Спосіб лікування фібриляції передсердь

Реферат: Винахід стосується способу лікування або запобігання фібриляції передсердь і/або тріпотіння передсердь, що включає введення терапевтично ефективної кількості дронедарону або його UA 109887 C2 (12) UA 109887 C2 фармацевтично прийнятної солі, і терапевтично ефективної кількості ранолазину або його фармацевтично прийнятної солі, та фармацевтичного складу, прийнятного для такого комбінованого введення. UA 109887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перехресне посилання на споріднені заявки [0001] Ця заявка заявляє пріоритет відповідно до § 119(e) Розділу 35 Зводу законів США на підставі попередньої заявки на патент США 61/288739, поданої 21 грудня 2009 року, повний зміст якої тим самим включений в цей опис за допомогою посилання. Галузь техніки [0002] Цей винахід відноситься до способів лікування і/або запобігання фібриляції передсердь і/або тріпотіння передсердь шляхом спільного введення терапевтично ефективних або менших кількостей ранолазину (ranolazine) або його фармацевтично прийнятних солей і дронедарону (dronedarone) або його фармацевтично прийнятних солей. Цей винахід також відноситься до фармацевтичних складів, що прийнятні для такого спільного введення. Рівень техніки [0003] Фібриляція передсердь (ФП) є найбільш поширеною аритмією, частота виникнення якої збільшується з віком. За оцінками, 8 % усіх людей старше 80 років зазнають цього типу патології серцевого ритму, при цьому ФП припадає на одну третина госпіталізацій з приводу порушень ритму серця. Вважається, що тільки в Сполучених Штатах більше 2,2 мільйонів чоловік мають ФП (Fuster et al Circulation 2006 114(7): e257-354). Хоча фібриляція передсердь часто є безсимптомною, вона може викликати прискорене серцебиття або біль у грудях. Тривала фібриляція передсердь часто призводить до розвитку застійної серцевої недостатності і/або інсульту. Серцева недостатність розвивається, оскільки серце намагається компенсувати його понижену продуктивність, тоді як інсульт може статися, коли в передсерді утворюються тромби, які поступають в кровотік і застряють в головному мозку. Аналогічним чином також може розвиватися легенева емболія. [0004] Існуючі способи лікування ФП включають електричну і/або хімічну кардіоверсію і лазерну абляцію. Для запобігання інсульту, як правило, призначають антикоагулянти, такі як варфарин (warfarin), дабігатран (dabigatran) і гепарин (heparin). Хоча зараз існують суперечки у відношенні вибору між контролем частоти і ритму, див. Roy et al. N Engl J Med 2008 358:25; 2667-2677, контроль частоти, як правило, здійснюють шляхом використання бета-блокаторів, серцевих глікозидів і блокаторів кальцієвих каналів. [0005] Одним з найбільш поширених агентів проти аритмії є аміодарон (amiodarone), який зазвичай вводять у разі як гострої, так і хронічної аритмії, включаючи гостру і/або хронічну ФП. На жаль, аміодарон є високотоксичним лікарським засобом і має широкий спектр небажаних побічних ефектів. Найбільш небезпечним з цих ефектів є розвиток інтерстиціального захворювання легенів. Часто спостерігається токсичність у відношенні щитовидної залози - як гіпотиреоз, так і гіпертиреоз, а також дія на очі і печінку. Крім того, багато пацієнтів (8-18 %) припиняють використання аміодарону через рік через непереносні побічні ефекти. [0006] Дронедарон, нейодоване похідне аміодарону, зменшує число випадків госпіталізації, пов'язаної з серцево-судинною патологією, і смертність у пацієнтів з фібриляцією передсердь і/або тріпотінням передсердь (ТП), але його ефективність проти ФП в клінічних умовах нижче, 2,3 4-8 ніж у аміодарону. Після проведення декількох великих досліджень Управління по контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів (FDA) США в липні 2009 року дозволило дронедарон до застосування (400 мг двічі на добу) для зниження ризику госпіталізації, пов'язаної з серцево-судинною патологією, у пацієнтів з пароксизмальною або персистируючою ФП або ТП. У вказаних клінічних дослідженнях дози дронедарона 400, 600 або 800 мг двічі на добу досліджували у пацієнтів з ФП/ТП. Дронедарон 400 мг двічі на добу зв'язували зі значним зниженням ризику рецидивуючої фібриляції передсердь, а дози дронедарону, що становлять 600 мг двічі на добу і 800 мг двічі на добу, не були ефективні і погано переносилися. Таким чином, украй потрібні способи підвищення антиаритмічної ефективності дронедарону. [0007] У цьому винаході виявлено, що комбінація дронедарону і ранолазину має синергізм, що приводить до сильної електрофізіологічної дії, що приводить до помітного пригнічення передсердних аритмій серед інших серцевих станів. Наприклад, комбінація дронедарону і ранолазину має синергізм у відношенні зниження провідності в атріовентрикулярному (АВ) вузлі і шлуночковій тахіаритмії. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0008] Цей винахід заснований на тому, що непередбачено і несподівано було виявлено, що спільне введення дронедарону і ранолазину пацієнтам забезпечує контроль частоти шлуночкових і/або передсердних скорочень і/або ритму. Здатність контролювати частоту і ритм є цінною для лікування і запобігання фібриляції передсердь і/або тріпотіння передсердь у пацієнтів, а також різних інших серцевих станів серця, описаних в цій заявці. Також передбачається, що спільне введення є корисним, коли дронедарон вводять в терапевтично ефективній дозі і ранолазин вводять в терапевтично ефективній дозі. Також передбачається, 1 UA 109887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 що або один, або обидва з дронедарону і ранолазину можуть бути ефективними при введенні в кількості, меншій, ніж їх відповідні терапевтичні дози, такій як синергетично ефективна кількість, завдяки їх синергетичному ефекту. [0009] Відповідно, згідно з одним з аспектів цей винахід відноситься до способу лікування і/або запобігання фібриляції передсердь і/або тріпотіння передсердь у пацієнта, що потребує цього. Вказаний спосіб включає спільне введення синергетично терапевтичної кількості дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі, або солей, і синергетично терапевтичної кількості ранолазину або його фармацевтично прийнятної солі, або солей. [0010] Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до способу зменшення небажаних побічних ефектів дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі, або солей, що включає спільне введення синергетично терапевтичної кількості ранолазину або його фармацевтично прийнятної солі, або солей. [0011] Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до способу зменшення терапевтично ефективної дози дронедарону або його солі, або солей, що включає спільне введення синергетично терапевтичної кількості ранолазину або його солі, або солей. [0012] Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до способу зменшення подовження інтервалу QT у пацієнта, що викликається ранолазином, або його сіллю, або солями, при цьому вказаний спосіб включає введення вказаному пацієнтові синергетично терапевтичної кількості дронедарону або його солі, або солей. Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до способу зменшення подовження інтервалу QT у пацієнта, що викликається дронедароном, або його сіллю, або солями, при цьому вказаний спосіб включає введення вказаному пацієнтові синергетично терапевтичної кількості ранолазину або його солі, або солей. [0013] Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до способу модулювання частоти шлуночкових і/або передсердних скорочень у пацієнта, що потребує цього, при цьому вказаний спосіб включає спільне введення вказаному пацієнтові синергетично терапевтичних кількостей дронедарону і ранолазину або їх фармацевтично прийнятної солі, або солей. [0014] Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до способу модулювання шлуночкового і/або передсердного ритму у пацієнта, що потребує цього, при цьому вказаний спосіб включає спільне введення вказаному пацієнтові синергетично терапевтичних кількостей дронедарону і ранолазину або їх фармацевтично прийнятної солі, або солей. [0015] Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до способу забезпечення контролю ритму і частот шлуночкових і/або передсердних скорочень у пацієнта, що потребує цього, при цьому вказаний спосіб включає спільне введення вказаному пацієнтові синергетично терапевтичних кількостей дронедарону і ранолазину або їх фармацевтично прийнятної солі, або солей. [0016] Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до способу зменшення або запобігання шлуночковій тахікардії типу "пірует" (torsades de pointes) у пацієнта, що потребує цього, при цьому вказаний спосіб включає спільне введення вказаному пацієнтові синергетично терапевтичних кількостей дронедарону і ранолазину або їх фармацевтично прийнятної солі, або солей. [0017] Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до способу запобігання фібриляції шлуночків у пацієнтів, схильних до фібриляції шлуночків, при цьому вказаний спосіб включає спільне введення пацієнтові синергетично терапевтичних кількостей дронедарону і ранолазину або їх фармацевтично прийнятної солі, або солей. [0018] Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до способу модулювання електричного і структурного ремоделювання у пацієнта, що потребує цього, при цьому вказаний спосіб включає спільне введення вказаному пацієнтові синергетично терапевтичних кількостей дронедарону і ранолазину або їх фармацевтично прийнятної солі, або солей. [0019] Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до способу лікування або запобігання надшлуночкової тахіаритмії або шлуночкової тахіаритмії у пацієнта, що потребує цього, що включає спільне введення синергетично терапевтичної кількості дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі, або солей, і кількості ранолазину або його фармацевтично прийнятної солі, або солей, рівної синергетично терапевтичній кількості. [0020] Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до способу запобігання госпіталізації і смерті пацієнта, що потребує цього, що включає спільне введення синергетично терапевтичної кількості дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі, або солей і кількості ранолазину або його фармацевтично прийнятної солі, або солей, рівної синергетично терапевтичній кількості. У деяких варіантах реалізації вказаний пацієнт страждає фібриляцією передсердь і/або тріпотінням передсердь. [0021] Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до способу запобігання інсульту і 2 UA 109887 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 серцевої недостатності у пацієнта, що потребує цього, що включає спільне введення синергетично терапевтичної кількості дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі, або солей і кількості ранолазину або його фармацевтично прийнятної солі, або солей, рівної синергетично терапевтичній кількості. [0022] Згідно з іншим аспектом цей винахід відноситься до фармацевтичного складу, що містить синергетично терапевтичну кількість дронедарону або його фармацевтично прийнятної солі, або солей, синергетично терапевтична кількість ранолазину або його фармацевтично прийнятної солі, або солей і фармацевтично прийнятний носій. [0023] Згідно з іншим аспектом цього винаходу запропонований спосіб лікування фібриляції передсердь, що включає спільне введення синергетичної терапевтично ефективної кількості дронедарону і синергетичної терапевтично ефективної кількості ранолазину. Вказані два агенти можуть бути введені окремо або спільно в окремій або комбінованій одиниці дозування. При введенні окремо ранолазин може бути введений до або після введення дронедарону, але, як правило, ранолазин вводитимуть до дронедарону. [0024] Згідно з іншим аспектом цього винаходу запропонований спосіб зменшення небажаних побічних ефектів присутнього дронедарону. Вказаний спосіб включає спільне введення синергетичної терапевтично ефективної дози дронедарону і синергетичної терапевтично ефективної дози ранолазину. Як і раніше, вказані два агенти можуть бути введені окремо або спільно в окремій або комбінованій одиниці дозування. При введенні окремо ранолазин може бути введений до або після введення дронедарону, але, як правило, ранолазин вводитимуть до дронедарону. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ [0025] В усьому описі фігур термін "Ран. 5" відноситься до ранолазину 5мМ (мікромолярний), і термін "Дрон. 10" відноситься до дронедарону 10 мкМ. [0026] Фіг. 1. Вплив ранолазину і дронедарону окремо або комбінації цих агентів на тривалість потенціалу дії (APD) різних областей передсердь і шлуночків. Показані типові потенціали дії і зведені дані вказаного впливу на APD 50 і APD90 в коронарно-перфузованих препаратах передсердь і шлуночків, стимульованих в циклі тривалістю (CL) 500 мс (мілісекунд або мсек). n=7-8. CT = пограничний гребінь (crista terminalis), PM = гребінчастий м'яз, M-клітина = область M-клітин, Епікард = епікард. Ран. 5 = ранолазин 5 мкМ, Дрон. 10 = дронедарон 10 мкМ. * p < 0,05 по відношенню до відповідного контролю (C). ‡ р