аміноацетонітрильним антигельмінтиком, арилоазол-2-ілціаноетиламіновим антигельмінтиком, ізоксазоліновим активним агентом або парагерквамідним антигельмінтиком, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. У ще одному варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить щонайменше один 1-арилпіразол формули (I): 18 UA 108641 C2 R1 R2 N R3 N R4 X R5 5 10 15 20 R7 R6 (I) де R1 являє собою ціано; R2 являє собою -S(O)mR11; R3 являє собою NR9R10; R4, R5 і R7 незалежно є воднем або галогеном; R6 являє собою C1-С4галогеналкіл або SF5; X являє собою C-R13; R11 являє собою C1-С4алкіл або C1-С4галогеналкіл; R13 являє собою галоген; і R9 і R10 і m є такими, як визначено вище для формули (I); у комбінації із щонайменше однією сполукою з еприномектину, івермектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину D, мілбеміциноксиму або моксидектину; щонайменше однією сполукою з (S)-метопрену, пірипроксифену, гідропрену, циромазину, флуазурону, луфенурону або новалурону; і щонайменше одним тіабендазолом, камбендазолом, парбендазолом, оксибендазолом, мебендазолом, флюбендазолом, фенбендазолом, оксфендазолом, альбендазолом, циклобендазолом, триклабендазолом, фебантелом, тетрамізолом, левамізолом, пірантелом, морантелом, празиквантелом, клосантелом, триклабендазолом, клорсулоном, емодепсидом, аміноацетонітрилами, таким як монепантел, сполукою арилоазол2-ілціаноетиламіну, таким як N-[2-(6-бром-2H-піразоло[4,3-b] піридин-2-іл)-2-ціано-2-метилетил]4-трифторметоксибензамід, або парагерквамідом, таким як дерквантел, у комбінації с фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. У ще одному варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить щонайменше один 1-арилпіразол формули (I): R1 R2 N R3 N R4 X R5 R7 R6 25 30 (I) де R1 являє собою ціано; R2 являє собою -S(O)mR11; R3 являє собою NR9R10; R4, R5 і R7 незалежно є воднем або галогеном; R6 являє собою C1-С4галогеналкіл або SF5; X являє собою C-R13; R11 являє собою C1-С4алкіл або C1-С4галогеналкіл; R13 являє собою галоген; і R9 і R10 і m є такими, як визначено вище для формули (I), у комбінації із щонайменше однією сполукою з еприномектину, івермектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину D, мілбеміциноксиму або моксидектину; щонайменше однією 19 UA 108641 C2 5 сполукою з (S)-метопреному, пірипроксифену, гідропрену, циромазину, флуазурону, луфенурону або новалурону; і щонайменше однією сполукою з тіабендазолу, оксибендазолу, мебендазолу, фенбендазолу, оксфендазолу, альбендазолу, триклабендазолу, фебантелу, левамізолу, пірантелу, морантелу, празиквантелу, клосантелу, клорсулону, аміноацетонітрилу, такого як монепантел, або сполуки арилоазол-2-ілціаноетиламіну, такого як N-[2-(6-бром-2Hпіразоло[4,3-b]піридин-2-іл)-2-ціано-2-метилетил]-4-трифторметоксибензамід; у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. У ще одному варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить щонайменше один 1-арилпіразол формули (I): R1 R2 N R3 N R4 X R5 10 15 20 R7 R6 (I) де R1 являє собою ціано; R2 являє собою -S(O)mR11; R3 являє собою NR9R10; R4, R5 і R7 незалежно є воднем або галогеном; R6 являють собою C1-С4галогеналкіл або SF5; X являє собою C-R13; R11 являє собою C1-С4алкіл або C1-С4галогеналкіл; R13 являє собою галоген; і R9 і R10 і m є такими, як визначено вище для формули (I); у комбінації із щонайменше однією сполукою з еприномектину, івермектину, мілбеміциноксиму або моксидектину; щонайменше однією сполукою з (S)-метопрену, пірипроксифену або луфенурону й щонайменше однією сполукою з фебантелу, левамізолу, пірантелу або празиквантелу; у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 1-арилалкіл- або 5-галогеналкілпіразол формули (IA) нижче: CN R2a N R3a N R4a 25 30 35 R13a R6a (IA) або його сіль, де: R2a являє собою -S(O)mR11a; R3a являє собою метил, етил або C1-С4 галогеналкіл; R4a являє собою галоген; R6a являє собою C1-С4 алкіл або галогеналкіл; R13a являє собою галоген; R11a являє собою C1-С4 галогеналкіл; і m дорівнює 0, 1 або 2; у комбінації із щонайменше однією сполукою з еприномектину, івермектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину D, мілбеміциноксиму або моксидектину; 20 UA 108641 C2 5 щонайменше однією сполукою з (S)-метопрену, пірипроксифену, гідропрену, циромазину, флуазурону, луфенурону або новалурону; і щонайменше однією сполукою з тіабендазолу, оксибендазолу, мебендазолу, фенбендазолу, оксфендазолу, альбендазолу, триклабендазолу, фебантелу, левамізолу, пірантелу, морантелу, празиквантелу, клосантелу, триклабендазолу, клорсулона, аміноацетонітрила, такого як монепантел, сполуки арилоазол-2-ілціаноетиламіну, такого як N-[2-(6-бром-2H-піразоло[4,3-b]піридин-2-іл)-2-ціано-2-метилетил]-4трифторметоксибензамід, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 1-арилалкіл- або 5-галогеналкілпіразол формули (IA) нижче: CN R2a N R3a N R4a 10 15 20 R13a R6a (IA) або його сіль, де: R2a являє собою -S(O)mR11a; R3a являє собою метил або етил; R4a являє собою галоген; R6a являє собою C1-С4 галогеналкіл; R13a являє собою галоген; R11a являє собою –CF3, -CClF2 або -CFCl2; і m дорівнює 0, 1 або 2; у комбінації із щонайменше однією сполукою з еприномектину, івермектину, мілбеміциноксиму або моксидектину; щонайменше однією сполукою з (S)метопрену, пірипроксифену або луфенурону; і щонайменше однією сполукою з фебантелу, левамізолу, пірантелу або празиквантелу; у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. В іншому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 1-арилалкіл- або 5-галогеналкілпіразол формули (IA) нижче: CN R2a N R3a N R4a R6a 25 30 R13a або його сіль, де: R2a являє собою -S(O)mR11a; R3a являє собою метил; R4a являє собою -Cl; R6a являє собою –CF3; R13a являє собою -F; 21 (IA) UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R11a являє собою -CFCl2 або CF3; і m дорівнює 0, 1 або 2; у комбінації із щонайменше однією сполукою з еприномектину, івермектину, мілбеміциноксиму або моксидектину; щонайменше однією сполукою з (S)метопрену, пірипроксифену або луфенурону; і щонайменше однією сполукою з фебантелу, левамізолу, пірантелу або празиквантелу; у комбінації з фармаевтично прийнятним носієм або розріджувачем. У кращому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 5-аміно-3-ціано1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл)-4-трифторметилсульфінілпіразол (фіпроніл) у комбінації із щонайменше однією сполукою з еприномектину, івермектину, селамектину, мілбемектину, мілбеміцину D, мілбеміциноксиму або моксидектину; щонайменше однією сполукою з (S)метопрену, пірипроксифену, гідропрену, циромазину, флуазурону, луфенурону або новалурону; і щонайменше однією сполукою з тіабендазолу, оксибендазолу, мебендазолу, фенбендазолу, оксфендазолу, альбендазолу, триклабендазолу, фебантелу, левамізолу, пірантелу, морантелу, празиквантелу, клосантелу, клорсулона, аміноацетонітрилу, такого як монепантел, сполуки арилоазол-2-ілціаноетиламіну, такого як N-[2-(6-бром-2H-піразоло[4,3-b]піридин-2-іл)-2-ціано-2метилетил]-4-трифторметоксибензамід, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. В іншому кращому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 5-аміно3-ціано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл)-4-трифторметилсульфінілпіразол (фіпроніл) у комбінації із щонайменше однією сполукою з еприномектину, івермектину, мілбеміциноксиму або моксидектину; щонайменше однією сполукою з (S)-метопрену, пірипроксифену, гідропрену, циромазину, флуазурону, луфенурону або новалурону; і щонайменше однією сполукою з альбендазолу, триклабендазолу, левамізолу, пірантелу або празиквантелу, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Ще в іншому кращому варіанті здійснення винахід належить до суміші, що містить 5-аміно-3ціано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл)-4-трифторметилсульфінілпіразол (фіпроніл) у комбінації із щонайменше однією сполукою з еприномектину, івермектину, мілбеміциноксиму або моксидектину; щонайменше однією сполукою з (S)-метопрену, пірипроксифену, луфенурону або новалурону; і щонайменше однією сполукою з левамізолу, фебантелу, пірантелу або празиквантелу, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. В іншому кращому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 5-аміно3-ціано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл)-4-трифторметилсульфінілпіразол (фіпроніл) у комбінації із щонайменше однією сполукою з еприномектину, івермектину, мілбеміциноксиму або моксидектину; (S)-метопрену; і щонайменше однією сполукою з фебантелу, пірантелу або празиквантелу, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Ще в іншому кращому варіанті здійснення винахід належить до композиції, що містить 5аміно-3-ціано-1-(2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл)-4-трифторметилсульфінілпіразол (фіпроніл) у комбінації із щонайменше однією сполукою з еприномектину, івермектину, мілбеміциноксиму; (S)-метопрену; або празиквантелу, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Було зненацька виявлено, що композиції за винаходом, які містять у собі щонайменше чотири різні активні агенти в системі носія, сумісної з кожним з активних агентів, є стабільними й ефективними проти широкого спектра ектопаразитів і ендопаразитів. Фахівцеві в даній області зрозуміло, що введення декількох активних агентів у єдину композицію без впливу на стабільність активних речовин під час зберігання або ефективність кожного активного компонента при введенні, є вкрай складним і непередбаченим. Чотири класи активних агентів, включених до композиції за винаходом мають суттєво різні структури й, отже, мають різні вимоги з розчинності й стабільності. Це представляє серйозну проблему при веденні декількох активних речовин до єдиного складу, особливо, у суміші, які вимагають знаходження чотирьох активних агентів у розчині, наприклад, у сумішах для обмивання або крапкової обробки. Розчинність, logР, молекулярна вага й інші фізичні характеристики кожної активної речовини в системі носія впливають на можливість доставки лікарського препарату на вовняний покрив тварини або проникнення в шкіру в міру необхідності. Добір підходящої системи носія, яка здатна розчинити кожний з активних агентів і утворювати стабільний розчин, забезпечуючи в той же час можливість доставки активних речовин у необхідній концентрації в цільові місця розташування на тілі тварині, є дуже важким завданням, непередбаченим й неочевидним. Більше того, добір системи носія, придатної для одержання стабільної композиції, що містить чотири різні класи активних агентів, також є важким і неочевидним. У даній області добре відомо, що дуже важко скласти рецептуру, що включає активні агенти типу макроциклічного лактону разом з деякими іншими активними компонентами, що пов'язане 22 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 з різними вимогами до носія й тенденцією макроциклічних лактонів до розкладання в певних розчинниках. Авермектини й мілбеміцини погано розчинні у воді й не сумісні з кислим середовищем, у той час як деякі антигельмінтні агенти, такі як левамізол, більше розчинні у воді й вимагають кислого рН для оптимальної стабільності (дивися США 2006/012861 А1). Наприклад, WO 00/74489 описує рідкі композиції, що містять макроциклічний лактон і інший антигельмінтний засіб (левамізол), де композиція містить окремі фази, що містять різні активні речовини, щоб задовольнити різні вимоги з розчинності й стабільності для кожного активного компонента. У патенті США № 6489303 (Jancys et al.) описане, що змішування макроциклічного лактону й іншого нерозчинного антигельмінтного агента приводило до збільшення швидкості розкладання активного агента на основі макроциклічного лактону, і що для стабілізації суміші потрібен був додатковий надлишок антиоксиданту. Таким чином, комбінування чотирьох активних агентів, у тому числі макроциклічного лактону, в одній рідкій композиції, що є одночасно й стабільною протягом тривалого періоду часу, і ефективною проти широкого спектра ектопаразитів і ендопаразитів, являє собою значнедосягнення в області ветеринарної медицини, і не є передбачуваним або очевидним. Композиції за даним винаходом поєднують активні агенти, які є ефективними у відношенні як внутрішніх, так і зовнішніх паразитів. Наприклад, 1-арилпіразоли й сполуки IGR, такі як фіпроніл і метопрен є активними проти бліх і іксодових кліщів на волосяному покриві тварини, де блохи й кліщі вступають у контакт із сполуками. Напроти, макроциклічні лактони й антигельмінтні сполуки проявляють свою активність відносно внутрішніх паразитів, таких як паразитичні черви, за допомогою системного впливу. Через те, що носій, засіб доставки композиції, має вирішальний вплив на розподіл активних речовин на тварині, украй проблематично одержати суміш, що містить у якийсь одній системі рідкого носія комбінацію активних агентів, для якої досить лише якогось одного із системного або місцевого впливу для досягнення бажаної ефективності як у відношенні внутрішніх, так і відносно зовнішніх паразитів. Таким чином, композиції за винаходом, які в деяких варіантах здійснення винаходу представлені у формі розчинів для зовнішнього нанесення в однорідному носії, є унікальними в тому плані, що вони дозволяють добитися тривалої відмінної ефективності проти зовнішніх паразитів, таких як блохи й іксодові кліщі, у той же час забезпечуючи ефективний контроль внутрішніх паразитів, таких як Dirofilaria immitis (серцевий гельмінт), круглих гельмінтів і інших паразитичних черв'яків. Зненацька виявилося, що композиції за винаходом дозволяють досягти необхідного розподілу ефективної кількості кожного різного активного компонента в необхідному місці тварини, що дозволяє добитися чудової ефективності проти небезпечних внутрішніх і зовнішніх паразитів, що продемонстроване в прикладах. Зокрема, чудова ефективність досягалася проти Dirofilaria immitis (серцевого гельмінта), круглих гельмінтів, включаючи Т.cati, стрічкових гельмінтів, включаючи D.caninum, і анкілостоми, включаючи А. tubaeforme, при одночасному досягненні тривалої ефективності проти бліх і кліщів, що є унікальним і заслуговує на увагу. Добре відомо, що активні компоненти на основі макроциклічних лактонів і антигельмінтні активні речовини повинні проникнути в кров, щоб бути ефективними проти внутрішніх паразитів. Таким чином, суміші, спрямовані на лікування й контроль ендопаразитів, як правило, містять сильні розчинники й/або агенти, що поліпшують проникнення, які можуть порушити бар'єрну функцію рогового шару для проходження активних компонентів у кров. Приклади розчинників із зазначеною властивістю, включають, серед інших, диметилсульфоксид і диметилізосорбід. Підсилювачі проникнення містять у собі, серед іншого, сполуки з полярною головною групою й довгими алкільними ланцюгами, такі як неіонні поверхнево-активні речовини, олеїнова кислота, децилметилсульфоксид і Azone. Однак такий підхід не годиться для використання з такими активними агентами, як 1арилпіразол або активні компоненти IGR, які, для того, щоб бути ефективними проти ектопаразитів, таких як блохи й іксодові кліщі, повинні бути присутніми в ефективній концентрації на поверхні (волосяному покриві) тварини тоді як надмірне проникнення зазначених активних компонентів у кров може привести до зниження ефективності проти ектопаразитів, присутніх на поверхні тварини. Крім того, добре відомо, що високі концентрації певних арилпіразолів у крові можуть призвести до несприятливих наслідків. Таким чином, припускають, що використання тих розчинників або підсилювачів проникнення, які забезпечують достатню концентрацію активних агентів типу макроциклічного лактону й антигельмінтної сполуки в крові шляхом ослаблення бар'єрної функції рогового шару, не буде підходити для сумішей, що містять активні компоненти, які повинні діяти на поверхні тварини. Зненацька було виявлено, що композиції для зовнішнього нанесення за даним винаходом дозволяють досягти як ефективного трансдермального проникнення активних агентів типу 23 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 макроциклічного лактону й антигельмінтної сполуки, при цьому забезпечуючи ефективні кількості активних агентів типу 1-арипіразолу й IGR на поверхні тварини. Цей результат є несподіваним, тому що очікувалося, що використання розчинників, відомих у якості підсилювачів проникнення в кров, також привело б до потрапляння в системний кровоток і більших кількостей активних агентів типу 1-арилпіразолу й IGR, заважаючи підтримці ефективних концентрацій ектопаразитицидів на поверхні тварини. Композиції за винаходом здатні ефективно контролювати як ендопаразитів, так і ектопаразитів шляхом досягнення ефективних концентрацій кожного активного компонента в потрібних місцях на тілі тварини. У кращому варіанті здійснення композицій за винаходом композиція може бути у формі рідкого розчину або суспензії. Фармацевтично прийнятний носій може бути будь-яким підходящим носієм або розріджувачем, звичайно використовуваним у композиціях даної області техніки, включаючи водні або органічні розчинники або суміші розчинників. Зазначені органічні th розчинники можуть бути виявлені, наприклад, в Remington Pharmaceutical Sciences, 16 Edition (1986). Органічні розчинники, які можуть бути використані у винаході, включають описані вище розчинники, і включають (але не обмежуються тільки ними) ацетилтрибутилцитрат, олеїнову кислоту, складні ефіри жирних кислот, такі як складний диметиловий ефір, диізобутиладипат, диізопропіладипат (також відомий як CERAPHYL 230), кетони, включаючи ацетон, метилізобутилкетон (МІК) і метилетилкетон і т.п., ацетонітрил, бензиловий спирт, метанол, етиловий спирт, ізопропанол, бутанол, прості ароматичні ефіри, такі як анізол, бутилдигліколь, аміди, у тому числі диметилацетамід і диметилформамід, диметилсульфоксид, етиленгліколь, пропіленгліколь, прості ефіри гліколей, включаючи монометиловий ефір пропіленгліколю, моноетиловий ефір пропіленгліколю, н-бутиловий ефір дипропіленгліколю, моноетиловий ефір етиленгліколю, монометиловий ефір етиленгліколю, моноетиловий ефір диетиленгліколю, гліколькарбонати, монометилацетамід, монометиловий ефір дипропіленгліколю, рідкі поліоксиетиленгліколи (ПЕГ) з різними середніми молекулярними діапазонами маси, 2піролідон, включаючи N-метилпіролідон, гліцеролформаль, диметилізосорбід, триацетин, складні ефіри C1-С10 карбонових кислот, такі як бутил або октилацетат, бензилацетат, арилові ефіри включаючи бензилбензоат, етилбензоат і т.п., пропіленкарбонат, бутиленкарбонат і диетилфталат, або суміш щонайменше двох із зазначених розчинників. Зазначені розчинники можуть бути доповнені різними наповнювачами відповідно до природи потрібних фаз, наприклад, C8-С10 каприловим/каприновим тригліцеридом (ESTASAN або MIGLYOL 812), олеїновою кислотою або пропіленгліколем. В одному з варіантів винаходу фармацевтично прийнятний носій суміші містить С 1-C10 спирти або їх складні ефіри (включаючи ацетати, такі як етилацетат і т.п.), C10-С18 насичені жирні кислоти або їх ефіри, C10-С18 мононенасичені жирні кислоти або їх ефіри, моноефіри або диефіри аліфатичних дикарбонових кислот або їх суміші. У деяких кращих варіантах здійснення винаходу носієм або розріджувачем є похідне гліцерину, включаючи (але, не обмежуючись тільки цими варіантами) складні моноефіри гліцерину (наприклад, моногліцериди), складні диефіри гліцерину (наприклад, дигліцериди), складні триефіри гліцерину (наприклад, тригліцериди, такі як триацетин), або гліцеролформаль, або їх суміші. Гліцеролформаль являє собою суміш 5-гідрокси-1,3-диоксану й 4-гідроксиметил1,3-диоксолану (приблизно 60:40), які являють собою циклічні простоефірні сполуки, отримані із гліцерину, що й мають 2 атоми кисню в кільцевій структурі й заміщені спиртовою групою. Гліцеролформаль являє собою розчинник зі слабким запахом і низькою токсичністю для широкого спектра застосувань у фармацевтичній і косметичній промисловості, включаючи антипаразитарні ветеринарні суміші. В іншому варіанті здійснення винаходу органічні розчинники можуть містити диізопропіладипат, монометиловий ефір дипропіленгліколю, монометиловий ефір пропіленгліколю, 2-піролідон, у тому числі N-метилпіролідон, моноетиловий ефір диетиленгліколю, триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропіленкарбонат, олеїнову кислоту, або суміш щонайменше двох із цих розчинників. В одному варіанті здійснення винаходу кращі розчинники включають складні ефіри C 1-С10 карбонових кислот, такі як бутил або октилацетат. У деяких варіантах здійснення винаходу носій містить диметилізосорбід. Диметилізосорбід (DMI) є високочистим розчинником і носієм, який забезпечує безпечний, ефективний механізм підвищення ефективності доставки активних інгредієнтів у продуктах особистої гігієни й фармацевтичних сумішах. Крім того, диметилізосорбід іноді використовується в якості підсилювача проникності епідермісу, забезпечуючи підвищене проникнення активних агентів в епідерміс. Він також може забезпечити доставку активних агентів у шкіру, уникаючи при цьому кристалізації активного агента, яка серйозно обмежує ефективність суміші. Диметилізосорбід 24 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинний у різних рідинах, включаючи воду, бавовняну олію, ізопропанол, ізопропілміристат, пропіленгліколь, полісорбат 20 і полісорбат 80. Він не розчиняється в гідрогенізованій рициновій олії, ланоліні, мінеральних маслах або силіконовому маслі (диметиконі). В інших варіантах здійснення винаходу носій або розріджувач може бути диметилсульфоксидом (ДМСО), похідними гліколю, такими як, наприклад, пропіленгліколь, прості ефіри гліколю, поліетиленгліколями або гліцерином. У якості носія або розріджувача також можуть бути згадані рослинні олії, такі як (але не тільки ці) соєва олія, арахісова олія, рицинова олія, кукурудзяна олія, бавовняна олія, маслинова олія, олія з виноградних кісточок, соняшникова олія і т.д.; мінеральні масла, такі як (але не тільки ці) вазелін, парафін, силікон і т.д.; аліфатичні або циклічні вуглеводні або, альтернативно, наприклад, тригліцериди із середньою довжиною ланцюга (наприклад, С8-C12), або їх суміші. Композиції за винаходом можуть мати різні форми, що підходять для різних форм уведення, включаючи (але без обмеження тільки ними) пероральні суміші, ін'єкційні суміші й зовнішні, шкірні й підшкірні суміші. У деяких варіантах здійснення композиції за винаходом можуть перебувати у формі, придатній для перорального застосування, наприклад, у якості приманки (див., наприклад, патент США № 4564631, який включений у даний опис за допомогою посилання), дієтичних (харчових) добавок, пастилок, льодяників, жувальних таблеток, таблеток, твердих або м'яких капсул, емульсій, водних або масляних суспензій, водних або масляних розчинів, пероральних складів у вигляді киселю, диспергуємих порошків або гранул, сиропів або еліксирів, кишкових препаратів або паст. Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути отримані відповідно до будь-якого способу, відомого в даній області для виробництва фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або декілька агентів, обраних із групи, яка складається з підсолоджувачів компонентів, що гірчать, ароматизаторів, барвників і консервантів з метою забезпечення фармацевтично збалансованих і приємних на смак препаратів. Таблетки можуть містити активний інгредієнт у суміші з нетоксичними, фармацевтично прийнятними наповнювачами, які придатні для виготовлення таблеток. Ці наповнювачі можуть бути, наприклад, інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; агентами гранулювання й розпушувачами, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальними речовинами, наприклад крохмаль, желатин або гумміарабік речовинами, що й змащують, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк, таблетки можуть бути без покриття або вони можуть бути покриті за допомогою відомих методів, щоб затримати розпад і поглинання в шлунковокишковому тракті й тим самим забезпечити стійку дію протягом більш тривалого періоду часу. Наприклад, для тимчасової затримки може бути використана така речовина, як моностеарат гліцерину або гліцерилдистеарат. Таблетки також можуть бути покриті за допомогою методики, описаної в патентах США № 4256108, 4166452 і 4265874, які у всій їхній повноті включені в даний опис за допомогою посилання, щоб сформувати осмотичні терапевтичні таблетки з контрольованим вивільненням. Суміші для перорального застосування можуть бути твердими желатиновими капсулами, у яких активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном. Капсули також можуть бути м'якими желатиновими капсулами, у яких активний інгредієнт змішаний з водою або здатними змішуватися з водою розчинниками, такими як пропіленгліколь, ПЕГлі й етанол, або з орагнічним середовищем, наприклад, арахісовим маслом, рідким парафіном або маслиновою олією. Композиції за винаходом можуть також бути у вигляді емульсій типу олія-в-воді або воді-волії. У якості органічної фази може використовуватися рослинна олія, наприклад, маслинова олія або арахісове масло, або мінеральне масло, наприклад, вазелінове масло або їх суміші. Підходящі емульгатори можуть бути природними фосфатидами, наприклад, соєвим лецитином, і складними ефірами або частковими складними ефірами, отриманими з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, моноолеату сорбітану, і продуктів конденсації зазначених часткових ефірів з оксидом етилену, наприклад, поліоксиетиленсорбітанмоноолеату. Емульсії можуть також містити підсолоджувачі, агенти, що гірчать, ароматизатори та/або консерванти. В одному з варіантів суміші композиції за винаходом перебувають у формі мікроемульсії. Мікроемульсії добре підходять у якості рідкої системи носія. Мікроемульсії являють собою четвертинні системи, що включають водну фазу, органічну фазу, поверхнево-активну речовину й вторинну поверхнево-активну речовину. Вони є прозорими й ізотропними рідинами. Мікроемульсії складаються зі стабільних дисперсій мікрокрапель водної фази в органічній фазі або, навпаки, мікрокрапель органічної фази у водній фазі. Розмір зазначених мікрокрапель 25 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 становить менше 200 нм (від 1000 до 100000 нм для емульсії). Міжфазна плівка складається із чергування поверхнево-активних (SA) і спів-поверхнево-активних (Co-SA) молекул, які за рахунок зниження поверхневого натягу дозволяють мікроемульсії формуватися спонтанно. В одному варіанті здійснення органічна фаза може бути утворена з мінеральних або рослинних олій, з ненасичених поліглікозильованих гліцеридів або із тригліцеридів, або, альтернативно, із суміші таких сполук. В одному варіанті здійснення органічна фаза складається із тригліцеридів. В іншому варіанті здійснення тригліцериди являють собою тригліцериди середньої довжини ланцюга, наприклад, C8-С10 каприловий/каприновий тригліцерид. Інший варіант здійснення органічної фази відповідає % об/об, обраному з діапазону від приблизно 2 до приблизно 15 %, від приблизно 7 до приблизно 10 %, і від приблизно 8 до приблизно 9 % об/об мікроемульсії. Водна фаза містить у собі, наприклад, воду або похідні гліколю, такі як пропіленгліколь, прості ефіри гліколю, поліетиленгліколі або гліцерин. В одному варіанті здійснення гліколь вибирають із групи, яка складається із пропіленгліколю, моноетилового ефіру диетиленгліколю, моноетилового ефіру дипропіленгліколю і їх суміші. Взагалі, частка водної фази буде становити від приблизно 1 до приблизно 4 % об/об в мікроемульсії. Поверхнево-активні речовини для мікроемульсії включають моноетиловий ефір диетиленгліколю, монометиловий ефір дипропіленгліколю, полігліколізовані C 8-С10 гліцериди або полігліцерил-6 діолеат. На додаток до зазначених поверхнево-активних речовин, вторинні поверхнево-активні речовини включають спирти з коротким ланцюгом, такі як етанол і пропанол. Деякі сполуки є спільними для трьох обговорюваних вище компонентів, а саме, для водної фази, поверхнево-активної речовини й вторинної поверхнево-активної речовини. Однак рівень кваліфікації практикуючого фахівця дозволяє використовувати й різні сполуки для кожного компонента суміші. Масляні суспензії можуть бути отримані шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії, наприклад, арахісовому маслі, маслиновій олії, кунжутній олії або кокосовій олії, або в мінеральному маслі, такому як вазелінове масло. Масляні суспензії можуть містити загущувач, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Підсолоджувачі, такі як сахароза, сахарин або аспартам, гіркі компоненти й ароматизатори можуть бути додані, щоб забезпечити прийнятний за смаком пероральний препарат. Ці композиції можуть бути збережені шляхом додавання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислота або інших відомих консервантів. Водні суспензії можуть містити активні речовини в суміші з наповнювачами, придатними для виготовлення водних суспензій. Такі наповнювачі являють собою суспендуючі агенти, наприклад, натрію карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакант і аравійську камедь; диспергуючі або зволожуючі агенти можуть бути природними фосфатидами, наприклад лецитином, або продуктами конденсації алкіленоксиду з жирними кислотами, наприклад поліоксиетиленстеарат, або продуктами конденсації етиленоксиду із довголанцюговими аліфатичними спиртами, наприклад, гептадекаетиленоксицетанол, або продуктами конденсації етиленоксиду із частковими ефірами, отриманими з жирних кислот і гекситу, такими як поліоксиетиленсорбітмоноолеат, або продуктами конденсації етиленоксиду із частковими ефірами, отриманими з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, поліетиленсорбітанмоноолеат. Водні суспензії можуть також містити один або більше консервантів, наприклад етил або н-пропіл пгідроксибензоат, один або більше барвників, один або більше ароматизаторів, і один або більше підсолоджувачів і/або компонентів, що надають гіркий смак, таких як речовини, викладені вище. Сиропи й еліксири можуть бути приготовлені з підсолоджувачами, наприклад, гліцерином, пропіленгліколем, сорбітом або сахарозою. Такі суміші можуть містити також заспокійливий засіб, консервант, ароматизатор(и) і/або барвник(и). В іншому варіанті здійснення винаходу композиція може бути у вигляді пасти. Приклади варіантів здійснення у формі пасти включають (але не обмежуються тільки ними) варіанти, описані в патентах США №№ 6787342 і 7001889, обидва включені в даний опис за допомогою посилання. На додаток до активного агента за винаходом, паста може також містити діоксид кремнію; модифікатор в'язкості; носій; необов'язково, абсорбент, і, необов'язково, барвник, стабілізатор, поверхнево-активну речовину, або консервант. В одному варіанті здійснення винаходу спосіб одержання суміші у вигляді пасти включає стадії: (а) розчинення або диспергування активного агента в носії шляхом змішування; 26 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (b) додавання діоксиду кремнію до носія, що містить розчинену сполуку-активний агент, і перемішування доти, поки діоксид кремнію не диспергується в носії; (c) відстоювання проміжного продукту, отриманого на стадії (b), протягом часу, достатнього для того, щоб повітря, захоплене під час стадії (б), вийшло, і (d) додавання модифікатора в'язкості до проміжного продукту при перемішуванні до одержання однорідної пасти. Вищевказані стадії є ілюстративними й не обмежують даний винахід. Наприклад, стадія (а) може бути останньою стадією. В одному з варіантів здійснення суміш являє собою пасту, що містить сполуку-активний агент, діоксид кремнію, модифікатор в'язкості, абсорбент, барвник і гідрофільний носій, який являє собою триацетин, моногліцерид, дигліцерид або тригліцерид. Паста може також включати модифікатор в'язкості, включаючи (але, не обмежуючись тільки ними) ПЕГ-200, ПЕГ-300, ПЕГ400, ПЕГ-600, моноетаноламін, триетаноламін, гліцерин, пропіленгліколь, поліоксиетилен (20) сорбітанмоноолеат (полісорбат 80 або Tween 80), або поліоксамери (наприклад, Pluronic L 81); абсорбент, включаючи (але, не обмежуючись тільки ними) карбонат магнію, карбонат кальцію, крохмаль або целюлозу і її похідні. До сумішей за винаходом можуть бути додані барвники. Барвники, передбачені даним винаходом, є відомими в даній області барвниками. Конкретні барвники включають, наприклад, барвники, FD & C Blue # 1 Аluminum Lake, карамель, барвник на основі оксиду заліза або суміш кожного з вищенаведених барвників. Особливо бажаними є органічні барвники й діоксид титану. Кращі діапазони включають від приблизно 0,5 % до приблизно 25 %. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції можуть бути у формі стерильних ін'єкційних розчинів або водних або маслянистих суспензій. Зазначені суспензії можуть бути отримані відповідно до рівня техніки з використанням придатних диспергуючих або зволожуючих агентів і суспендуючих агентів, які були згадані вище. Стерильний ін'єкційний препарат може бути також стерильним ін'єкційним розчином або суспензією в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у вигляді розчину в 1,3бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинників, які можуть бути використані, можна перелічити воду, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Також можуть бути використані співрозчинники, такі як етанол, пропіленгліколь або поліетиленгліколі. Можуть бути використані консерванти, такі як фенол або бензиловий спирт. Крім того, у якості розчинника або суспензійного середовища звичайно використовують стерильні жирні масла. Для цієї мети може бути використане будь-яке м'яке жирне масло, включаючи синтетичні моно-або дигліцериди. Крім того, у підготовці ін'єкцій знаходять застосування жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. У кращому варіанті здійснення винаходу представлені композиції, що підходять для місцевого введення тваринам. Зовнішні, шкірні й підшкірні суміші можуть містити в собі емульсії, креми, мазі, гелі, пасти, порошки, шампуні, суміші для обливання, готові до використання суміші, розчини для крапкової обробки й суспензії. Місцеве застосування композицій за винаходом дозволяє доставляти активні агенти й поширювати через сальні залози тварини або весь волосяний покрив і/або дозволяє деяким активним агентам досягти системного ефекту (концентрація в плазмі крові). Коли сполука поширюється через сальні залози, сальні залози можуть виступати в якості резервуара, у результаті чого ефект там може бути тривалим, наприклад, 1-2 місяці або довше. Cotchet і співавтори повідомили про розподіл фіпронілу, сполуки 1-арилпіразолу, у роговий шар, життєздатний епідерміс і сальні залози та епітеліальні шари гончих собак після проведення крапкової обробки (див. Cochet et al., Eur. J. Drug Metab. 14 Pharmacokinet., 1997, 22(3), 211-216). Публікація показала, що використовуючи мічений С лікарський препарат, фіпроніл зміщується від крапки застосування й поширюється на всю поверхню шкіри, де він постійно виявлявся аж до 56 днів після обробки. У кращому варіанті композиції за винаходом перебувають у формі суміші для крапкової обробки, який наноситься на локалізовану область на тілі тварини, а не на всю або більшу частину шерсті тварини. В одному з варіантів здійснення ця локалізована область перебуває між лопатками. Суміші для крапкової обробки відповідно до даного винаходу забезпечують тривалу ефективність проти ектопаразитів і ендопаразитів широкого спектру, у тих випадках коли розчин наноситься на ссавця або птаха. Суміші для крапкової обробки належать до місцевого застосування концентрованого розчину, суспензії, мікроемульсії або емульсії для періодичного застосування до крапкового положення на тварині, як правило, між двома плечима (розчин типу "на холку"). Суміші для крапкової обробки є добре відомими методами для зовнішньої доставки противопаразитарного агента для обмеженої області тіла хазяїна. Так, наприклад, патенти США 27 UA 108641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 №№ 5045536 6426333, 6482425, 6962713 і 6998131, усі включені в даний опис за допомогою посилання, описують суміші для крапкового застосування. Публікація WO 01/957715, також включена в даний опис за допомогою посилання, описує спосіб боротьби з ектопаразитами у дрібних гризунів, а також припинення або профілактику захворювань, викликаних членистоногими у дрібних гризунів, які включають нанесення сумішей для зовнішнього нанесення, таких як композиції для крапкового нанесення, на шкіру або волосяний покрив гризунів. Для композицій крапкової обробки фармацевтично прийнятний носій може бути рідким носієм, як описано в даному описі, і іншими носіями, описаними в рівні техніці, наприклад, у патенті США № 6426333, який включений у даний опис за допомогою посилання. У деяких варіантах здійснення винаходу рідкий носій може необов'язково містити інгібітор кристалізації, такий як інгібітори кристалізації, описані нижче, або їх суміші, для того, щоб сповільнювати утворення кристалів або осадження активних компонентів. Ветеринарно прийнятний носій звичайно включає розріджувач або носій (наповнювач), у яких активні речовини є розчинними. Як відомо фахівцеві в даній області техніки, носій або розріджувач композицій для зовнішнього застосування повинні могти доставити активні речовини в цільові місця, не дозволяючи активним речовинам осаджуватися з розчину або формувати кристали. У деяких варіантах здійснення винаходу сам носій або розріджувач композицій буде підходити для того, щоб уникнути осадження або кристалізації активних речовин. В інших варіантах здійснення винаходу композиції можуть включати інгібітор кристалізації на додаток до носія або розріджувача. В одному з варіантів винаходу носій для композиції для крапкового нанесення може містити диізопропіладипат, монометиловий ефір дипропіленгліколю, монометиловий ефір пропіленгліколю, 2-піролідон, N-метилпіролідон, моноетиловий ефір диетиленгліколю, триацетин, бутилацетат, октилацетат, пропіленкарбонат, олеїнову кислоту, або суміш щонайменше двох із зазначених розчинників. В іншому варіанті здійснення винаходу фармацевтично прийнятний носій суміші містить С 1C10 спирти або їх складні ефіри (включаючи ацетати, такі як етилацетат і т.п.), C 10-С18 насичені жирні кислоти або їх ефіри, C10-С18 мононенасичені жирні кислоти або їх ефіри, моноефіри або диефіри аліфатичних дикарбонових кислот або їх сумішей. У ще одному варіанті винаходу кращі розчинники включають C 1-С10 ефіри карбонових кислот, такі як бутил або октилацетат. В іншому кращому варіанті винаходу композиції за винаходом, які є придатними для місцевого застосування, будуть містити носії, отримані із гліцерину, включаючи складні моноефіри гліцерину (наприклад, моногліцериди), складні диефіри гліцерину (наприклад, дигліцериди), складні триефіри гліцерину (наприклад, тригліцериди, такі як триацетин), гліцеролформаль, або їх суміші. В іншому кращому варіанті здійснення композиції за винаходом для зовнішнього застосування можуть містити спирт, включаючи етанол або ізопропанол, пропіленгліколь, диметилізосорбід (DMI), 2-піролідон, N-метилпіролідон, диметилсульфоксид, гліцеролформаль, прості ефіри гліколю, включаючи моноетиловий ефір диетиленгліколю, монометиловий ефір диетиленгліколю й т.п., або їх суміші. У ще одному кращому варіанті здійснення композиції для зовнішнього застосування за винаходом будуть містити гліцеролформаль, диметилізосорбід, N-метилпіролідон, моноетиловий ефір диетиленгліколю, або їх суміші. У ще одному варіанті здійснення винаходу композиції для зовнішнього застосування будуть містити гліцеролформаль, диметилізосорбід, або їх суміш. Суміші для крапкового нанесення, описані, наприклад, у патенті США № 7262214 (включений у даний опис за допомогою посилання), можуть бути отримані шляхом розчинення активних інгредієнтів у фармацевтично або ветеринарно прийнятному носії. Крім того, суміш для крапкового нанесення може бути отримана шляхом інкапсуляції активних інгредієнтів, щоб залишити залишок терапевтичного агента на поверхні тіла тварини. Масовий вміст терапевтичного агента в комбінації буде мінятися залежно від виду тварини-хазяїна, що підлягає лікуванню, тяжкості й типу інфекції й ваги тіла хазяїна. Суміші для обливання описані, наприклад, у патенті США № 6010710, який включений у даний опис за допомогою посилання. Деякі суміші для обливання є переважно масляними й, як правило, містять розріджувач або наповнювач (носій), а також розчинник (наприклад, органічний розчинник) для активного інгредієнта, якщо останній не розчинний у розріджувачі. Інші суміші для обливання можуть бути в гідрофільних носіях. Суміш для обливання може наноситися на домашніх тварин, таких як велика рогата худоба й вівці. Як правило, суміші для 28