Похідні n-(імідазопіримідин-7-іл)гетероариламідів та їх застосування як інгібіторів pde10a

Реферат: Винахід стосується нових похідних імідазопіримідину формули (І) R H N 2 N N R 1 N O R 8 , (I) 1 2 8 де R , R та R є такими, як визначено в описі та у формулі винаходу, а також їх фізіологічно прийнятних солей та складних ефірів. Ці сполуки інгібують PDE10A та застосовуються як лікарські засоби. UA 108640 C2 (12) UA 108640 C2 R H N 2 N N O N R 8 R 1 UA 108640 C2 Винахід стосується нових похідних імідазопіримідину формули (I) R H N 2 N O N R 5 10 N R 1 8 (I) де 1 R позначає феніл або тієніл, де феніл та тієніл необов'язково заміщені замісниками у кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксилу, атома галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого галогеноалкілу, нижчого галогеноалкокси, (нижчий алкокси)-(нижчого алкілу), -OC(O)-нижчого алкілу, -OCH2C(O)-нижчого алкокси та фенілу; 2 R позначає 5- або 6-членний моноциклічний гетероарил, який містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з N та O, де гетероарил необов'язково заміщений замісниками у кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з O 3 R C N 3' R , атома галогену, гідроксилу, нітро, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого 15 20 25 30 35 40 45 50 алкокси, нижчого алкокси-C(O)-, нижчого гідроксіалкілу, нижчого галогеноалкілу, (нижчий алкокси)-(нижчого алкілу), нижчого алкілу-C(O)-, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу 2 та аміно, необов'язково заміщеного гетероарилом, де два замісники R разом з гетероарилом, до якого вони приєднані, можуть утворювати 9- або 10-членне біциклічне кільце; 3 3" R та R незалежно позначають атом водню, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий ціаноалкіл, нижчий галогеноалкіл, (нижчий алкокси)-(нижчий алкіл), циклоалкіл, ціаноциклоалкіл, гетероцикліл або арил, де нижчий алкіл необов'язково заміщений нижчим галогеноалкокси, циклоалкілом, арилом або гетероарилом, де гетероарил необов'язково заміщений замісниками у кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з атома галогену, нітро, ціано, нижчого алкілу, нижчого галогеноалкілу, нижчого алкокси та циклоалкілу, і де гетероцикліл необов'язково заміщений нижчим алкілом, або 3 3" R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, 2,5дигідро-1H-пірол, 2-метил-2,4,5,6-тетрагідропіроло[3,4-c]піразол або 2-окса-6азаспіро[3.3]гептан, де гетероцикліл необов'язково заміщений атомами галогену у кількості від 1 до 3, гідроксилом, оксо, нижчим алкілом або гетероарилом; 8 R позначає атом водню, нижчий алкіл, нижчий алкокси або (нижчий алкокси)-(нижчий алкіл); або їх фармацевтично прийнятних солей. Далі, винахід стосується способу одержання вищеописаних сполук, фармацевтичних препаратів, що містять такі сполуки, а також застосування цих сполук для одержання фармацевтичних препаратів. Шизофренія є прогресуючим та виснажуючим неврологічним захворюванням, яке характеризується епізодичними позитивними симптомами, такими як маячні стани, галюцинації, розлади мислення та психози, та постійними негативними симптомами, такими як афективна тупість, порушена увага та соціальне відчуження, та когнітивними порушеннями (Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, , 28:325-33, 2000). Протягом десятиріч дослідження зосереджені на гіпотезі "дофамінергічної гіперактивності", яка привела до терапевтичних втручань, що включають блокаду дофамінергічної системи (Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 7598, 2000). Даний фармацевтичний метод, незважаючи на послаблення позитивних симптомів у пацієнтів із шизофренією, слабо бореться із негативними та когнітивними симптомами, які є кращими провісниками функціонального кінця хвороби (Sharma T., Br. J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999). Крім того, сучасна антипсихотична терапія асоційована із побічними ефектами, такими як збільшення маси тіла, екстрапірамідальні симптоми або ефекти на метаболізм глюкози та ліпідів, зв'язаними з її неспецифічною фармакологією. У підсумку, досі існує необхідність у розробці нових антипсихотичних засобів із поліпшеною ефективністю та профілем безпеки. Комплементарна модель шизофренії була запропонована в середині 1960-х років на підставі психодислептичної дії, викликаної блокадою глутаматної системи сполуками, такими як фенциклідин (PCP) та споріднені агенти (кетамін), які є неконкурентними антагоністами рецептора NMDA. Цікаво, що у здорових волонтерів PCP 1 UA 108640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 індукована психодислептична дія включає як позитивні та негативні симптоми, так і когнітивну дисфункцію, отже, близько нагадує шизофренію у пацієнтів (Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Циклічні нуклеотиди циклоаденозинмонофосфат (цАМФ) та циклогуанозинмонофосфат (цГМФ) є повсюдними вторинними месенджерами, відповідальними за посередництво біологічної відповіді на ряд позаклітинних сигналів, що включають нейротрансмітери, світло та гормони. цАМФ та цГМФ регулюють ряд внутрішньоклітинних процесів, зокрема, в нейронах центральної нервової системи, за рахунок активації цАМФ- та цГМФ-залежних кіназ, які потім фосфорилюють білки, залучені до регуляції синаптичної передачі, диференціації та виживання нейронів. Принципіальним механізмом контролю внутрішньоклітинних рівнів циклічних нуклеотидів і, внаслідок цього, передачі сигналу циклічними нуклеотидами, є механізм шляхом гідролізу 3",5’фосфодіефірного зв'язку фосфодіестеразами. Фосфодіестерази (PDE) є сімейство широко експресованих ферментів, кодованих 21 різними генами у людей, де кожен ген кодує декілька варіантів сплайсинга (Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725–748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1–38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000,12, 174– 179, Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462). Сімейства PDE розрізняються за їх субстратною специфічністю до циклічних нуклеотидів, механізмом їх регуляції та їх чутливістю до інгібіторів. Крім того, вони диференційно локалізовані в організмі посеред клітин органа і навіть усередині клітин. Ці відмінності приводять до диференційованої залученості сімейств PDE до різних фізіологічних функцій. PDE10A є PDE подвійної субстратної специфічності, кодованої єдиним геном, як повідомили у 1999 р. три різні дослідницькі групи (Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3):1118-1127, Soderling S.H., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1999) 96(12):7071-7076, Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117). PDE10A є унікальною порівняно з іншими членами полігенного сімейства за амінокислотною послідовністю (779 ак), тканиноспецифічним патерном експрессії, спорідненістю до цАМФ та цГМФ і ефектом на активність PDE специфічних та загальних інгібіторів. PDE10A має один з найбільш обмежених розподілів у сімействі PDE, експресуючись, переважно, в головному мозку, зокрема, в прилеглому ядрі та хвостатому ядрі - путамені. Крім того, таламус, нюхова цибулина, гіпокамп та фронтальна кора виявляють помірні рівні експресії PDE10A. Припустили, що усі ці ділянки головного мозку залучені до патофізіології шизофренії та психозу, що дозволяє припустити центральну роль PDE10A у цьому виснажуючому психічному захворюванні. Поза центральною нервовою системою експресію транскрипта PDE10A також спостерігають у периферичних тканинах, таких як щитоподібна залоза, надниркові залози, клітини підшлункової залози, що секретують інсулін, та сім'яники (Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438-18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485). З іншого боку, експресію білка PDE10A спостерігали тільки в черевних гангліях, в сім'янику та в епідидимальній спермі (Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213). В стріатумі як мРНК, так і білок експресуються тільки в GABA (γ-аміномасляна кислота)вмісних середніх проекційних шипикових нейронах, що робить їх інтригуючою мішенню для лікування захворювань центральної нервової системи (Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118-1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126). Середні проекційні шипикові нейрони стріатума є головним сайтом введення та першим сайтом інтеграції інформації в ланцюзі базальних гангліїв головного мозку ссавців. Базальні ганглії позначають серію взаємозв'язаних підкоркових ядер, які інтегрують широко розкиданий кортикальний ввід інформації із дофамінергічною передачею сигналу, щоб планувати та виконувати відповідні моторні та когнітивні патерни при пригніченні небажаних або невідповідних патернів (Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509–R511 (2000). Папаверин, відносно специфічний інгібітор PDE10A, і нокаут-миши по PDE10A були використані для дослідження фізіології цього ферменту та позитивної терапевтичної застосовності інгібування PDE10A. Інгібування цього ферменту фармакологічно або шляхом переривання гена викликає зниження активності та знижену відповідь на психомоторні стимулятори. Інгібування також зменшує умовну реакцію уникнення, поведінкову реакцію, яка є прогнозуючою для клінічної антипсихотичної активності (Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385). Крім того, інгібування PDE10A несе потенціал для поліпшення негативних та когнітивних симптомів, асоційованих із шизофренією. Дійсно, показано, що папаверин ослаблює дефіцити реверсованого навчання, індуковані у пацюків субхронічною обробкою PCP, парадигму гіпофункції рецептора NMDA на тваринах (Rodefer, J, S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 2 UA 108640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1070-1076). Крім того, спостерігали підвищену соціальну взаємодію у мишей, дефіцитних по PDE10A2 (Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556). Захворювання, які можна лікувати інгібіторами PDE10A, включають, але без обмеження ними, захворювання, які вважають почасти опосередкованими дисфункцією базальних гангліїв, інших частин центральної нервової системи та інших тканин, що експресують PDE10A. Зокрема, можна лікувати захворювання, де інгібування PDE10A може мати терапевтичні ефекти. Ці захворювання включають, але без обмеження ними, деякі психотичні розлади, такі як шизофренія, позитивні, негативні та/або когнітивні симптоми, обумовлені шизофренією, маячний розлад або психотичний розлад, індукований хімічною речовиною, тривожні розлади, такі як панічний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад або генералізований тривожний розлад, обсесивні/компульсивні розлади, лікарські залежности, рухові розлади, такі як хвороба Паркінсона або синдром втомлених ніг, розлади, зв'язані із когнітивним дефіцитом, такі як хвороба Альцгеймера або мультиінфарктна деменція, розлади настрою, такі як депресія або біполярні розлади, або нейропсихіатричні стани, такі як психоз, синдром дефіциту уваги із гіперактивністю (СДВГ) або споріднені розлади уваги. Сполуки за даним винаходом також є придатними для лікування діабету та споріднених розладів, таких як ожиріння, шляхом регуляції системи передачі сигналу цАМФ. Інгібітори PDE10A можуть бути також корисними при запобіганні нейронів від протікання апоптозу шляхом підвищення рівнів цАМФ та цГМФ і, отже, можуть виявляти протизапальні властивості. Нейродегенеративні розлади, що піддаються лікуванню інгібіторами PDE10A, включають, але без обмеження ними, хворобу Альцгеймера, хворобу Гентінгтона, хворобу Паркінсона, розсіяний склероз, удар або ушкодження спинного мозку. Ріст ракових клітин інгібується цАМФ та цГМФ. Таким чином, через підвищення рівнів цАМФ та цГМФ інгібітори PDE10A можна також застосовувати для лікування різних солідних пухлин та гематологічних злоякісних пухлин, таких як печінково-клітинний рак або рак молочної залози. Якщо не зазначено інше, наведені нижче визначення призначені для ілюстрації та визначення значення та об'єму різних термінів, використовуваних для опису винаходу у даній заявці. Слід відзначити, що, як використовують в описі та прикладеній формулі винаходу, форми однини включають посилання на множину, якщо контекстом чітко не зазначене інше. При вказанні числа замісників термін "один або більш ніж один" означає число замісників від одного до найбільшого можливого числа заміщення, тобто від заміни одного атома водню до заміни усіх атомів водню замісниками. В даному описі термін "нижчий" використовують для позначення групи, що складається з атомів вуглецю у кількості від одного до семі, більш конкретно, від одного до чотирьох. Термін "галоген" стосується атома фтору, хлору, брому та йоду, більш конкретно, фтору, хлору та брому. Термін "алкіл", окремо або в комбинації з іншими групами, стосується розгалуженого або лінійного одновалентного насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала з атомів вуглецю у кількості від одного до двадцяти, більш конкретно, від одного до шістнадцяти атомів вуглецю, ще більш конкретно, від одного до десяти атомів вуглецю. Термін "нижчий алкіл", окремо або в комбинації з іншими групами, стосується розгалуженого або лінійного одновалентного алкільного радикала з атомів вуглецю у кількості від одного до семі, більш конкретно, від одного до чотирьох атомів вуглецю. Додатковими прикладами цього терміна, наведеними для таких радикалів, є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, вторбутил, трет-бутил і таке інше. Термін "алкеніл", окремо або в комбинації з іншими групами, стосується лінійного або розгалуженого вуглеводневого залишку, що містить олефіновий зв'язок та аж до 20, краще, аж до 16 атомів вуглецю. Термін "нижчий алкеніл" стосується лінійного або розгалуженого вуглеводневого залишку, що містить олефіновий зв'язок та аж до 7, краще, аж до 4 атомів вуглецю, як, наприклад, етеніл або 2-пропеніл. Термін "циклоалкіл", окремо або в комбинації з іншими групами, стосується одновалентного карбоциклічного радикала з атомів вуглецю у кількості від 3 до 10, більш конкретно, від 3 до 6 атомів вуглецю, такого як циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Термін "ціаноциклоалкіл" стосується циклоалкілу, який є моно- або полізаміщеним групою ціано. Прикладом ціаноалкілу є, наприклад, 1-ціаноциклопропіл. Термін "нижчий галогеноалкіл", окремо або в комбинації з іншими групами, стосується нижчих алкільних груп, які є моно- або полізаміщеними атомом галогену, зокрема, фтору. Прикладами нижчих галогеноалкільних груп є, наприклад, -CFH2, -CF2H, -CF3, CF3CH2-, CF3(CH2)2-, (CF3)2CH- та CF2H-CH2-. 3 UA 108640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "алкокси" стосується групи R’-O-, де R" позначає алкіл. Термін "нижчий алкокси", окремо або в комбинації з іншими групами, стосується групи R’-O-, де R" позначає нижчий алкіл. Термін “(нижчий алкокси)-(нижчий алкіл)” стосується нижчих алкільних груп, які є моно- або полізаміщеними нижчим алкокси. Прикладами (нижчий алкокси)-(нижчих алкільних) груп є, наприклад, -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3 та -CH2-O-CH2-CH3. Термін "нижчий гідроксіалкіл" стосується нижчої алкільної групи, як визначено вище, яка заміщена гідроксигрупами у кількості від 1 до 3. Прикладами нижчих гідроксіалкільних груп є, наприклад, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, гідроксипропіл, 3-гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл, 3гідроксипроп-2-іл, 2,3-дигідроксипропіл та 1,3-дигідроксипроп-2-іл. Термін "нижчий галогеноалкокси" стосується групи формули нижчий галогеноалкіл-O-. Термін "нижчий ціаноалкіл" стосується нижчої алкільної групи, як визначено вище, яка заміщена ціаногрупами у кількості від 1 до 3. Прикладами нижчих ціаноалкільних груп є, наприклад, ціанометил та ціаноетил. Термін "аміно" стосується одновалентної групи, яка містить атом азоту та два атоми водню (представленою -NH2). Термін "оксо" по відношенню до замісників на гетероциклілі означає, що атом кисню приєднаний до гетероциклільного кільця. Таким чином, "оксо" може чи то заміщати два атоми водню на атомі вуглецю, чи то може бути просто приєднаним до атома сірки, так що атом сірки існує в окисненій формі, тобто несе один або два атоми кисню. Термін "гетероцикліл" стосується одновалентного насиченого 4-6-членного моноциклічного кільця, що містить один, два або три кільцевих гетероатоми, незалежно вибраних з N, O та S, де решта кільцевих атомів є атомами вуглецю, де точкою приєднання може бути атом вуглецю або гетероатом. Прикладами гетероциклілу є, наприклад, морфолініл, тетрагідропіраніл та піперидиніл. Термін "арил" стосується одновалентного ароматичного вуглеводневого кільця. Арильна група, більш конкретно, включає від 6 до 10 атомів вуглецю. Прикладами арильних груп є, наприклад, феніл та нафтил. Термін "гетероарил" стосується ароматичного 5- або 6-членного моноциклічного кільця або 9- або 10-членного біциклічного кільця, яке містить від 1 до 4 атомів, незалежно вибраних з азоту, кисню та/або сірки, такого як фурил, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, тієніл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, імідазоліл, піроліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, бензимідазоліл, індоліл, індазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, хінолініл та ізохінолініл. Прикладами гетероарильних груп є піридиніл, піримідиніл, піразиніл, хінолініл або імідазоліл. Термін "біциклічне кільце" стосується двох кілець, які є конденсованими. Кожне кільце незалежно є ароматичним або неароматичним. В деяких формах здійснення обидва кільця є ароматичними. В деяких формах здійснення обидва кільця є неароматичними. В деяких формах здійснення одне кільце є ароматичним, і одне кільце є неароматичним. Сполуки формули (I) можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі. Прикладами таких фармацевтично прийнятних солей є солі сполук формули (I) із фізіологічно сумісними мінеральними кислотами, такими як соляна кислота, сірчана кислота, сірчиста кислота або фосфорна кислота; або з органічними кислотами, такими як метансульфонова кислота, паратолуолсульфонова кислота, оцтова кислота, молочна кислота, трифтороцтова кислота, лимонна кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, винна кислота, бурштинова кислота або саліцилова кислота. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується таких солей. Сполуки формули (I), що містять кислотну групу, таку як, наприклад, група COOH, можуть додатково утворювати солі із основами. Прикладами таких солей є лужні, лужноземельні та амонієві соли, такі як, наприклад, сіль Na-, K-, Ca- та триметиламонію. Термін "фармацевтично прийнятні солі" також стосується таких солей. Конкретними солями є солі, одержані шляхом приєднання кислоти. Термін "фармацевтично прийнятні складні ефіри" охоплює похідні сполук формули (I), у яких карбоксигрупа перетворена на складний ефір. Нижчий алкіл-, гідрокси-нижчий алкіл-, нижчий алкокси-нижчий алкіл-, аміно-нижчий алкіл-, моно- або ди-нижчий алкіл-аміно-нижчий алкіл-, морфоліно-нижчий алкіл-, піролідино-нижчий алкіл-, піперидино-нижчий алкіл-, піперазинонижчий алкіл-, нижчий алкіл-піперазино-нижчий алкіл- та аралкілефіри є прикладами придатних складних ефірів. Конкретними складними ефірами є метиловий, етиловий, пропіловий, бутиловий та бензиловий складні ефіри. Термін "фармацевтично прийнятні складні ефіри", крім того, охоплює сполуки формули (I), у яких гідроксигрупи перетворені на відповідні складні ефіри неорганічними або органічними кислотами, такими як азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, 4 UA 108640 C2 бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, пара-толуолсульфонова кислота тощо, які є нетоксичними для живих організмів. Детальніше, даний винахід стосується сполук формули (I) R H N 2 N O N R 5 10 N R 1 8 (I) де 1 R позначає феніл або тієніл, де феніл та тієніл необов'язково заміщені замісниками у кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксилу, атома галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого галогеноалкілу, нижчого галогеноалкокси, (нижчий алкокси)-(нижчого алкілу), -OC(O)-нижчого алкілу, -OCH2C(O)-нижчого алкокси та фенілу; 2 R позначає 5- або 6-членний моноциклічний гетероарил, який містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з N та O, де гетероарил необов'язково заміщений замісниками у кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з O 3 R C N 3' R , атома галогену, гідроксилу, нітро, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого 15 20 25 30 35 алкокси, нижчий алкокси-C(O)-, нижчого гідроксіалкілу, нижчого галогеноалкілу, (нижчий алкокси)-(нижчого алкілу), нижчий алкіл-C(O)-, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу 2 та аміно, необов'язково заміщеного гетероарилом, де два замісники R разом з гетероарилом, до якого вони приєднані, можуть утворювати 9- або 10-членне біциклічне кільце; 3 3" R та R незалежно позначають атом водню, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий ціаноалкіл, нижчий галогеноалкіл, (нижчий алкокси)-(нижчий алкіл), циклоалкіл, ціаноциклоалкіл, гетероцикліл або арил, де нижчий алкіл необов'язково заміщений нижчим галогеноалкокси, циклоалкілом, арилом або гетероарилом, де гетероарил необов'язково заміщений замісниками у кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з атома галогену, нітро, ціано, нижчого алкілу, нижчого галогеноалкілу, нижчого алкокси та циклоалкілу, і де гетероцикліл необов'язково заміщений нижчим алкілом, або 3 3 R та R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, 2,5дигідро-1H-пірол, 2-метил-2,4,5,6-тетрагідропіроло[3,4-c]піразол або 2-окса-6азаспіро[3.3]гептан, де гетероцикліл необов'язково заміщений атомами галогену у кількості від 1 до 3, гідроксилом, оксо, нижчим алкілом або гетероарилом; 8 R позначає атом водню, нижчий алкіл, нижчий алкокси або (нижчий алкокси)-(нижчий алкіл); або їх фармацевтично прийнятних солей. Сполуки формули (I) можуть мати один або більш ніж один асиметричний атом C, і тому можуть існувати у вигляді енантіомерної суміші, суміші стереоізомерів або у вигляді оптично чистих сполук. Конкретна форма здійснення даного винаходу стосується сполук формули (I), як описано 1 вище, де R вибраний з групи, що складається з: 4 R 40 45 S 5 R та 4 де R позначає атом водню, гідроксил, атом галогену, нижчий алкокси, нижчий 5 галогеноалкокси, -OC(O)-нижчий алкіл, -OCH2C(O)-нижчий алкокси або феніл, і R позначає 4 атом галогену. Більш конкретно, R позначає атом водню, гідроксил, хлоро, фторо, бромо, метокси, фторметокси, трифторметокси, 2-фторетокси, -OC(O)CH3, -OCH2C(O)OCH3 або феніл, 5 1 і R позначає хлоро. ще більш конкретно, R позначає феніл, 3-хлорфеніл, 3-фторфеніл, 3бромфеніл, 4-фторфеніл, 3-метоксифеніл, 3-трифторметоксифеніл, 5-хлортіофен-2-іл, 3(фторметокси)феніл, 3-гідроксифеніл, 3-(2-фторетокси)феніл, 3-ацетоксифеніл, 3ацетоксиметоксифеніл, дифеніл-3-іл. Конкретні сполуки формули (I) описані в прикладах як у вигляді індивідуальних сполук, так і у вигляді їх фармацевтично прийнятних солей, а також фармацевтично прийнятних складних ефірів. Крім того, замісники, вказані у конкретних прикладах, описаних нижче, індивідуально є конкретними формами здійснення даного винаходу. 5 UA 108640 C2 5 Інша форма здійснення даного винаходу стосується сполук формули (I), як описано вище, 8 де R позначає атом водню або (нижчий алкокси)-(нижчий алкіл), більш конкретно, атом водню або метоксиметил, ще більш конкретно, атом водню. Інша форма здійснення даного винаходу стосується сполук формули (Ia) або їх фармацевтично прийнятних солей R 3 R 3' N 1 O A 2 A H N 3 A N O 15 20 25 R N R 10 N 1 8 (Ia) де 1 6 A позначає -NH-, -N=, -NR - або -CH=; 2 6’ A позначає -N= або -NR -; 3 6’’ A позначає -N=, -NR - або -CH=; 6 R позначає нижчий алкіл; 6" R позначає нижчий алкіл; 6’’ R позначає нижчий алкіл або нижчий алкеніл; 1 R позначає феніл або тієніл, де феніл та тієніл необов'язково заміщені замісниками у кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксилу, атома галогену, нижчого алкокси, нижчого галогеноалкокси, -OC(O)-нижчого алкілу, -OCH2C(O)-нижчого алкокси та фенілу; 3 3" R та R незалежно позначають атом водню, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий ціаноалкіл, нижчий галогеноалкіл, (нижчий алкокси)-(нижчий алкіл), циклоалкіл, ціаноциклоалкіл, гетероцикліл або арил, де нижчий алкіл необов'язково заміщений нижчим галогеноалкокси, циклоалкілом, арилом або гетероарилом, де гетероарил необов'язково заміщений замісниками у кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з атома галогену, нітро, ціано, нижчого алкілу, нижчого галогеноалкілу, нижчого алкокси та циклоалкілу, і де гетероцикліл необов'язково заміщений нижчим алкілом, або 3 3" R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, 2,5дигідро-1H-пірол, 2-метил-2,4,5,6-тетрагідропіроло[3,4-c]піразол або 2-окса-6азаспіро[3.3]гептан, де гетероцикліл необов'язково заміщений атомами галогену у кількості від 1 до 3, гідроксилом, оксо, нижчим алкілом або гетероарилом; 8 R позначає атом водню, нижчий алкіл, нижчий алкокси або (нижчий алкокси)-(нижчий алкіл). A 1 2 A A 30 Більш конкретно, 3 формули (Ia) вибраний з групи, що складається з: 6 R H N N N N N 6' R 6' N R N N N N N 6'' R 6 35 6" де R позначає нижчий алкіл, більш конкретно, метил; R позначає нижчий алкіл, більш 6’’ конкретно, метил; R позначає нижчий алкіл або нижчий алкеніл, більш конкретно, метил, етил або аліл. Конкретна форма здійснення даного винаходу стосується сполук формули (Ia), як описано 1 вище, де R вибраний з групи, що складається з: 6 UA 108640 C2 4 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 S 5 R та 4 де R позначає атом водню, гідроксил, атом галогену, нижчий алкокси, нижчий 5 галогеноалкокси, -OC(O)-нижчий алкіл, -OCH2C(O)-нижчий алкокси або феніл, і R позначає 4 атом галогену. Більш конкретно, R позначає атом водню, гідроксил, хлоро, фторо, бромо, метокси, фторметокси, трифторметокси, 2-фторетокси, -OC(O)CH3, -OCH2C(O)OCH3 або феніл, 5 1 і R позначає хлоро. ще більш конкретно, R позначає феніл, 3-хлорфеніл, 3-фторфеніл, 3бромфеніл, 4-фторфеніл, 3-метоксифеніл, 3-трифторметоксифеніл, 5-хлортіофен-2-іл, 3(фторметокси)феніл, 3-гідроксифеніл, 3-(2-фторетокси)феніл, 3-ацетоксифеніл, 3ацетоксиметоксифеніл, дифеніл-3-іл. Інша форма здійснення даного винаходу стосується сполук формули (Ia), як описано вище, 3 3" де R та R незалежно позначають атом водню, метил, циклопропілметил, ціанометил, оксазол2-ілметил, оксазол-4-ілметил, ізоксазол-5-ілметил, 3-метилізоксазол-5-ілметил, 5метилізоксазол-3-ілметил, 3-етилізоксазол-5-ілметил, 2-циклопропіл-5-метилоксазол-4-ілметил, 3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-ілметил, 5-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-3-ілметил, 3циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-ілметил, 5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-ілметил, 1H-піразол-5ілметил, 1,3-диметил-4-нітро-1H-піразол-5-ілметил, 5-метил-1H-піразол-3-ілметил, 1-метил-1Hпіразол-3-ілметил, 4-хлор-1-метил-1H-піразол-3-ілметил, 1-пропіл-1H-піразол-3-ілметил, 5циклопропіл-1H-піразол-3-ілметил, 2-метилтіазол-4-ілметил, 5-метилтіазол-2-ілметил, 4ціанотіазол-2-ілметил, 1H-тетразол-5-ілметил, піридин-2-ілметил, піридин-4-ілметил, 5бромпіридин-2-ілметил, 6-хлорпіридин-3-ілметил, 5-метилпіридин-2-ілметил, 6(трифторметил)піридин-3-ілметил, 2-метоксипіридин-3-ілметил, 6-ціанопіридин-3-ілметил, імідазо[1,2-a]піридин-2-ілметил, імідазо[2,1-b]тіазол-6-ілметил, бензо[d]оксазол-2-ілметил, етил, 2-гідроксіетил, 2-ціаноетил, 2-гідрокси-1-метилетил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил, 2,2,2трифторетил, 2-метоксіетил, 2-(2-фторетоксі)етил, 1-(піридин-3-іл)етил, пропіл, ізопропіл, 3гідроксипропіл, 2-гідроксипропіл, 3,3,3-трифторпропіл, 2-гідрокси-2-метилпропіл, ізобутил, третбутил, 3-метоксипропіл, циклопропіл, 1-ціаноциклопропіл, циклобутил, оксетан-3-іл, 33 3" метилоксетан-3-іл, тетрагідрофуран-3-іл, феніл або бензил, або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинове кільце, 3-фторазетидинове кільце, 3,3дифторазетидинове кільце, 3-гідроксіазетидинове кільце, піролідинове кільце, 2метилпіролідинове кільце, 2,5-дигідро-1H-пірольне кільце, піперидинове кільце, морфолінове кільце, 1,1-діоксо-1λ6-тіоморфолінове кільце, 3-(піридин-3-іл)морфолінове кільце, 2-метил2,4,5,6-тетрагідропіроло[3,4-c]піразольне кільце, 2-окса-6-азаспіро[3.3]гептанове кільце. Конкретні сполуки формули (Ia) є сполуками, вибраними з групи, що складається з: 5-(азетидин-1-карбоніл)-1H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти (2-феніл-імідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 1H-[1,2,3]триазол-4,5-дикарбонової кислоти 5-(етилметиламіду) 4-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-метиламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-{[2-(3-хлорфеніл)-імідазо[1,2-a]піримідин-7іл]аміду} 4-метиламіду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-{[2-(4-фторфеніл)-імідазо[1,2-a]піримідин-7іл]аміду} 4-метиламіду, 4-(3,3-дифторазетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-гідроксіетил)аміду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(3-гідроксіазетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4-(1,1-діоксо-1λ6-тіоморфолін-4-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(3-гідроксипропіл)аміду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(3-метоксипропіл)аміду] 3-[(2 7 UA 108640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-[(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду] 4-[(тетрагідрофуран-3-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-гідрокси-1-метилетил)аміду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-гідроксипропіл)аміду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3метоксифеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-метоксіетил)аміду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-діетиламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-4-(піролідин-1-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-етиламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-циклопропіламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-4-(піперидин-1-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-гідроксіетил)метиламіду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(ізопропілметиламіду) 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-метоксіетил)метиламіду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(метилпропіламіду) 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-[(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду] 4-пропіламіду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-циклопропілметиламіду 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-циклобутиламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-ізопропіламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3трифторметоксифеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3хлорфеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду, 2-етил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-метиламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 1H-[1,2,3]триазол-4,5-дикарбонової кислоти 5-метиламіду 4-[(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин7-іл)аміду], 3-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 1-метил-1H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-(етилметиламіду) 4-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 1-метил-1H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-етил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-ціаноетил)метиламіду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(ізобутилметиламіду) 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміду] 3-[(2 8 UA 108640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-етил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(5-хлортіофен-2іл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-диметиламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-(3-(фторметокси)феніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1-метил1H-піразол-5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3гідроксифеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду, N5-(2-(3-гідроксифеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4,N4,1-триметил-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-диметиламіду 3-{[2-(3метоксифеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду}, N4-етил-N5-(2-(3-(фторметокси)феніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4,1-диметил-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-етил-N5-(2-(3-метоксифеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4,1-диметил-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N5-(2-(3-(фторметокси)феніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4,N4,1-триметил-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4-етил-N5-(2-(3-(2-фторетокси)феніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4,1-диметил-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, 4-(3-фторазетидин-1-карбоніл)-N-(2-(3-(2-фторетокси)феніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1метил-1H-піразол-5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-(3-фторфеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1-метил-1H-піразол5-карбоксаміду, 4-(3-фторазетидин-1-карбоніл)-N-(2-(3-фторфеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1-метил-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 3-(7-(4-(диметилкарбамоїл)-1-метил-1H-піразол-5-карбоксамідо)імідазо[1,2-a]піримідин-2іл)фенілацетату, N5-(2-(3-фторфеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4,N4,1-триметил-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4-(2-фторетил)-N4,1-диметил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-({2-[3-(2-фторетокси)феніл]імідазо[1,2a]піримідин-7-іл}аміду) 4-[(2-метоксіетил)метиламіду], N4-етил-N5-(2-(3-фторфеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4,1-диметил-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 4-(3-фторазетидин-1-карбоніл)-N-(2-(3-метоксифеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1-метил1H-піразол-5-карбоксаміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-{[2-(3-фторметоксифеніл)імідазо[1,2a]піримідин-7-іл]аміду} 4-[(2-метоксіетил)метиламіду], метил-2-(3-(7-(4-(етил(метил)карбамоїл)-1-метил-1H-піразол-5-карбоксамідо)імідазо[1,2a]піримідин-2-іл)феноксі)ацетату, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-метоксіетил)метиламіду] 3-{[2-(3метоксифеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду}, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-диметиламіду 3-({2-[3-(2фторетокси)феніл]імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл}аміду), 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти {2-[3-(2фторетокси)феніл]імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл}аміду, N4-(2-фторетил)-N5-(2-(3-фторфеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4,1-диметил-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, 3-(7-(4-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-1H-піразол-5-карбоксамідо)імідазо[1,2-a]піримідин-2іл)фенілацетату, N4-(2-(2-фторетоксі)етил)-N4,1-диметил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-{[2-(3-фторфеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7іл]аміду} 4-[(2-метоксіетил)метиламіду], N4-(2-фторетил)-N5-(2-(3-(фторметокси)феніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4,1-диметил 9 UA 108640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-(2-(2-фторетоксі)етил)-N5-(2-(3-(2-фторетокси)феніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4,1диметил-1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-(2-(2-фторетоксі)етил)-N5-(2-(3-метоксифеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4,1-диметил1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-(2-фторетил)-N5-(2-(3-метоксифеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4,1-диметил-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, 1-метил-N4-(оксазол-4-ілметил)-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4-((1H-піразол-5-іл)метил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 4-(2,5-дигідро-1H-пірол-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, 4-(3-фторазетидин-1-карбоніл)-1-метил-N-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-5карбоксаміду, 1-метил-4-(2-метилпіролідин-1-карбоніл)-N-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол5-карбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-(3-бромфеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1-метил-1H-піразол5-карбоксаміду, 1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4-(піридин-2-ілметил)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4-(ціанометил)-N4,1-диметил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 1-аліл-4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-5карбоксаміду, 1-метил-N4-((5-метил-1H-піразол-3-іл)метил)-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, 1-метил-N4-(оксазол-2-ілметил)-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4-(2-фторетил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 1-метил-N4-((5-метилтіазол-2-іл)метил)-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, N4-(ціанометил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4-(3,3,3-трифторпропіл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 1-метил-N4-((3-метилізоксазол-5-іл)метил)-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-(біфеніл-3-іл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1-метил-1H-піразол5-карбоксаміду, N4-(2,2-дифторетил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4-(2,2,2-трифторетил)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4-(ізоксазол-5-ілметил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 1-метил-N-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-4-(2-окса-6-азаспіро[3.3]гептан-6-карбоніл)1H-піразол-5-карбоксаміду, 1-метил-N4-феніл-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, 1-метил-N4-(3-метилоксетан-3-іл)-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4,1-диметил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4-(піридин-2-ілметил)-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, N4-((5-бромпіридин-2-іл)метил)-N4,1-диметил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, 1-метил-N-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-4-(3-(піридин-3-іл)морфолін-4-карбоніл)-1Hпіразол-5-карбоксаміду, N4-трет-бутил-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, 10 UA 108640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4-(1-(піридин-3-іл)етил)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4-((1,3-диметил-4-нітро-1H-піразол-5-іл)метил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин7-іл)-1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, N5-(оксетан-3-іл)-N4-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-1,2,3-триазол-4,5дикарбоксаміду, N4-((6-ціанопіридин-3-іл)метил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, 1-метил-N4-((5-метилізоксазол-3-іл)метил)-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, 1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4-((6-(трифторметил)піридин-3-іл)метил)1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-(1-ціаноциклопропіл)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N5-(5-(метоксиметил)-2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4,1-диметил-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4-((1H-тетразол-5-іл)метил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, 1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4-(піридин-4-ілметил)-1H-піразол-4,5дикарбоксаміду, N4-(імідазо[1,2-a]піридин-2-ілметил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, N5-(2-метоксіетил)-N4-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-1,2,3-триазол-4,5дикарбоксаміду, N4-((4-ціанотіазол-2-іл)метил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, N4-((5-циклопропіл-1H-піразол-3-іл)метил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-(імідазо[2,1-b]тіазол-6-ілметил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-((6-хлорпіридин-3-іл)метил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, 1-метил-N4-((5-метилпіридин-2-іл)метил)-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N5-пропіл-1H-1,2,3-триазол-4,5-дикарбоксаміду, 1-метил-N4-((1-метил-1H-піразол-3-іл)метил)-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-((4-хлор-1-метил-1H-піразол-3-іл)метил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)-1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, N5-циклопропіл-N4-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-1,2,3-триазол-4,5дикарбоксаміду, N4-((3-етилізоксазол-5-іл)метил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-((2-метоксипіридин-3-іл)метил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-бензил-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, 1-метил-N4-((2-метилтіазол-4-іл)метил)-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, 1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-N4-((1-пропіл-1H-піразол-3-іл)метил)-1Hпіразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-((2-циклопропіл-5-метилоксазол-4-іл)метил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин7-іл)-1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-((5-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин7-іл)-1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, N4-((3-циклопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин7-іл)-1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, 1-метил-N4-((5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)метил)-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, 1-метил-4-(2-метил-2,4,5,6-тетрагідропіроло[3,4-c]піразол-5-карбоніл)-N-(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)-1H-піразол-5-карбоксаміду, 11 UA 108640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 N4-(бензо[d]оксазол-2-ілметил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-1H-піразол4,5-дикарбоксаміду, N4-((3-ізопропіл-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил)-1-метил-N5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)-1H-піразол-4,5-дикарбоксаміду, або їх фармацевтично прийнятних солей. Інша форма здійснення даного винаходу стосується сполук формули (Ia), як описано вище, 1 де R позначає феніл або тієніл, де феніл та тієніл необов'язково заміщені атомом галогену або 3 3" нижчим алкокси; R та R незалежно позначають нижчий алкіл або (нижчий алкокси)-(нижчий 3 3" алкіл), або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинове кільце, піролідинове кільце або піперидинове кільце, де азетидинове кільце необов'язково заміщене 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з гідроксилу та атома галогену. Конкретні сполуки формули (Ia) є сполуками, вибраними з групи, що складається з: 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 4-(3,3-дифторазетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4-(3-гідроксіазетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3метоксифеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду, 2-метил-4-(піролідин-1-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-4-(піперидин-1-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-метоксіетил)метиламіду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3хлорфеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-етил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-етил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(5-хлортіофен-2іл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-диметиламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], або їх фармацевтично прийнятних солей. Інша форма здійснення даного винаходу стосується сполук формули (I) або їх 7 R 7' R N N 7'' R , фармацевтично прийнятних солей, як описано вище, де R позначає де 7 R позначає атом водню, атом галогену, нижчий алкокси-C(O)- або гетероарил, більш конкретно, атом водню, бромо, хлоро, етоксикарбоніл або ізоксазол-5-іл; 7" R позначає атом водню, нижчий алкіл або нітро, більш конкретно, атом водню, метил або нітро; 7’’ R позначає нижчий алкіл, циклоалкіл або арил, більш конкретно, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, ізобутил, циклопентил або феніл. Конкретні сполуки формули (I) є сполуками, вибраними з групи, що складається з: 4-хлор-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 2 45 50 12 UA 108640 C2 5 10 15 20 25 30 35 4-хлор-2,5-диметил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 2-феніл-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4-бром-2,5-диметил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 4-бром-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4-хлор-2-етил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4-хлор-2-пропіл-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 2-бутил-4-хлор-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4-хлор-2-ізопропіл-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 2-втор-бутил-4-хлор-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 4-хлор-2-ізобутил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 2-ізобутил-5-нітро-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 2-циклопентил-5-нітро-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 2-етил-5-нітро-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 2-ізопропіл-5-нітро-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 4-ізоксазол-5-іл-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 1-етил-5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти етилового ефіру, або їх фармацевтично прийнятних солей. Ще одні конкретні сполуки формули (I) є сполуками, вибраними з групи, що складається з: ізоксазол-5-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4,5,6,7-тетрагідробензо[d]ізоксазол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-ілкарбамоїл)-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти метилового ефіру, 1-метил-3-(піримідин-5-іламіно)-1H-піразол-4-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду або їх фармацевтично прийнятних солей. Інша форма здійснення даного винаходу стосується сполук формули (I) або їх 2 фармацевтично прийнятних солей, як описано вище, де R позначає 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з: N N N N 40 що N N N де гетероарил заміщений замісниками у кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, складається з бромо, хлоро, метилу, метокси, циклопропілу, -C(O)NHCH2CF3, O N 45 50 та піримідин-5-іламіно. Конкретні сполуки формули (I) є сполуками, вибраними з групи, що складається з: 3,6-диметилпіридин-2-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 2-хлор-N-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)ізонікотинаміду, 6-хлорпіридин-2-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 6-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 5-бром-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4-бром-3,6-диметилпіридин-2-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 6-метилпіридин-2-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 13 UA 108640 C2 5 10 піразин-2,3-дикарбонової кислоти 2-[(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду] 3-[(2,2,2трифторетил)аміду], 2-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-нікотинаміду, 6-циклопропіл-3-(піримідин-5-іламіно)-піридин-2-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метокси-N-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)нікотинаміду, 5-хлор-2-метил-N-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)піримідин-4-карбоксаміду, 2-метил-N-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)ізонікотинаміду, 2-хлор-6-метил-N-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)ізонікотинаміду, або їх фармацевтично прийнятних солей. Інша форма здійснення даного винаходу стосується сполук формули (I") H N 2 R N N O 15 20 1 R N (I") де 1 R позначає феніл або тієніл, де феніл та тієніл необов'язково заміщені замісниками у кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з атома галогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчого галогеноалкілу, нижчого галогеноалкокси та (нижчий алкокси)(нижчого алкілу); 2 R позначає 5- або 6-членний моноциклічний гетероарил, який містить від 1 до 3 гетероатомів, незалежно вибраних з N та O, де гетероарил необов'язково заміщений замісниками у кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з 3 O R C N 3' R , атома галогену, гідроксилу, нітро, нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчий 25 30 алкокси-C(O)-, нижчого гідроксіалкілу, нижчого галогеноалкілу, нижчого алкокси нижчого алкілу, нижчий алкіл-C(O)-, циклоалкілу, гетероциклілу, арилу, гетероарилу та аміно, необов'язково 2 заміщеного гетероарилом, де два замісники R разом з гетероарилом, до якого вони приєднані, можуть утворювати 9- або 10-членне біциклічне кільце; 3 3" R та R незалежно позначають атом водню, нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкілом, нижчий гідроксіалкіл, нижчий ціаноалкіл, нижчий галогеноалкіл, (нижчий алкокси)(нижчий алкіл), циклоалкіл або гетероцикліл, або 3 3" R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, необов'язково заміщений атомами галогену у кількості від 1 до 3, гідроксилом або оксо; або їх фармацевтично прийнятних солей. Конкретна форма здійснення даного винаходу стосується сполук формули (I"), як описано 1 вище, де R вибраний з групи, що складається з: 4 S R 35 5 R та де 4 R позначає атом водню, атом галогену, нижчий алкокси або нижчий галогеноалкокси; 5 R позначає атом галогену. Інша форма здійснення даного винаходу стосується сполук формули (Ia") R 3 R 3' N 1 O A 2 A H N 3 A O N N N 1 R (Ia") 40 де 14 UA 108640 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6 A позначає -NH-, -N=, -NR - або -CH=; 2 6’ A позначає -N= або -NR -; 3 6’’ A позначає -N=, -NR - або -CH=; 6 R позначає нижчий алкіл; 6" R позначає нижчий алкіл; 6’’ R позначає нижчий алкіл; 1 R позначає феніл або тієніл, де феніл та тієніл необов'язково заміщені замісниками у кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, що складається з атома галогену, нижчого алкокси та нижчого галогеноалкокси; 3 3" R та R незалежно позначають атом водню, нижчий алкіл, необов'язково заміщений циклоалкілом, нижчий гідроксіалкіл, нижчий ціаноалкіл, (нижчий алкокси)-(нижчий алкіл), циклоалкіл або гетероцикліл, або 3 3" R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл, необов'язково заміщений 1 або 2 атомами галогену, гідроксилом або оксо. Конкретні сполуки формули (Ia") є сполуками, вибраними з групи, що складається з: 5-(азетидин-1-карбоніл)-1H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 1H-[1,2,3]триазол-4,5-дикарбонової кислоти 5-(етилметиламіду) 4-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-4-(морфолін-4-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-метиламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-{[2-(3-хлорфеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7іл]аміду} 4-метиламіду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-{[2-(4-фторфеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7іл]аміду} 4-метиламіду, 4-(3,3-дифторазетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-гідроксіетил)аміду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(3-гідроксіазетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4-(1,1-діоксо-1λ6-тіоморфолін-4-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(3-гідроксипропіл)аміду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(3-метоксипропіл)амід] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-[(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду] 4-[(тетрагідрофуран-3-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-гідрокси-1-метилетил)аміду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-гідроксипропіл)аміду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3метоксифеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-метоксіетил)аміду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-діетиламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-4-(піролідин-1-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-етиламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-циклопропіламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2 15 UA 108640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-4-(піперидин-1-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-гідроксіетил)метиламіду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(ізопропілметиламіду) 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-метоксіетил)метиламіду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(метилпропіламіду) 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-[(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)амід] 4пропіламіду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-циклопропілметиламіду 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-циклобутиламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-ізопропіламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3трифторметоксифеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3хлорфеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду, 2-етил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-метиламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 1H-[1,2,3]триазол-4,5-дикарбонової кислоти 5-метиламіду 4-[(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин7-іл)аміду], 3-(азетидин-1-карбоніл)-1-метил-1H-піразол-4-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 1-метил-1H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 3-(етилметиламіду) 4-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 1-метил-1H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-етил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-ціаноетил)метиламіду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(ізобутилметиламіду) 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-гідрокси-2-метилпропіл)аміду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 2-етил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(5-хлортіофен-2іл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-диметиламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], або їх фармацевтично прийнятних солей. Інша форма здійснення даного винаходу стосується сполук формули (Ia"), як описано вище, де 1 R позначає феніл або тієніл, де феніл та тієніл необов'язково заміщені атомом галогену або нижчим алкокси; 3 3" R та R незалежно позначають нижчий алкіл або (нижчий алкокси)-(нижчий алкіл), або 3 3" R та R , разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидинове кільце або піролідинове кільце. Конкретні сполуки формули (Ia") є сполуками, вибраними з групи, що складається з: 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3метоксифеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду, 16 UA 108640 C2 5 10 15 20 2-метил-4-(піролідин-1-карбоніл)-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-[(2-метоксіетил)метиламіду] 3-[(2фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду], 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(3хлорфеніл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду, 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-етил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, 2-етил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-(етилметиламіду) 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], 2-метил-2H-піразол-3,4-дикарбонової кислоти 4-диметиламіду 3-[(2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду], або їх фармацевтично прийнятних солей. Ще одні конкретні сполуки формули (Ia") є сполуками, вибраними з групи, що складається з: 4-(азетидин-1-карбоніл)-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти [2-(5-хлортіофен-2іл)імідазо[1,2-a]піримідин-7-іл]аміду, або їх фармацевтично прийнятних солей. Інша форма здійснення даного винаходу стосується сполук формули (I"), як описано вище, 7 R 7' R N N 7'' R , де R позначає де 7 R позначає атом водню, атом галогену, нижчий алкокси-C(O)- або гетероарил; 7" R позначає атом водню, нижчий алкіл або нітро; 7’’ R позначає нижчий алкіл, циклоалкіл або арил. Конкретні сполуки формули (I") є сполуками, вибраними з групи, що складається з: 4-хлор-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4-хлор-2,5-диметил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 2-феніл-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4-бром-2,5-диметил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 4-бром-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4-хлор-2-етил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4-хлор-2-пропіл-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 2-бутил-4-хлор-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4-хлор-2-ізопропіл-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 2-втор-бутил-4-хлор-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 4-хлор-2-ізобутил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 2-ізобутил-5-нітро-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 2-циклопентил-5-нітро-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 2-етил-5-нітро-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 2-ізопропіл-5-нітро-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 4-ізоксазол-5-іл-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 1-етил-5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-ілкарбамоїл)-1H-піразол-4-карбонової кислоти етилового ефіру, 2 25 30 35 40 45 50 17 UA 108640 C2 5 10 або їх фармацевтично прийнятних солей. Ще одні конкретні сполуки формули (I") є сполуками, вибраними з групи, що складається з: ізоксазол-5-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4,5,6,7-тетрагідробензо[d]ізоксазол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)аміду, 5-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-ілкарбамоїл)-3H-[1,2,3]триазол-4-карбонової кислоти метилового ефіру, 1-метил-3-(піримідин-5-іламіно)-1H-піразол-4-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду, або їх фармацевтично прийнятних солей. Інша форма здійснення даного винаходу стосується сполук формули (I"), як описано вище, 2 де R позначає 6-членний гетероарил, вибраний з групи, що складається з: N N N N N 15 що де гетероарил заміщений замісниками у кількості від 1 до 3, незалежно вибраними з групи, складається з бромо, хлоро, метилу, метокси, циклопропілу, -C(O)NHCH2CF3, O N 20 25 30 35 та піримідин-5-іламіно. Конкретні сполуки формули (I") є сполуками, вибраними з групи, що складається з: 3,6-диметилпіридин-2-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 2-хлор-N-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)ізонікотинаміду, 6-хлорпіридин-2-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 6-метоксипіридин-2-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 5-бром-3-метилпіридин-2-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 4-бром-3,6-диметилпіридин-2-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, 6-метилпіридин-2-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, піразин-2,3-дикарбонової кислоти 2-[(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду] 3-[(2,2,2трифторетил)аміду], 2-(азетидин-1-карбоніл)-N-(2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)-нікотинаміду, 6-циклопропіл-3-(піримідин-5-іламіно)-піридин-2-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іл)аміду або їх фармацевтично прийнятних солей. Зрозуміло, що сполуки загальної формули (I) в даному винаході можуть бути дериватизовані при функціональних групах з одержанням похідних, які є здатними до зворотного перетворення на вихідну сполуку in vivo. Далі винахід стосується способу одержання сполук формули (I), як визначено вище, який включає: взаємодію сполуки формули 3 H2 N N N 1 R N 8 R 3 зі сполукою формули 2 2 R OH O 2 40 1 2 8 де R , R та R є такими, як визначено вище, і, якщо бажано, перетворення сполук на їх фармацевтично прийнятні солі. 18 UA 108640 C2 5 10 15 Вищеописану взаємодію можна здійснювати в умовах, які зазначені в описі та прикладах, або в умовах, добре відомих фахівцям в цій області техніки. Сполуки формули 2 та 3 можуть бути одержані способами, відомими в цій області техніки, або як описано нижче, або по аналогії з цим. Даний винахід також стосується сполук формули (I), як визначено вище, одержаних способом, як описано вище. Сполуки формули 1 можуть бути одержані з будівельних блоків 2 та 3 згідно зі схемою 1. Перетворення, загальновідоме як амідне сполучення, може бути досягнуте декількома шляхами. При одному способі кислоту 2 активують реагентом сполучення, таким як 2-(1Hбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію тетрафторборат (TBTU) або пропілфосфоновий ангідрид, та перетворюють шляхом додавання аміну 3 до бажаного продукту 1. При іншому способі кислоту 2 активують перетворенням на хлорангідрид, наприклад, шляхом взаємодії з тіонілхлоридом. Потім цей хлорангідрид перетворюють шляхом додавання аміну 3 на бажаний продукт 1. Основу, наприклад, діізопропілетиламін (DIPEA), звичайно додають для зв'язування HCl, що вивільняється. Схема 1 2 R OH O H2N N + 20 R R 1 R N 8 2 H N 2 N N O 8 3 N R 1 R N 1 Сполуки формули 3 можуть бути одержані згідно зі схемою 2: 2,4-діамінопіримідин (4) піддають взаємодії зі сполукою 5, такою як (заміщений) 2-бромацетофенон, або такою як (заміщений) 2-бром-1-тіофен-2-ілетанон, із придатною основою, такою як NaHCO3, з одержанням 3. 2,4-Діамінопіримідин 4 є у продажу; сполуки 5 або є у продажу, або можуть бути одержані способами, добре відомими в цій області техніки. Схема 2 25 2 30 Сполуки формули 2, де R позначає похідне піразолілкарбонової кислоти, можуть бути 6’’ одержані згідно зі схемою 3, де R є таким, як визначено вище: Сполуку 6 піддають взаємодії із гідразином 7 або його сіллю з одержанням піразолу 8 (подібно до способу A. Hanzlowsky, B. Jelencic, S. Recnik, J. Svete, A. Golobic, B. Stanovnik J. Heterocyclic Chem. 2003, 40(3), 487-498). В результаті селективного моноомилення складного діефіру 8 одержують, в залежности від умов реакції, сполуку 2a або її ізомер, сполуку 2b. Схема 3 35 19 UA 108640 C2 2 5 Сполуки формули 1, де R позначає нижчий алкоксикарбоніл-заміщене гетероароматичне 3 3" кільце, можуть бути додатково перетворені згідно зі схемою 4, де R та R є такими, як визначено вище. Наприклад, сполуки загальної формули 1-COOEt можна піддавати омиленню придатними способами, наприклад, шляхом взаємодії із KOH, з одержанням 1-COOH. При активації придатним реагентом, таким як TBTU, 1-COOH можна перетворити на первинний або 3 3" вторинний амін з одержанням 1-CONR R . Альтернативно, 1-COOEt можна безпосередньо 3 3" перетворити на 1-CONR R , наприклад, шляхом взаємодії з аміном, таким як метиламін. Схема 4 10 2 15 20 25 30 35 40 Альтернативно, сполуки формули 1, де R позначає амід-заміщене піразольне кільце, можуть бути одержані згідно зі схемою 5: При активації придатним реагентом, таким як TBTU, 1метил-1H-піразол-4-карбонову кислоту (9) можна перетворити первинним або вторинним аміном на 10. Можна додавати придатну основу, таку як триетиламін. В результаті металування придатним агентом, таким як tBuLi, та подальшої взаємодії з CO2 одержують карбонову кислоту 11. На стадії металування можна додавати комплексоутворювальний агент, такий як пентаметилдіетилентриамін. Сполучення 11 із 3 при близькій аналогії зі схемою 1 приводить до одержання 1-піразоліламіду. Схема 5 Усі реакції типово проводять в придатному розчиннику та в атмосфері аргону або азоту. Відповідні солі із кислотами можуть бути одержані стандартними способами, відомими фахівцям в цій області техніки, наприклад, шляхом розчинення сполуки формули (I) в придатному розчиннику, такому як, наприклад, діоксан або ТГФ, та додавання придатної кількості відповідної кислоти. Продукти звичайно можна виділити фільтруванням або за допомогою хроматографії. Перетворення сполуки формули (I) на фармацевтично прийнятну сіль з основою можна здійснити шляхом обробки такої сполуки такою основою. Одним з можливих способів утворення такої солі є, наприклад, додавання 1/n еквівалентів основної соли, такої як, наприклад, M(OH)n, де M позначає катіон металу або амонію, і n позначає число гідроксидних аніонів, розчинення сполуки в придатному розчиннику (наприклад, в етанолі, суміші етанол-вода, суміші тетрагідрофуран-вода) та видалення розчинника випарюванням або шляхом ліофілізації. Перетворення сполук формули (I) на фармацевтично прийнятні складні ефіри можна здійснити, наприклад, шляхом обробки придатної карбоксигрупи, присутньої у молекулі, придатним спиртом, використовуючи, наприклад, реагент конденсації, такий як бензотриазол-1ілокситрис(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфат (BOP), N, N-дициклогексилкарбодіімід (DCC), N-(3-диметиламінопропіл)-N’-етилкарбодііміду гідрохлорид (EDCI) або O-(1,2-дигідро-2оксо-1-піридил)-N, N,N, N-тетраметилуронію тетрафторборат (TPTU), або шляхом прямої взаємодії із придатним спиртом в кислих умовах, як, наприклад, у присутності сильної 20 UA 108640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мінеральної кислоти, такої як соляна кислота, сірчана кислота тощо. Сполуки, що мають гідроксильну групу, можна перетворити на складні ефіри придатними кислотами аналогічними способами. Якщо їх одержання не описано у прикладах, як сполуки формули (I), так і усі проміжні продукти можуть бути одержані згідно з аналогічними способами або згідно зі способами, викладеними вище. Вихідні речовини є у продажу, відомі на рівні техніки або можуть бути одержані способами, відомими в цій області техніки, або по аналогії з ними. Як описано вище, знайдено, що нові сполуки за даним винаходом інгібують активність PDE10A. Сполуки за даним винаходом, таким чином, можна застосовувати чи то окремо, чи то в комбинації з іншими лікарськими засобами, для лікування та/або профілактики захворювань, які модулюються інгібіторами PDE10A. Ці захворювання включають, але без обмеження ними, деякі психотичні розлади, такі як шизофренія, позитивні, негативні та/або когнітивні симптоми, обумовлені шизофренією, маячний розлад або психотичний розлад, індукований хімічною речовиною, тривожні розлади, такі як панічний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад або генералізований тривожний розлад, обсесивні/компульсивні розлади, лікарські залежності, рухові розлади, такі як хвороба Паркінсона або синдром втомлених ніг, розлади, зв'язані із когнітивним дефіцитом, такі як хвороба Альцгеймера або мультиінфарктна деменція, розлади настрою, такі як депресія або біполярні розлади, або нейропсихіатричні стани, такі як психоз, синдром дефіциту уваги із гіперактивністю (СДВГ) або споріднені розлади уваги. Іншими розладами є діабет та споріднені розлади, такі як цукровий діабет типу 2, нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Гентінгтона, хвороба Паркінсона, розсіяний склероз, удар або ушкодження спинного мозку, солідні пухлини та гематологічні злоякісні пухлини, такі як печінково-клітинний рак та рак молочної залози. Таким чином, винахід також стосується фармацевтичних композиций, що містять сполуку, як визначено вище, та фармацевтично прийнятний носій та/або ад'ювант. Так само, винахід охоплює сполуки, як описано вище, для застосування як терапевтично активні речовини, зокрема, як терапевтично активні речовини для лікування та/або профілактики захворювань, які модулюються інгібіторами PDE10A, зокрема, як терапевтично активні речовини для лікування та/або профілактики психотичних розладів, шизофренії, позитивних, негативних та/або когнітивних симптомів, обумовлених шизофренією, маячного розладу, психотичного розладу, індукованого хімічною речовиною, тривожних розладів, панічного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, гострого стресового розладу, генералізованого тривожного розладу, лікарських залежностей, рухових розладів, хвороби Паркінсона, синдрому втомлених ніг, розладів, зв'язаних із когнітивним дефіцитом, хвороби Альцгеймера, мультиінфарктної деменції, розладів настрою, депресії, біполярних розладів, нейропсихіатричних станів, психозу, синдрому дефіциту уваги із гіперактивністю, споріднених розладів уваги, діабету та споріднених розладів, цукрового діабету типу 2, нейродегенеративних розладів, хвороби Гентінгтона, розсіяного склерозу, удару, ушкодження спинного мозку, солідних пухлин, гематологічних злоякісних пухлин, печінково-клітинного раку та раку молочної залози. В іншій формі здійснення винахід стосується способу терапевтичного та/або профілактичного лікування захворювань, які модулюються інгібіторами PDE10A, зокрема, терапевтичного та/або профілактичного лікування психотичних розладів, шизофренії, позитивних, негативних та/або когнітивних симптомів, обумовлених шизофренією, маячного розладу, психотичного розладу, індукованого хімічною речовиною, тривожних розладів, панічного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, гострого стресового розладу, генералізованого тривожного розладу, лікарських залежностей, рухових розладів, хвороби Паркінсона, синдрому втомлених ніг, розладів, зв'язаних із когнітивним дефіцитом, хвороби Альцгеймера, мультиінфарктної деменції, розладів настрою, депресії, біполярних розладів, нейропсихіатричних станів, психозу, синдрому дефіциту уваги із гіперактивністю, розладів уваги, діабету та споріднених розладів, цукрового діабету типу 2, нейродегенеративних розладів, хвороби Гентінгтона, розсіяного склерозу, удару, ушкодження спинного мозку, солідних пухлин, гематологічних злоякісних пухлин, печінково-клітинного раку та раку молочної залози, де даний спосіб включає введення сполуки, як визначено вище, людині або тварині. Винахід також охоплює застосування сполук, як визначено вище, для терапевтичного та/або профілактичного лікування захворювань, які модулюються інгібіторами PDE10A, зокрема, терапевтичного та/або профілактичного лікування психотичних розладів, шизофренії, позитивних, негативних та/або когнітивних симптомів, обумовлених шизофренією, маячного розладу, психотичного розладу, індукованого хімічною речовиною, тривожних розладів, панічного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, гострого стресового розладу, 21 UA 108640 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 генералізованого тривожного розладу, лікарських залежностей, рухових розладів, хвороби Паркінсона, синдрому втомлених ніг, розладів, зв'язаних із когнітивним дефіцитом, хвороби Альцгеймера, мультиінфарктної деменції, розладів настрою, депресії, біполярних розладів, нейропсихіатричних станів, психозу, синдрому дефіциту уваги із гіперактивністю, розладів уваги, діабету та споріднених розладів, цукрового діабету типу 2, нейродегенеративних розладів, хвороби Гентінгтона, розсіяного склерозу, удару, ушкодження спинного мозку, солідних пухлин, гематологічних злоякісних пухлин, печінково-клітинного раку та раку молочної залози. Винахід також стосується застосування сполук, як описано вище, для одержання лікарських засобів терапевтичного та/або профілактичного лікування захворювань, які модулюються інгібіторами PDE10A, зокрема, терапевтичного та/або профілактичного лікування психотичних розладів, шизофренії, позитивних, негативних та/або когнітивних симптомів, обумовлених шизофренією, маячного розладу, психотичного розладу, індукованого хімічною речовиною, тривожних розладів, панічного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, гострого стресового розладу, генералізованого тривожного розладу, лікарських залежностей, рухових розладів, хвороби Паркінсона, синдрому втомлених ніг, розладів, зв'язаних із когнітивним дефіцитом, хвороби Альцгеймера, мультиінфарктної деменції, розладів настрою, депресії, біполярних розладів, нейропсихіатричних станів, психозу, синдрому дефіциту уваги із гіперактивністю, розладів уваги, діабету таспоріднених розладів, цукрового діабету типу 2, нейродегенеративних розладів, хвороби Гентінгтона, розсіяного склерозу, удару, ушкодження спинного мозку, солідних пухлин, гематологічних злоякісних пухлин, печінково-клітинного раку та раку молочної залози. Такі лікарські засоби містять сполуку, як описано вище. В іншій формі здійснення винахід стосується сполуки або її фармацевтично прийнятної соли, як визначено вище, для лікування чи профілактики психотичних розладів, шизофренії, позитивних, негативних та/або когнітивних симптомів, обумовлених шизофренією, маячного розладу, психотичного розладу, індукованого хімічною речовиною, тривожних розладів, панічного розладу, обсесивно-компульсивного розладу, гострого стресового розладу, генералізованого тривожного розладу, лікарських залежностей, рухових розладів, хвороби Паркінсона, синдрому втомлених ніг, розладів, зв'язаних із когнітивним дефіцитом, хвороби Альцгеймера, мультиінфарктної деменції, розладів настрою, депресії, біполярних розладів, нейропсихіатричних станів, психозу, синдрому дефіциту уваги із гіперактивністю, розладів уваги, діабету та споріднених розладів, цукрового діабету типу 2, нейродегенеративних розладів, хвороби Гентінгтона, розсіяного склерозу, удару, ушкодження спинного мозку, солідних пухлин, гематологічних злоякісних пухлин, печінково-клітинного раку та раку молочної залози. Попередження та/або лікування шизофренії є конкретним показанням. Ще одним конкретним показанням є попередження та/або лікування позитивних, негативних та/або когнітивних симптомів, обумовлених шизофренією. Наведений нижче тест був проведений з метою визначення активності сполук за даним винаходом. Активність PDE10-сполук за даним винаходом визначали, використовуючи метод, оснований на сцинтиляційному аналізі зближеня (SPA), подібний описаному раніше (Fawcett, L. et al., Proc Natl Acad Sci USA (2000) 97(7):3702-3707). Повнорозмірний аналіз PDE10A людини проводили в 96-лункових мікротитраційних планшетах. Реакційна суміш 50 мкл містила 20 мМ HEPES pH=7,5/10 мМ MgCl2/0,05 мг/мл БСА 3 (Sigma, № за каталогом A-7906), 50 нМ цГМФ (Sigma, № за каталогом G6129) та 50 нМ [ H]цГМФ (GE Healthcare, № за каталогом TRK392 S.A. 13,2 Кі/ммоль), 3,75 нг/лунку ферменту PDE10A (Enzo Life Science, Lausen, Switzerland, № за каталогом SE-534) зі специфічною тестованою сполукою або без неї. Діапазон концентрацій потенційного інгібітора використовували для одержання даних для обчислення концентрації інгібітора, яка приводить в результаті до 50 % ефекту (наприклад, IC50, концентрація активності конкурентного інгібування PDE10A на 50 %). Неспецифічну активність тестували без ферменту. Реакцію ініціювали 3 додаванням розчину субстрату (цГМФ та [ H]-цГМФ) та давали можливість протікати протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію зупиняли додаванням 25 мкл сцинтиляційних гранул YSi-SPA (GE Healthcare, № за каталогом RPNQ0150) в 18 мМ розчині сульфату цинку (реагент, що зупиняє реакцію). Після 1 год. при струшуванні планшет центрифугували протягом однієї хвилини при 170×g, щоб дати можливість гранулам осісти. Потім вимірювали радіоактивність на зчитувальному пристрої для планшетів Perkin Elmer TopCount Scintillation. Сполуки згідно з формулою (I) мають значення IC50 нижче 10 мкМ, більш конкретно, нижче 5 мкМ, ще більш конкретно, нижче 1 мкМ. В наведеній нижче таблиці представлені дані для деяких прикладів. 22 UA 108640 C2 Приклад 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 32 34 36 38 39 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 Інгібування PDE10A IC50 [мкмоль/л] 0,9513 0,097 0,6709 0,0268 0,3841 0,1404 0,0647 0,0446 0,105 0,1053 0,0188 0,0479 0,1252 0,7485 0,0821 0,0283 0,1475 0,5529 0,6431 0,3136 0,042 0,0643 0,3207 0,324 0,024 0,1627 0,2509 0,0033 0,0331 0,0228 0,035 0,032 0,0229 0,0864 0,8996 0,8128 0,0083 0,7848 0,0152 0,0035 0,0019 0,0244 0,0148 0,0029 0,0236 0,0343 0,0085 0,0173 0,023 0,0273 0,0211 0,0806 0,0235 0,0129 0,0048 0,0065 23 UA 108640 C2 Приклад 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 Інгібування PDE10A IC50 [мкмоль/л] 0,0348 0,0115 0,0257 0,0377 0,0044 0,0332 0,0176 0,4634 0,0028 0,004 0,0049 0,0063 0,1246 0,2467 0,4963 0,7034 0,0034 0,0034 0,0038 0,004 0,0052 0,0055 0,0057 0,0061 0,0061 0,0061 0,0065 0,0083 0,0112 0,0122 0,0126 0,0147 0,0147 0,019 0,0218 0,022 0,0279 0,0287 0,0296 0,0366 0,0433 0,0519 0,0817 0,089 0,2219 0,3644 0,0013 0,0026 0,0028 0,0051 0,0051 0,0062 0,0119 0,0133 0,0137 0,0167 0,0169 24 UA 108640 C2 Приклад 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 5 Інгібування PDE10A IC50 [мкмоль/л] 0,0173 0,0177 0,0187 0,0247 0,0259 0,026 0,0332 0,0349 0,0351 0,0486 0,0522 0,0576 0,0641 0,0997 0,1173 0,1305 0,1484 0,1506 0,1509 0,1517 0,162 0,1984 0,2105 0,2123 0,2345 0,2439 0,2602 0,2634 0,2875 0,3022 0,3053 0,3148 0,346 0,359 0,3895 0,427 0,4508 0,4585 0,5471 0,6236 0,636 0,725 0,7759 0,8121 0,8247 0,8654 0,9633 0,9693 0,9886 Сполуки формули (I) та/або їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів для ентерального, парентерального або місцевого введення. Їх можна вводити, наприклад, перорально, наприклад, у формі таблеток, таблеток із покриттям, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій чи суспензій, ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, парентерально, наприклад, у формі ін'єкційних розчинів чи суспензій чи інфузійних розчинів, або місцево, наприклад, у формі мазей, кремів чи масел. 25 UA 108640 C2 5 10 15 20 25 30 35 Одержання фармацевтичних препаратів можна здійснювати способом, добре відомим будьякому фахівцю в цій області техніки, шляхом приведення описаних сполук формули I та/або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково в комбинації з іншими терапевтично цінними речовинами, в форму галенова препарату для введення разом з придатною нетоксичною, інертною, терапевтично сумісною твердою або рідкою речовиною-носієм і, якщо бажано, із звичайними фармацевтичними ад'ювантами. Придатними речовинами-носіями є не лише неорганічні речовини-носії, але також органічні речовини-носії. Так, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі можна використовувати як речовини-носії для таблеток, таблеток із покриттям, драже та твердих желатинових капсул. Придатними речовинами-носіями для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири і напівтверді та рідкі поліоли (в залежності від природи активного інгредієнта у випадку м'яких желатинових капсул носії можуть, однак, бути непотрібними). Придатними речовинами-носіями для одержання розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор тощо. Придатними речовинами-носіями для ін'єкційних розчинів є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин та рослинні олії. Придатними речовинами-носіями для супозиторіїв є, наприклад, натуральні або отверджені масла, воски, жири та напіврідкі або рідкі поліоли. Придатними речовинами-носіями для місцевих препаратів є гліцериди, напівсинтетичні та синтетичні гліцериди, гідрогенізовані масла, рідкі воски, рідкі парафини, рідкі жирні спирти, стерини, поліетиленгліколі та похідні целюлози. Звичайні стабилизатори, консерванти, зволожуючі та емульгувальні агенти, агенти, що поліпшують консистенцію, коригенти, солі для варіювання осмотичного тиску, буферні речовини, солюбілізатори, барвники, а також маскувальні агенти та антиоксиданти розглядають як фармацевтичні ад'юванти. Дозування сполук формули (I) може варіювати в широких межах в залежності від захворювання, яке треба контролювати, віку та індивідуального стану пацієнта та режиму введення, і, звичайно, його слід регулювати відповідно до індивідуальних потреб у кожному конкретному випадку. Для дорослих пацієнтів розглядають добову дозу приблизно від 0,1 до 2000 мг, зокрема, приблизно від 1 до 500 мг. В залежності від тяжкості захворювання та точного фармакокінетичного профілю сполуку можна вводити в одній або декількох стандартних дозах за добу, наприклад, від 1 до 3 стандартних доз. Фармацевтичні препарати звичайно містять приблизно 0,1-500 мг, більш конкретно, 1-200 мг, сполуки формули (I). Наведені нижче приклади служать для більш детальної ілюстрації даного винаходу. Вони, однак, ніяким чином не призначені для обмеження його об'єму. ПРИКЛАДИ Приклад 1 4-Хлор-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)амід Cl N N O H N N N N 40 45 50 55 Стадія 1: 2-Фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іламін Бромацетофенон (2,71 г, 14 ммоль) додавали до розчину 2,4-діамінопіримідину (1,00 г, 9 ммоль) в ацетоні (40 мл), і суміш нагрівали до утворення флегми протягом 5 год. Охолоджену суспензію фільтрували, осад промивали (ацетоном), а потім перемішували протягом 15 хв в суміші 10 мл води та 15 мл NH4OH (25 %). Суспензію фільтрували, промивали (водою) та висушували у вакуумі. Сировий продукт (1,9 г, кількісно) використовували на наступній стадії без додаткової очистки. + МС (m/e) = 211,1 [M+H ]. Стадія 2: 4-Хлор-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин7-іл)амід TBTU (2-[1H-бензотриазол-1-іл]-1,1,3,3-тетраметилуронію тетрафторборат, 180 мг, 0,56 ммоль) та діізопропілетиламін (181 мг, 1,4 ммоль) додавали до розчину 4-хлор-2-метил-2Hпіразол-3-карбонової кислоти (ArtChem, 75 мг, 0,47 ммоль) в ДМФ (2 мл), і суміш перемішували протягом 30 хв. 2-Фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іламін (100 мг, 0,48 ммоль) додавали до розчину чорного кольору, і суміш перемішували протягом ночі при КТ (кімнатній температурі). Через неповне перетворення додавали додаткові кількості 4-хлор-2-метил-2H-піразол-3карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)аміду, TBTU та діізопропілетиламіну, і суміш перемішували додатково протягом 24 год. Реакційну суміш розчиняли в етилацетаті, 26 UA 108640 C2 5 промивали (водою), висушували (Na2SO4) та концентрували при зниженому тиску. Сполука, зазначена у заголовку (17 мг, 10 %), була одержана із залишку за допомогою препаративної ВЕРХ (254 нм, Agilent Zorbax XdB-C18, час елюювання: 7 хв, швидкість потоку: 30 мл/хв, градієнт: 0,0 хв: 95/5 H2O/CH3CN; 0,5 хв: 95/5 H2O/CH3CN 4,5 хв: 5/95 H2O/CH3CN; 6,9 хв: 5/95 H2O/CH3CN; 7 хв: 95/5 H2O/CH3CN). + МС (m/e) = 353,2 [M+H ]. Приклад 2 Ізоксазол-5-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)амід N O O HN N N N 10 15 Триетиламін та 5-етилізоксазол-3-карбонілхлорид додавали до розчину 2-фенілімідазо[1,2a]піримідин-7-іламіну (приклад 1, стадія 1) в дихлорметані, і суміш перемішували при КТ протягом ночі. Сполука, зазначена у заголовку (29 мг, 16 %), була виділена з суміші за допомогою препаративної ВЕРХ (254 нм, Agilent Zorbax XdB-C18, Час елюювання: 7 хв, Швидкість потоку: 30 мл/хв, Градієнт: 0,0 хв: 95/5 H2O/CH3CN; 0,5 хв: 95/5 H2O/CH3CN 4,5 хв: 5/95 H2O/CH3CN; 6,9 хв: 5/95 H2O/CH3CN; 7 хв: 95/5 H2O/CH3CN). + МС (m/e) = 306,3 [M+H ]. Приклад 3 4-Хлор-2,5-диметил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)амід Cl N H N N N O 20 25 30 N N 4-Хлор-2,5-диметил-2H-піразол-3-карбонову кислоту (100 мг, 0,57 ммоль) та діізопропілетиламін (369 мг, 2,86 ммоль) додавали до розчину 2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іламіну (приклад 1, стадія 1, 100 мг, 0,48 ммоль) в етилацетаті (3 мл). При 0 °C до суміші додавали по краплях пропілфосфонової кислоти ангідрид (1-пропанфосфонової кислоти циклічний ангідрид, 50 % в етилацетаті, 0,7 мл, 2,5 екв.). Після перемішування протягом 30 хв при 0 °C суміш перемішували протягом ночі при КТ. Суміш розчиняли в етилацетаті, промивали (водою), висушували (Na2SO4) та концентрували при зниженому тиску. Сполука, зазначена у заголовку (16 мг, 9 %), була одержана із залишку за допомогою препаративної ВЕРХ (254 нм, Agilent Zorbax XdB-C18, Час елюювання: 7 хв, Швидкість потоку: 30 мл/хв, Градієнт: 0,0 хв: 95/5 H2O/CH3CN; 0,5 хв: 95/5 H2O/CH3CN 4,5 хв: 5/95 H2O/CH3CN; 6,9 хв: 5/95 H2O/CH3CN; 7 хв: 95/5 H2O/CH3CN). + МС (m/e) = 367,1 [M+H ]. Приклад 4 2-Феніл-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)амід H N N N N O 35 40 N N Сполука, зазначена у заголовку, була одержана по аналогії із прикладом 3 з 4-хлор-2,5диметил-2H-піразол-3-карбонової кислоти. + МС (m/e) = 381,2 [M+H ]. Приклад 5 4-Бром-2,5-диметил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)амід Br N H N N O N N N Сполука, зазначена у заголовку, була одержана по аналогії із прикладом 3 з 4-бром-2,5 27 UA 108640 C2 диметил-2H-піразол-3-карбонової кислоти. + МС (m/e) = 411,2 [M+H ]. Приклад 6 4-Бром-2-метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)амід Br H N N N N N O 5 10 N Сполука, зазначена у заголовку, була одержана по аналогії із прикладом 3 з 4-бром-2метил-2H-піразол-3-карбонової кислоти. + МС (m/e) = 397,2 [M+H ]. Приклад 7 4-Хлор-2-етил-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)амід Cl H N N N N N O 15 N Сполука, зазначена у заголовку, була одержана по аналогії із прикладом 3 з 4-хлор-2-етил2H-піразол-3-карбонової кислоти (ArtChem). + МС (m/e) = 367,2 [M+H ]. Приклад 8 4-Хлор-2-пропіл-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)амід Cl H N N N N 20 N N O Сполука, зазначена у заголовку, була одержана по аналогії із прикладом 3 з 4-хлор-2пропіл-2H-піразол-3-карбонової кислоти (ArtChem). + МС (m/e) = 381,2 [M+H ]. Приклад 9 2-Бутил-4-хлор-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7-іл)амід Cl H N N N N N O 25 N Сполука, зазначена у заголовку, була одержана по аналогії із прикладом 3 з 4-хлор-2-бутил2H-піразол-3-карбонової кислоти (ArtChem). + МС (m/e) = 395,1 [M+H ]. Приклад 10 4-Хлор-2-ізопропіл-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)амід Cl N H N N O 30 35 N N N Сполука, зазначена у заголовку, була одержана по аналогії із прикладом 3 з 4-хлор-2ізопропіл-2H-піразол-3-карбонової кислоти (ArtChem). + МС (m/e) = 381,3 [M+H ]. Приклад 11 2-втор-Бутил-4-хлор-2H-піразол-3-карбонової кислоти (2-фенілімідазо[1,2-a]піримідин-7іл)амід 28