Композиція, що містить аморфну (5-фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметиліндол-1-іл)оцтову кислоту

Реферат: Винахід стосується стабільної аморфної форми (5-фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметиліндол-1іл)оцтової кислоти і її використання при лікуванні станів, опосередкованих дією PGD2 у CRTH2рецепторі. UA 113620 C2 (12) UA 113620 C2 UA 113620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до нової стабільної аморфної форми сполуки, яка є корисною як фармацевтичний препарат, до способів приготування цієї аморфної форми, до композицій, які містять її, і до її використання при лікуванні і запобіганні алергічних захворювань, таких як, наприклад, астма, алергічний риніт й атопічний дерматит, та інших запальних захворювань, опосередкованих дією простогландину D2 (PGD2) або інших агоністів, діючих у CRTH2-рецепторі на клітини, включаючи еозинофіли, базофіли і Th2-лімфоцити. PGD2 являє собою ейкозаноїд - клас хімічного медіатора, який синтезується клітинами у відповідь на локальне ушкодження тканини, нормальні подразники або гормональні подразники або via провідні шляхи клітинної активації. Ейкозаноїди зв'язуються із специфічними рецепторами поверхні клітин широкого різноманіття тканин по всьому тілу і служать посередником для виникнення різноманітних ефектів в цих тканинах. Відомо, що PGD 2 продукується мастоцитами, макрофагами і Th2-лімфоцитами і виявляється у високих концентраціях у дихальних шляхах хворих астмою, стимульованою антигеном (Murray et al., (1986), N. Engl. J. Med. 315: 800-804). Інстиляція PGD2 у дихальні шляхи може спровокувати багато ознак астматичної реакції, включаючи бронхостеноз (Hardy et al., (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209-213; Sampson et al., (1997) Thorax 52: 513-518) і накопичення еозинофілів (Emery et al., (1989) J. Appl. Physiol. 67: 959-962). Потенціал екзогенно застосовуваного PGD 2 для індукування запальних реакцій підтверджений використанням трансгенних мишей, надекспресуючих людську PGD 2-синтазу, що прискорює еозинофільне запалення легень і продукування Th2-цитокіну у відповідь на дію антигену (Fujitani et al., (2002) J. I ммunol. 168: 443-449). Першим специфічним до PGD2 рецептором, що був відкритий, став DP-рецептор, який зв'язаний з підвищенням внутрішньоклітинних рівнів cAMP. Проте вважається, що велику частину своєї посередницької ролі в протизапальній активності PGD 2 грає через взаємодію з рецептором, зв'язаним з G-протеїном і іменованим CRTH2 (гомологічна молекула хемотактичного рецептора, експресована на Th2-клітинах), що експресується Th2-лімфоцитами, еозинофілами і базофілами (Hirai et al., (2001) J. Exp. Med. 193: 255-261, EP0851030, EP-A1211513 і Bauer et al., EP-A-1170594). Стає ясним, що вплив PGD2 на активацію Th2-лімфоцитів і еозинофілів опосередковується через CRTH2, оскільки селективні агоністи CRTH2 13,14 дигідро-15-кето-PGD2 (DK-PGD2) і 15R-метил-PGD2 можуть виявити цю реакцію, а дії PGD2 блокуються анти-CRTH2 антитілом (Hirai et al, 2001; Monneret et al, (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349-355). На відміну від цього, селективний DP-агоніст BW245C не стимулює міграцію Th2-лімфоцитів або еозинофілів (Hirai et al., 2001; Gervais et al., (2001) J. Allergy Clin. I ммunol. 108: 982-988). Ґрунтуючись на цих фактах, можна зробити висновок, що протидія PGD 2 у CRTH2-рецепторі є привабливим підходом для лікування запальної складової Th2-залежних алергічних захворювань, таких як, наприклад, астма, алергічний риніт й атопічний дерматит. У EP-A-1170594 запропоновано, щоб спосіб, до якого вона відноситься, міг би бути використаний для ідентифікації сполук, які є корисними при лікуванні алергічної астми, атопічного дерматиту, алергічного риніту, аутоімунної, реперфузійної травми і ряду запальних станів, які усі опосередковані дією PGD2 або інших агоністів у CRTH2-рецепторі. З часу публікації EP-A-1170594 була велика кількість публікацій стосовно сполук, які мають активність антагоніста CRTH2. Наприклад, у наших попередніх заявках WO-A-2005/044260, WO2006/095183, WO2008/012511 і WO2009/090414 ми описуємо сполуки, які є антагоністами PGD2 у CRTH2-рецепторі. Ці сполуки являють собою похідні індол-1-оцтової кислоти, заміщені у 3-ій позиції CH2-арильною групою, яка може бути заміщена одним або більше додатковими замісниками. Сполуки, що описані в цих документах, є ефективними антагоністами in vitro PGD 2 у CRTH2-рецепторі. Даний винахід відноситься, зокрема, до (5-фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)оцтової кислоти, яка є однією зі сполук, описаних у WO-A-2005/044260. Ця сполука підтвердила свою виняткову корисність як антагоніст CRTH2 і продемонструвала свою ефективність як in vitro, так і in vivo. Експерименти, в яких ця сполука була випробувана на людині проти алергічного риніту, описані у наших попередніх заявках WO 2009/063202 і WO 2009/063215. Крім того, ця сполука пройшла випробування і підтвердила свою ефективність як при лікуванні астми на моделях тварин, так і при клінічних випробування на пацієнтах, хворих на астму (Neil Barnes, Ian Pavord, Alexander Chuchalin, John Bell, Michael Hunter, Mark Payton, Lisa Pearce Collins, Roy Pettipher, Jan Steiner, Michael Perkins; "A randomised, double-blind, placebo-controlled study of the CRTH2 antagonist OC000459 on moderate persistent asthma" ("Рандомізований, подвійно-сліпий, плацебо-контрольований метод дослідження OC000459 антагоніста CRTH2 при помірно стійкій астмі"); European Респіратор Journal, 34, supplement 53, September 2009, 564-565s). 1 UA 113620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Проте, 5-фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтова кислота (Сполука 1) є лише ледве розчинною у більшості фармацевтично прийнятних розчинниках. Єдиними розчинниками, у яких Сполука 1 швидко розчинюється, є водні лужні розчинники, такі як, наприклад, розчин гідроксиду натрію, оскільки в цих умовах Сполука 1 перетворюється в свою сольову форму. З огляду на труднощі при розробці хімічної формули сполук, які не дуже швидко розчиняються у традиційних розчинниках, автори даного винаходу почали розробку форми сполуки, яка має більший ступінь розчинності. Одним можливим розв'язанням проблеми розчинності була розробка аморфної форми Сполуки 1. Проте, хоча аморфні форми іноді бувають більш розчинними, ніж кристалічні форми, вони зазвичай асоціюються зі своїми власними проблемами. Однією такою проблемою є те, що аморфні форми дуже часто є нестабільними і за короткі періоди часу повертаються до своєї попередньої кристалічної форми. Нестабільна аморфна форма, така як ця, є, таким чином, непридатною для фармацевтичного використання у тих випадках, коли необхідно мати стабільну фізичну форму сполуки. Проте, на подив, авторам даного винаходу вдалося розробити аморфну форму Сполуки 1, яка є стабільною і не повертається до своєї попередньої кристалічної форми після тривалого зберігання. Таким чином, у відповідності до першого аспекту даного винаходу, запропонована стабільна аморфна форма (5-фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтової кислоти (Сполука 1) або її фармацевтично чи ветеринарно прийнятна сіль. Приготування цієї стабільної аморфної форми було ні в якому разі простим, і перед тим, як вона була отримана, був здійснений численний ряд способів її приготування. Сушіння Сполуки 1 шляхом розпилювання, яке мало би бути очікуваним для одержання аморфної форми, не виправдало себе, і тому автори даного винаходу досліджували комбінації Сполуки 1 з різноманітними ліпідними наповнювачами і полімерами. І знову ж це не було простою справою, і традиційні способи, такі як, наприклад, приготування дисперсії з гарячого розплаву в ліпідних наповнювачах або в полімерах, не приводили до отримання аморфного продукту. В решті решт, одержання стабільної аморфної форми Сполуки 1 було досягнуто шляхом формування суміші цієї сполуки з полімером, вибраним з полівінілпіролідону (PVP), сополімеру полівінілпіролідон-вінілацетат (PVP-VA), гідроксипропілметилцелюлози (HPMC) і гіпромелозаацетат-сукцинату (HPMCAS). З попереднього рівня техніки відомий спосіб приготування аморфних форм сполуки у вигляді суміші з полімером, але в даному випадку виявилося надзвичайно важко знайти полімер, який привів би до утворення аморфної форми Сполуки 1, яка мала б необхідну стабільність. І дійсно, вони були єдиними з випробуваних полімерів, з якими могла би бути отримана стабільна аморфна форма. Таким чином, в даному винаході додатково запропонована стабільна композиція, яка містить аморфну (5-фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтову кислоту (Сполука 1) або її фармацевтично або ветеринарно прийнятну сіль і полімер, вибраний з полівінілпіролідону (PVP), співполімеру полівінілпіролідон-вінілацетат (PVP-VA), гідроксипропілметилцелюлози (HPMC), гіпромелоза-ацетат-сукцинату (HPMCAS) та їхніх сумішей. На додаток до вражаючої стабільності аморфної Сполуки 1, було також виявлено, що ця композиція мала такі властивості розчинності, які були значно кращими, ніж ті, які можна було б очікувати. Композиція Сполуки 1 мала високий ступінь розчинності у змодельованій шлунковій рідині, і це було дійсно вражаючим, оскільки було виявлено, що кислотна і кристалічна форми цієї сполуки не розчиняються у водних розчинах кислот і у той же час мають відносно високий ступінь розчинності при лужній pH. У контексті даного винаходу, термін "аморфна (5-фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1іл)-оцтова кислота" відноситься до (5-фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтової кислоти, в якій менш ніж приблизно 10 %, переважно менш ніж приблизно 5 % цієї сполуки, присутні в кристалічній формі. Присутність кристалічного матеріалу може бути виявлена методом порошкової рентгенографії (XRPD). Термін "стабільний" відноситься до сполуки, яка після зберігання протягом до 2 тижнів, більш переважно протягом до 4 тижнів, ще більш переважно протягом до 12 тижнів, або щонайменше протягом 12 тижнів і особливо переважно протягом до 6 місяців, зокрема щонайменше протягом 6 місяців, при 25 °C і при 60 % відносної вологості, при 40 °C і при 75 % відносної вологості або при 50 °C і в умовах вологості навколишнього середовища, за умови захисту від вологи, є: щонайменше на 95 % хімічно ідентичною до вихідного зразка і утримує аморфну форму. Переважно, стабільна сполука буде щонайменше на 96 %, а більш переважно щонайменше 2 UA 113620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 на 97 %, хімічно ідентичною до вихідного зразка і утримувати аморфну форму після зберігання протягом до 12 тижнів, більш переважно протягом щонайменше 12 тижнів, за умови захисту від вологи, при 25 °C і при 60 % відносної вологості, при 40 °C і при 75 % відносної вологості або при 50 °C і в умовах вологості навколишнього середовища. Зокрема, стабільна сполука може бути щонайменше на 95 %, щонайменше на 96 %, щонайменше на 97 % або навіть щонайменше на 98 %, хімічно ідентичною до вихідного зразка і утримувати аморфну форму після зберігання протягом до 6 місяців, особливо переважно щонайменше протягом до 6 місяців, при 25 °C і при 60 % відносної вологості або при 40 °C і при 75 % відносної вологості, за умови захисту від вологи. В деяких випадках така стабільна сполука може бути щонайменше на 99 % хімічно ідентичною до вихідного зразка і утримувати аморфну форму після зберігання протягом до 6 місяців, особливо переважно щонайменше протягом до 6 місяців, при 25 °C і при 60 % відносної вологості або при 40 °C і при 75 % відносної вологості, за умови захисту від вологи. Хімічна ідентичність до вихідного зразка може бути визначена з використанням високоефективної рідинної хроматографії (HPLC). Відповідні фармацевтично і ветеринарно прийнятні солі сполук загальних формул (I) і (II) включають основні солі приєднання, такі як, наприклад, солі натрію, калію, кальцію, алюмінію, цинку, магнію та інші металеві солі, а також холін, діетаноламін, етаноламін, етилдіамін, мегулмін та інші добре відомі основні солі приєднання, як це узагальнено в Paulekuhn et al., (2007) J. Med. Chem. 50: 6665-6672, і/або відомі спеціалістам в даній області техніки. Особливо підходящими для використання в даному винаході є солі натрію і калію, більш переважно натрієва сіль. При деяких обставинах більш стабільні композиції можуть бути отримані з використанням Сполуки 1 як вільної кислоти, а не у формі солі. Переважно, масове відношення полімеру до Сполуки 1 або її солі становить щонайменше 1,5:1, наприклад, від 1,5:1 до 15:1, хоча більш переважно воно знаходиться у межах від 1,5:1 до 12:1. Найбільш переважно, масове відношення полімеру до Сполуки 1 або її солі становить від приблизно 1,5:1 до 9:1. Незважаючи на те, що для утворення композиції відповідно до даного винаходу можуть бути використані усі PVP, PVP-VA, HPMC, HPMCAS і суміші цих полімерів, особливо підходящими є PVP, HPMC, PVP-VA та їхні суміші. Ще більш підходящі композиції можуть бути утворені з використанням PVP і PVP-VA, а найбільш стабільна аморфна композиція може бути утворені з використанням PVP. Коли в композиції відповідно до даного винаходу використовується PVP-VA, особливо підходящою формою є співполімер 1-вініл-2-піролідону і вінілацетату при масовому співвідношенні 6:4. Підходящий полімер є продається під торговою маркою Kollidon VA 64. Для використання в композиції у відповідності до даного винаходу підходящим є будь-який полівінілпіролідон (PVP), наприклад, PVP K12, PVP K17, PVP K25 або PVP K30. Особливо придатним матеріалом є PVP K30, хоча підходящі композиції були також успішно приготовлені з використанням інших PVP матеріалів, таких як, наприклад, PVP K12. Композиції у відповідності до даного винаходу являють собою, як правило, тверді дисперсії Сполуки 1 або її фармацевтично або ветеринарно прийнятної солі в полімері і можуть бути утворені шляхом здійснення традиційних способів, таких як, наприклад, змішування з подальшим випарюванням розчинника або, більш переважно, розпилювальне сушіння. Тверда дисперсія у відповідності до даного винаходу може бути приготовлена способом, який включає: ia. розчинення полімеру у першому розчиннику у концентрації від 50-110 г/л; iia. додавання твердої кристалічної Сполуки 1 або її фармацевтично або ветеринарно прийнятної солі до отриманого розчину для утворення суспензії, причому масове відношення полімеру до Сполуки 1 або її солі становить щонайменше 1,5:1, як провило, від приблизно 1,5:1 до 15:1; iiia. додавання другого розчинника, причому другий розчинник вибраний таким чином, що він придатний розчиняти Сполуку 1 або їїсіль, а об'ємне відношення другого розчинника до першого розчинника становить від 0,1:1 до 0,5:1; iva. перемішування отриманої суміші при приблизно 5-60 °C до моменту отримання розчину; va. видалення розчинника до тих пір, доки об'єм розчинника, що залишився, не становитиме приблизно 20-50 % від загального об'єму первісно доданого розчинника; і або via. випарювання отриманого розчину до сухості; або viia. додавання третього розчинника, причому третій розчинник вибраний таким чином, що він придатний розчиняти Сполуку 1 або її сіль, а кількість третього розчинника така, що 3 UA 113620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 загальна концентрація твердих речовин в розчині (тобто концентрація полімер + Сполука 1) становить від 5 до 15 %; і viiia. сушіння розчину, одержаного на етапі (viia), розпилюванням для отримання твердої дисперсії Сполуки 1 або її солі в полімері у відповідності до даного винаходу. На зазначеному вище етапі (ia) перший розчинник вибраний з відповідних органічних розчинників, наприклад, метанолу, дихлорметану або їхньої суміші. Особливо підходящим першим розчинником для використання на етапі (ia) є суміш метанолу і дихлорметану у співвідношенні 1:1 (за об'ємом). Більш підходяща концентрація для цього розчину становить від 60-100 г/л, як правило, 70-90 г/л. На зазначеному вище етапі (iia), кількість Сполуки 1 або її солі переважно вибрана таким чином, що масове відношення полімеру до Сполуки 1 або її солі становить від 1,5:1 до 12:1, найбільш переважно від приблизно 1,5:1 до 9:1. На зазначеному вище етапі (iiia), особливо підходящим другим розчинником є DMSO, а об'ємне відношення другого розчинника до першого розчинника більш переважно становить від 0,2:1 до 0,4:1, як правило, приблизно 0,3:1. На етапі (iva) перемішування, як правило, має місце у проміжку часу приблизно 20-90 хвилин, більш типово приблизно 25-70 хвилин і особливо переважно приблизно 30-60 хвилин. Перемішування, як правило, здійснюється при приблизно 5-30 °C, більш типово при кімнатній температурі, тобто приблизно при 16-25 °C. На етапі (va) розчинник, як правило, видаляється випарюванням, яке можна здійснити шляхом безпосереднього нагріву, при якому температура, як правило, збільшується від кімнатної температури до температури приблизно 100-120 °C. Як альтернативний варіант, розчинник може бути частково видалений шляхом нагріву розчину у водяній бані при 100 °C. Нагрів розчину може бути продовжений до моменту видалення підходящої кількості розчинника, і це має місце, як правило, коли об'єм розчинника, що залишився, становить приблизно 20-50 % від загального об'єму доданого розчинника (тобто загального об'єму першого і другого розчинників), переважно 25-45 % від загального об'єму доданого розчинника і особливо переважно приблизно 30-40 % від загального об'єму доданого розчинника. Час для досягнення цього може варіюватися в залежності від вихідного об'єму розчинника. Після завершення етапу (va) тверда дисперсія може бути отримана шляхом простого видалення залишку розчинника випарюванням розчину до сухості. Проте, при отриманні твердої дисперсії доцільніше надати перевагу сушінню розпилюванням, як це зазначено для етапів (viia) і (viiia). На етапі (viia) підходящі треті розчинники включають DMSO, ацетон та їхні суміші, причому DMSO або суміш DMSO і ацетону знаходяться у співвідношенні від 1:1 до 1:3 DMSO до ацетону, у більшості випадків у співвідношенні приблизно 1:2 DMSO до ацетону, наприклад, приблизно 1,8:1 до 1:1. Загальна концентрація твердих речовин у кінцевому розчині становить у більшості випадків 7-12 % і, як правило, 8-10 % (маса/об'єм). Згідно з альтернативним способом, тверда дисперсія у відповідності до даного винаходу може бути приготовлена способом, який включає: ib. приготування розчину Сполуки 1 і полімеру у підходящому розчиннику, причому: масове відношення полімеру до Сполуки 1 або її солі становить щонайменше 1,5:1, як правило, від приблизно 1,5:1 до 15:1; а відношення Сполука 1: розчинник становить від приблизно 1:35 до 1:65 (маса/об'єм); і iib. сушіння розчину, одержаного на етапі (i), розпилюванням для одержання твердої дисперсії Сполуки 1 або її солі в полімері у відповідності до даного винаходу. Як правило, розчинник, використовуваний на етапі (ib), являє собою суміш DMSO і ацетону, причому відношення DMSO до ацетону становить від приблизно 25:75 до 45:55, більш переважно від приблизно 30: 70 до 40: 60 і, як правило, приблизно 35: 65. Таким чином, відношення Сполука 1: DMSO буде варіюватися від приблизно 1: 12,5 до 1: 22,5 (маса/об'єм), зазвичай від приблизно 1: 15 до 1: 20 і, як правило, становитиме приблизно 1: 17,5 (маса/об'єм); а відношення Сполука 1: ацетон варіюватиметься від приблизно 1: 37,5 до 1: 27,5 (маса/об'єм), зазвичай від приблизно 1: 35 до 1: 30 і, як правило, становитиме приблизно 1: 32,5 (маса/об'єм). Коли розчинник являє собою суміш DMSO і ацетону, розчин, отриманий на етапі (ib), може бути приготовлений шляхом додавання полімеру і Сполуки 1 або її фармацевтично або ветеринарно прийнятної солі до підходящої кількості DMSO і подальшого додавання ацетону. Взагалі, перед додаванням ацетону розчин DMSO треба піддавати нагріву, як правило, до температури приблизно 90-110 °C, зазвичай приблизно до 100 °C. Ацетон може бути доданий в 4 UA 113620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 умовах нагріву зі зворотним холодильником, після чого розчин залишається охолоджуватися до приблизно 50-70 °C, більш переважно до 55-60 °C. Ця температура підтримується, як правило, протягом усього етапу сушіння розпилювання (iib). Сушіння розпилюванням на етапах (viiia) і (iib) здійснюється в стандартних умовах з використанням азоту як розпилювального газу і повітря як осушувального газу. Як правило, при здійсненні сушіння в лабораторних умовах, як це проілюстровано в наведених нижче прикладах, швидкість потоку азоту становить приблизно 465-480 л/година, наприклад, приблизно 473 л/година, а потік повітря становить 90-100 % (що відповідає приблизно 35-40 3 м /година. Підходящий розмір сопла становить 1-2 мм, а використовувана швидкість подачі може становити приблизно 3-15 мл/хв. Температура на вході може коливатися від приблизно 140 до 230 °C, а температура на виході - від приблизно 75 до 130 °C. Спеціаліст в області розпилювального сушіння не мав би жодних труднощів при виборі відповідних умов для приготування більших порцій. У відповідності до додаткового аспекту даного винаходу запропонована стабільна аморфна Сполука 1 або її фармацевтично або ветеринарно прийнятна сіль, або композиція, як її визначено вище, що містить аморфну Сполуку 1 або її фармацевтично або ветеринарно прийнятну сіль, для використання в медицині, особливо при лікуванні або профілактиці астми, астматичних загострень, хронічного обструктивного захворювання легень, алергічного риніту, кон'юнктивіту, назальних поліпів, атопічного дерматиту, контактної гіперчутливості (включаючи контактний дерматит), еозинофільного кашлю, еозинофільного бронхіту, еозинофільного гастроентериту, еозинофільного запалення стравоходу, харчових алергій, запального захворювання кишок, виразкового коліту, хвороби Крона, мастоцитозу, кропивниці, гіпереозинофільного синдрому, гіпер-IgE синдрому, фіброзних захворювань, синдрому ШургаШтраусса і розсіяного склерозу. Сполука придатна також для використання при лікуванні інфекційних захворювань. Термін "астма" включає усі типи астми, такі як, наприклад, алергічна астма, неалергічна астма, еозинофільна астма, стероїдо-несприятлива астма, Th2-залежна астма, не-Th2-залежна астма, і астма, викликана застосуванням аспірину. В одному з варіантів здійснення винаходу астмою є алергічна астма, а в іншому варіанті - астма є еозинофільною астмою. Термін "астматичні загострення" включає загострення, викликані вірусними інфекціями, особливо інфекцією з респіраторно-сицитіальним вірусом (RSV) або риновірусом. Термін "алергічний риніт" включає як багаторічний алергічний риніт, так і сезонний алергічний риніт. Термін "кон'юнктивіт" включає, зокрема, алергічний кон'юнктивіт, весінній кератокон'юнктивіт і атопічний кератокон'юнктивіт. Термін "інфекція" включає бактеріальну, вірусну або грибкову інфекцію. Інфекція може виникнути у пацієнтів-алергіків або пацієнтів з ризиком стати алергіками і може являти собою, наприклад, риновірус, грип або RSV-інфекцію, особливо у пацієнтів-астматиків. Як альтернативний варіант, інфекція може мати бактеріальну природу, наприклад, інфекція, викликана Staphylococcus aureus, особливо у пацієнтів, які страждають на атопічний дерматит. Термін "фіброзні захворювання" включає, зокрема, фіброзні захворювання, спричинені/загострені імунними реакціями на Th2, наприклад, пневмофіброз неясного походження, склеродермія і гіпертрофічні рубці. Аморфна форма Сполуки 1 або композиція у відповідності до даного винаходу може також бути придатною для використання при лікуванні інших захворювань, опосередкованих PGD 2. Захворювання, які можуть бути опосередковані PGD2, включають аутоімунні захворювання, такі як, наприклад, системний червоний вовчак, псоріаз, вугровий висип, відторгнення алотрансплантата, ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит і остеоартрит. У відповідності до даного винаходу запропонований також спосіб лікування або профілактики захворювання або стану, вибраного із перелічених вище, причому спосіб включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості стабільної аморфної Сполуки 1 або її фармацевтично або ветеринарно прийнятної солі, або композиції, як її визначено вище, яка містить аморфну Сполуку 1. Запропоновано також використання стабільної аморфної Сполуки 1 або її фармацевтично або ветеринарно прийнятної солі, або композиції, як її визначено вище, при приготуванні засобу для лікування або профілактики захворювання або стану, вибраного з перелічених вище. Стабільна аморфна Сполука 1 або визначена вище композиція, яка містить аморфну Сполуку 1, має бути приготовлена у вигляді лікарської форми відповідним чином в залежності від захворювань або станів, які потребують лікування ними. Пацієнтом буде ссавець, наприклад, людина. 5 UA 113620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Таким чином, у відповідності до додаткового аспекту даного винаходу запропонована фармацевтична або ветеринарна композиція, яка містить композицію, яка містить аморфну Сполуку 1 або її фармацевтично або ветеринарно прийнятну сіль, або композицію, як її визначено вище, разом з фармацевтично прийнятним наповнювачем. Також можуть бути присутні й інші активні матеріали, застосування яких може бути знайдене доцільним або рекомендованим у відношенні захворювання або стану, що підлягає лікуванню або запобіганню. Наповнювач або, якщо присутні більш ніж один, кожний з наповнювачів має бути прийнятним з точки зору його сумісності з іншими інгредієнтами лікарської форми і не заподіювати шкоди реципієнтові. Лікарські форми включають такі, які є придатними для перорального (включаючи в'язкі пероральні лікарські форми), ректального, назального, бронхіального (інгаляційного), локального (включаючи очні краплі, трансбукальне, пероральне в'язке і сублінгвальне введення), вагінального або парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне і внутрішньошкіряне) застосування і можуть бути приготовлені будь-яким способом, добре відомим в області аптекарського діла. Схема прийому залежатиме від стану, який потребує лікування, але переважні композиції формулюються для перорального, назального, бронхіального або локального введення. Композиція може бути приготовлена шляхом з'єднання аморфної Сполуки 1 або її солі з наповнювачем. Взагалі, лікарські форми приготовляються шляхом рівномірного з'єднання і ретельного перемішування активного засобу з рідкими носіями або дрібно помеленими твердими носіями, або тими й іншими одночасно, а потім, якщо це вимагають обставини, формується продукт. Даний винахід поширюється на способи приготування фармацевтичної композиції, які включають введення композиції, як її визначено вище, яка містить аморфну Сполуку 1, у сполучення або комбінацію з фармацевтично або ветеринарно прийнятним носієм або наповнювачем. Лікарські форми для перорального застосування у відповідності до даного винаходу можуть бути присутніми у вигляді: дискретних одиниць, таких як, наприклад, капсули, саше або таблетки, кожна з яких містить задану кількість аморфної Сполуки 1 або її солі; у вигляді порошку або гранул; у вигляді розчину або суспензії аморфної Сполуки 1 у водному рідкому або безводному рідкому середовищі; або у вигляді рідкої емульсії олія-у-воді або у вигляді рідкої емульсії вода-в-олії; або у вигляді болюса і тому подібне. Щодо композицій для перорального застосування (наприклад, таблетки, капсули, лікарські форми, які містять клейкий зв'язувальний засіб і тому подібне), термін "прийнятний носій" включає розріджувачі, зокрема такі як, наприклад, загальновідомі наповнювачі, наприклад, зв'язувальні засоби, наприклад, сироп, акація, желатин, сорбіт, трагакант, полівінілпіролідон (повідон), метилцелюлоза, етилцелюлоза, натрієва карбоксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, сахароза і крохмаль; такі наповнювачі і носії, такі як, наприклад, кукурудзяний крохмаль, желатин, лактоза, сахароза, мікрокристалічна целюлоза, каолін, манітол, дикальційфосфат, хлорид натрію і альгінова кислота; змочувальні засоби/поверхневоактивні речовини, такі як, наприклад, полоксамери, ефіри поліоксиетиленової жирної кислоти, діоктилнатрійсульфосукцинат і лаурилсульфат натрію; розпушувачі, такі як, наприклад, крохмаль або натрієва сіль карбоксиметилового ефіру крохмалю; і змащувальні речовини, такі як, наприклад, стеарат магнію, стеарат натрію та стеарати інших металів, гліцеролстеарат, стеаринова кислота, силіконова рідина, парафіни на основі тальку, масла і колоїдальний діоксид кремнію. Також можуть бути використані підсолоджувальні засоби та ароматизатори, такі як, наприклад, перцева м'ята, олія гаультерії, вишнева есенція і тому подібне. Може виявитися бажаним додавати барвник з метою легкого розпізнавання дозування. Таблетки можуть бути також виготовлені з покриттям способами, добре відомими в даній області техніки. Таблетка може бути виготовлена шляхом пресування або формування, при необхідності з одним або більше допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути приготовлені шляхом пресування аморфної Сполуки 1 у відповідній машині у вільно текучій формі, наприклад, у вигляді порошку або гранул, при необхідності змішаних зі сполучним засобом, змащувальним засобом, інертним розріджувачем, консервантом, поверхнево-активною речовиною або диспергатором. Формовані таблетки можуть бути виготовлені у підходящій машині шляхом формування суміші розмеленої у порошок сполуки, змоченої інертним рідким розріджувачем. Таблетки можуть при необхідності бути виготовлені з покриттям або рифленням і можуть бути приготовлені таким чином, щоб забезпечувати уповільнене або регульоване вивільнення активного засобу. Деякі лікарські форми можуть містити клейкий зв'язувальний засіб, такий як наприклад, мукополісахарид, наприклад, гіалуронат натрію. Такі композиції можуть бути приготовлені у 6 UA 113620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вигляді таких лікарських форм, як, наприклад, рідини, рідкі сиропи, м'які гелі, рідкі гелі, текучі гелі або водні суспензії, і можуть, на додаток до активного засобу і клейкого зв'язувального засобу, містити також один або більше додаткових наповнювачів, як це зазначено вище. Рідкі лікарські форми міститимуть, як правило, також рідкий носій, який може являти собою розчинник або суспендуючий засіб, наприклад, воду або соляний розчин, і можуть також містити речовину для підвищення їхньої в'язкості, наприклад, натрієву карбоксиметилцелюлозу, сорбіт або декстран. Інші лікарські форми, придатні для перорального застосування, включають коржики, які містять активний засіб в смаковій добавці, як правило, у сахарозі і акації або трагаканті; пастилки, які містять аморфну Сполуку 1 в інертній основі, наприклад, у желатині або гліцерині, або у сахарозі і акації; і засоби для полоскання рота, які містять активний засіб в підходящому рідкому носії. Для локального застосування на шкірі композиція може бути виготовлена у вигляді крему, мазі, желе, розчину або суспензії і тому подібне. Лікарські форми у вигляді крему або мазі, які можуть бути використані для виготовлення лікарського засобу, являють собою звичайні лікарські форми, добре відомі в даній області техніки, наприклад, як це описано в стандартних посібниках з фармацевтики, таких як, наприклад, British Pharmacopoeia (Британська фармакопея). Композиція, як її визначено вище, може бути використана для лікування дихальних шляхів шляхом назального, бронхіального або трансбукального введення, наприклад, аерозолів або розчинів, які можуть диспергувати фармакологічний активний інгредієнт у вигляді порошку або у вигляді крапель розчину або суспензії. Фармацевтичні композиції з властивостями диспергування порошку (наприклад, інгалятори сухого порошку), як правило, містять, на додаток до активного інгредієнта, підходящій носій, такий як, наприклад, лактоза і, якщо це бажано, допоміжні засоби, такі як, наприклад, поверхнево-активні речовини, і/або розріджувачі, і/або допоміжні засоби для підвищення текучості, і/або мастила. Фармацевтичні композиції з властивостями диспергування порошку (наприклад, інгалятори з відмірюваною дозою), як правило, містять, на додаток до активного інгредієнта, стиснуту рідину із точкою кипіння нижче кімнатної температури і, якщо це бажано, допоміжні засоби, наприклад, рідкі або тверді неіоногенні або аніоногенні поверхнево-активні речовини і/або розріджувачі. Фармацевтичні композиції, в яких фармакологічний активний інгредієнт знаходиться у розчині (наприклад, або у розчині для розпилювання, або у розчині для інгаляторів з відмірюваною дозою), містять, на додаток до цього, підходящу стиснуту рідину, і, крім того, якщо це необхідно, додатковий розчинник і/або стабілізуючий засіб. Замість стиснутої рідини може бути використане також стиснуте повітря - з цією метою для його одержання, якщо це необхідно, можна використовувати підходящий компресорно-сильфонний пристрій. Парентеральні лікарські форми, як правило, мають бути стерильними. Як правило, доза Сполуки 1 складатиме приблизно від 1 до 400 мг/день, найбільш переважно від 10 до 400 мг/день. Доза вибиратиметься з урахуванням можливості підтримання концентрації лікарського засобу в плазмі на рівні, який забезпечуватиме ефективне інгібування PGD2 у CRTH2-рецепторі. Точна кількість Сполуки 1, яка є терапевтично ефективною, і схема найкращого введення такої сполуки легко визначаються середнім спеціалістом в даній області техніки шляхом порівняння рівня вмісту речовини в крові з її концентрацією, що вимагається для забезпечення терапевтичного ефекту. Фармацевтична композиція найбільш переважно розраховується для введення один раз на день, хоча в деяких випадках може застосовуватися більш часте дозування, наприклад, два, три або чотири рази на день. З іншого боку, іноді доза може бути зменшена для застосування менш ніж один раз на день, наприклад, до одного разу на два дні. При деяких обставинах може бути використана така схема прийому, при якій композиція вводиться протягом першого проміжку часу, а потім, протягом другого проміжку часу, введення припиняється, або, як альтернативний варіант, композиція вводиться у зменшеній дозі. Така схема прийому описана в WO 2009/063202. Композиція, як її визначено вище, може бути використана в комбінації з одним або більше активними засобами, які вважаються корисними при лікуванні перелічених вище захворювань і станів, хоча такі активні засоби не є обов'язково інгібіторами PGD2 у CRTH2-рецепторі. Таким чином, описана вище фармацевтична композиція може додатково містити один або більше з цих активних засобів. Запропоновано також використання композиції, як її визначено вище, у приготуванні засобу для лікування захворювань і станів, опосередкованих агоністами CRTH2-рецептора, особливо PGD2, причому цей засіб містить також додатковий активний засіб, який є корисним для 7 UA 113620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лікування таких захворювань і станів. Ці додаткові активні засоби можуть являти собою інші антагоністи CRTH2-рецептора або можуть мати зовсім інший принцип дії. Вони включають вже існуючі терапевтичні засоби для лікування алергійних та інших запальних захворювань, включаючи: Суплатасттозилат і подібні сполуки; агоністи β2-адренорецептора, такі як, наприклад, метапротеренол, ізопротеренол, ізопреналін, альбутерол, сальбутамол, формотерол, сальметерол, індакатерол, тербуталін, орципреналін, бітолтеролмезилат і пірбутерол, або метилксантини, такі як, наприклад, теофілін, окситрифілін і амінофілін, стабілізатори мастоцитів, такі як, наприклад, кромоглікат натрію, або антагоністи мускаринового рецептора, такі як, наприклад, тіотропій, аклідиній та іпратропій; антигістаміни, наприклад, антагоністи гістамінового H1-рецептора, такі як, наприклад, лоратадин, цетиризин, деслоратадин, левоцетиризин, фексофенадин, астемізол, азеластин, олопатадин і хлорфенірамін, або антагоністи H4-рецептора; агоністи α1 і α2 адренорецепторів, такі як, наприклад, пропілгекседрин фенілефрин, фенілпропаноламін, псевдоефедрин, гідрохлорид нафазоліну, гідрохлорид оксиметазоліну, гідрохлорид тетрагідрозоліну, гідрохлорид ксилометазоліну і гідрохлорид етилнорепінефрину; модулятори хемокінетичної рецепторної функції, наприклад, CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRl0 і CCR1l (для сімейства C-C) або CXCRl, CXCR2, CXCR3, CXCR4 і CXCR5 (для сімейства C-X-C) і CX3CRl для сімейства C-X3-C; антагоністи лейкотрієну, такі як, наприклад, монтелукаст, пранлукаст і зафірлукаст; інгібітори біосинтезу лейкотрієну, такі як, наприклад, інгібітори 5-ліпоксигенази або інгібітори протеїну, що активують 5-ліпоксигеназу (FLAP), такі як, наприклад, зилевтон, ABT-761, фенлевтон, тепоксалін, Abbott-79175, N-(5-заміщені)-тіофен-2-алкілсульфонаміди, 2,6-ди-третбутилфенолгідразони, метокситетрагідропірани, такі як, наприклад, ZD2138, SB-210661, піридиніл-заміщені-2-ціанонафталінові сполуки, такі як, наприклад, L-739010, 2-ціанохінолінові сполуки, такі як, наприклад, L-746,530, індолові і хінолінові сполуки, такі як, наприклад, MK-591, MK-886 і BAY x 1005; інгібітори фосфодіестерази, включаючи інгібітори PDE4, такі як, наприклад, рофлуміласт; терапевтичні засоби на основі антитіл проти IgE, наприклад, омалізумаб; антиінфекційні препарати, такі як, наприклад, фузидова кислота (особливо для лікування атопічного дерматиту); протигрибкові препарати, такі як, наприклад, клотримазол (особливо для лікування атопічного дерматиту); імуносупресанти, такі як, наприклад, такролімус і, особливо, пімекролімус у випадку запального захворювання шкіри, або, як альтернативний варіант, FK-506, рапаміцин, циклоспорин, азатіоприн або метотрексат; імунотерапевтичні засоби, включаючиалергеноімунотерапевтичні засоби, такі як, наприклад, Grazax; кортикостероїди, такі як, наприклад, преднізон, преднізолон, флунізолід, циклезонід, тріамцинолонацетонід, беклометазондипропіонат, будезонід, флутиказонпропіонат, мометазонфуроат і флутиказонфуроат; ліки, які стимулюють реакцію Th1-цитокінів, такі як, наприклад, інтерферони, TNF або GMCSF. Антагоністи CRTH2 можуть бути також об'єднані з терапевтичними засобами, що у даний час розробляються, для виявлення симптомів запальних захворювань і включають: інші антагоністи PGD2, що діють в інших рецепторах, такі як, наприклад, антагоністи DP; ліки, які модулюють продукування цитокіну, такі як, наприклад, інгібітори анти-ТNF моноклональних антитіл конвертуючого TNFα-ферменту (TACE), молекули імуноглобуліну TNFрецептора, інгібітори інших ізоформ TNF, неселективні інгібітори COX-l/COX-2, такі як, наприклад, піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, такі як, наприклад, напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен і ібупрофен, фенамати, такі як, наприклад, мефанамікова кислота, індометацин, суліндак і апазон, піразолони, такі як, наприклад, фенілбутазон, саліцилати, такі як, наприклад, аспірин; інгібітори COX-2, такі як, наприклад, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб і еторикоксиб, низькодозований метотрексат, лефуномід, циклезонід, гідроксихлорохін, d-пеніциламін, ауранофін або золото для парентерального або орального застосування; ліки, які модулюють активність Th2-цитокінів, включаючи IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 і їхні рецептори, такі як, наприклад, блокуючі моноклональні антитіла (наприклад меполізумаб) і розчинні рецептори; агоністи PPAR-γ, такі як, наприклад, розиглітазон, піаглітазон; або з 8 UA 113620 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 анти-RSV антитілами, такими як, наприклад, Synagis (палівізумаб), і засобами, які можуть бути використані для лікування риновірусної інфекції у майбутньому, наприклад, інтерферональфа, інтерферон-бета або інші інтерферони. Комбінації стабільної аморфної Сполуки 1 або композиції, як її визначено вище, з антагоністами лейкотрієну, такими як, наприклад, монтелукаст, пранлукаст і зафірлукаст, є особливо підходящими, особливо комбінації з монтелукастом. До інших особливо підходящих комбінацій стабільної аморфної Сполуки 1 або композиції, як її визначено вище, відносяться ті, що мають антагоністи гістамінового H 1-рецептора, такі як, наприклад, лоратадин, цетиризин, деслоратадин, левоцетиризин, фексофенадин, астемізол, азеластин, олопатадин і хлорфенірамін. У відповідності до ще одного аспекту даного винаходу запропоновано продукт, який містить стабільну аморфну Сполуку 1 або композицію, як її визначено вище, і один або більше перелічених вище засобів у вигляді комбінованої лікарської форми для одночасного, роздільного або послідовного використання при лікування захворювання або стану, опосередкованого дією PGD2 у CRTH2-рецепторі. У відповідності до ще одного аспекту даного винаходу запропоновано набір для лікування захворювання або стану, опосередкованого дією PGD2 у CRTH2-рецепторі, який містить перший контейнер, що містить композицію, як її визначено вище, і другий контейнер, що містить один або більше перелічених вище активних засобів. Нижче представлений більш докладний опис даного винаходу з посиланнями на приклади і на фігури креслень, де: на фігурі 1 зображені XRPD характеристики Сполуки 1 відразу після її приготування після просіювання крізь сито з розміром чарунки 60 меш (250 мкм) і змішування з мікрокристалічною целюлозою (MCC) (1, 5 і 20 % Сполуки 1); на фігурі 2 зображені XRPD характеристики Сполуки 1 в партіях з 001 по 007 і 012; на фігурі 3 зображені XRPD характеристики Сполуки 1 в партіях з 014 по 017 і 019; на фігурі 4 зображені XRPD характеристики Сполуки 1 в партіях з 020 по 023 (тверда дисперсія/сушіння розпилюванням); на фігурі 5 зображені XRPD характеристики Сполуки 1 в партіях з 027 по 030 (тверда дисперсія/сушіння розпилюванням); на фігурі 6 зображені XRPD характеристики Сполуки 1 в партіях з 031 по 033 (тверда дисперсія/сушіння розпилюванням); на фігурі 7 зображені XRPD характеристики вихідних зразків і стабільних зразків з HPMC проміжними речовинами, отриманими в результаті сушіння розпилюванням, при 30 % лікарському навантаженні; на фігурі 8 зображені XRPD характеристики вихідних зразків і стабільних зразків з PVP проміжними речовинами, отриманими в результаті сушіння розпилюванням, при 30 % лікарському навантаженні; на фігурі 9 зображені XRPD дані для PVP SDI партій 031 і 033 після зберігання протягом 2, 4 і 12 тижнів; на фігурі 10 зображені XRPD дані для PVP SDI партії 031 після зберігання протягом 6 місяців; на фігурі 11 показаний графік розчинності кристалічної Сполуки 1, партія 031 і партія 033 в USP змодельованій шлунковій рідині при pH=1,2; результати відображені на первинній осі Y як відсоток матеріалу в розчині по відношенню до стандарту при 0,1209 мг/мл і на вторинній осі Y як абсолютна кількість матеріалу, розчиненого в розрахункових одиницях мг/мл. На фігурі 11: представляє партію 031 представляє партію 033 представляє кристалічну Сполуку 1; на фігурі 12 показаний графік розчинності кристалічної Сполуки 1, партія 031 і партія 033 в USP змодельованій кишковій рідині при pH=6,8; результати відображені на первинній осі Y як відсоток матеріалу в розчині по відношенню до стандарту при 0,1209 мг/мл і на вторинній осі Y як абсолютна кількість матеріалу, розчиненого в розрахункових одиницях мг/мл. На фігурі 12: представляє партію 031 представляє партію 033 представляє кристалічну Сполуку 1; на фігурі 13 зображені XRPD дифрактограми для партій C007, C008 і C010 при T=0 при випробуванні на стабільність; 9 UA 113620 C2 5 10 15 20 на фігурі 14 зображені XRPD дифрактограми для партії C008 при T=0 (чорна лінія) після зберігання протягом 1 місяця при 25 °C/60 % RH (червона лінія) і протягом 1 місяця при 40 °C/75 % RH (зелена лінія); на фігурі 15 зображені XRPD дифрактограми для партії C010 при T=0 (чорна лінія) після зберігання протягом 1 місяця при 25 °C/60 % RH (червона лінія) і протягом 1 місяця при 40 °C/75 % RH (зелена лінія); на фігурі 16 зображені XRPD дифрактограми для партій C008 і C010 після зберігання в умовах стабільності протягом 3 місяців; на фігурі 17 зображені XRPD дифрактограми для партії C008 після зберігання в умовах стабільності протягом 6 місяців. У прикладах використані такі абревіатури: Активний фармацевтичний API інгредієнт DCM Дихлорметан DMSO N, N-диметилсульфоксид HPMC гідроксипропілметилцелюлоза HPβCD 2-гідроксипропіл-β-циклодекстрин HPMCAS Гіпромелоза-ацетат-сукцинат ID Ідентифікація MCC Мікрокристалічна целюлоза MeOH метанол NaOH гідроксид натрію ND Не визначено N/De Не виявлено NL/h нормальний літр/година NT Не випробувано PVP полівінілпіролідон RH Відносна вологість RRT Відносний час утримання RT Кімнатна температура Проміжні продукти, отримані в результаті сушіння розпилюванням (тобто композиції, отримані в результаті SDI сушіння розпилюванням, які можуть бути використані для приготування фармацевтичних лікарських форм) Змодельована шлункова рідина SGF (US Pharmacopeia) Змодельована кишкова рідина SIF (US Pharmacopeia) Kollidon® VA 64 являє собою співполімер полівінілпіролідон/вінілацетат, який постачається BASF. У прикладах були використані такі методи. Дифракція рентгенівських променів Кристалічну структуру сполуки вивчали методом порошкової дифракції рентгенівських променів (XRPD) з використанням рентгенівського дифрактометра Siemens D-5000 з Co Kα -1 випромінюванням (λ=1,7890 Å) при швидкості сканування 0,02° 2θ с з 1-секундним покроковим часом у діапазоні 2-40° 2θ. Дифрактограми, показані на фігурі 16, були зроблені Phillips X'PERT -1 з Cu αK випромінюванням (λ=1,54056 Å) при швидкості сканування 0,02º с 2θ у діапазоні 5-46º 2θ. 10 UA 113620 C2 Методи високоефективної рідинної хроматографії Параметри Колонка Температура колонки Температура тарілки Об'єм вприскування Довжина хвилі детектора Рухома фаза A (MPA) Рухома фаза B (MPB) Аналітичний метод Метод розчинення* Симетричний водяний екран RP8,150 × 3,9 мм, 5мкм 40 °C 20 °C 5 мкл 229 нм TEAP†: Ацетонітрил (80: 20 за об'ємом) TEAP†: Ацетонітрил (20: 80 за об'ємом) Ізократична оцінка 80 % Градієнт MPA/20 % MPB Елюювання Градієнт Швидкість потоку Час виконання Час утримання Розріджувач зразка Час (хв.) 0,0 10,0 45,0 50,0 51,0 55,0 56,0 60,0 MPA (%) MPB (%) 100 100 33 12 0 0 100 100 0 0 67 88 100 100 0 0 1,0 мл/хв. N/A 60 хвилин 7 хвилин ~20 хвилин ~4 хвилин NH4HCO3 (10 мм) в суміші ацетонітрил: вода (70: 30 за об'ємом) * Використаний для вивчення розчинності (фігури 11 і 12); † 0,1 % (об'єм/об'єм) ортофосфорна кислота, відрегульована до pH=6,5 за допомогою тріетиламіна. 5 Приклад 1 - Приготування (5-фтор-2-метил-3-хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтової кислоти (Сполука 1) Сполуку 1 приготували згідно з методом, аналогічним розкритому в WO-A-2006/092579. Метод синтезу може бути узагальнений в схемі 1, а етап 2 може бути здійснений у відповідності до процесу, описаному в патентній заявці Великої Британії № 1121557.1, поданій 15 грудня 2011 р. 11 UA 113620 C2 Схема 1 Реагент і умови Етап 2 - Етиловий ефір (5-фтор-2-метил-індол-1-іл)оцтової кислоти (736 мг; 1 еквівалент) - Хінолін-2-іл-альдегід (502 мг; 1 еквівалент) - Тріетилсилан (2,5 мл; 5 еквівалентів) - Трифтороцтова кислота (0,7 мл; 2,9 еквівалентів) - Дихлорметан (50 мл) - 0 °C, потім дозволяють нагрітися до кімнатної температури протягом 2 годин і перемішують протягом ночі - 729 мг продукту (62 % виходу) після хроматографії. Етап 3 Етиловий ефір (5-фтор-2-метил-3хінолін-2-ілметил-індол-1-іл)-оцтової кислоти (444 мг; 1 еквівалент) Гідроксид літію (199,5 мг; 4 еквівалента) Тетрагідрофуран: вода (100 мл; 1: 1), 1 година при кімнатній температурі, 95 % виходу продукту після випарювання. 5 10 Приклад 2 - Відбір на розчинність Перед проведенням експериментів по сушінню розпилювання здійснили відбір розчинника з метою визначення потенційного розчинника, який дозволяв би забезпечити достатню концентрацію Сполуки 1 в розчині для сушіння розпилюванням. До 100 мл кожного оцінюваного розчинника додавали приблизно 50 мг Сполуки 1 до тих пір, поки не ставало можливим візуально зафіксувати насичення розчину. Розчини тримали у закритих контейнерах протягом 12 годин при кімнатній температурі в умовах безперервного перемішування. Результати показані в Таблиці 1. 12 UA 113620 C2 Таблиця 1 Розчинник Очищена вода Хлороформ Дихлорметан (DCM) Тетрахлорид вуглецю Толуол Tween 80 (1 % об'єм/об'єм) Span 80 (1 % об'єм/об'єм) Додецилсульфат натрію (2 % маса/об'єм) Гексадецилтриметиламоній (0,05 % маса/об'єм) Три(гідроксиметил) аміноетан (1 % маса/об'єм) Диметилсульфоксид (DMSO) DMSO/DCM (75/25 об'єм/об'єм) DMSO/DCM (50/50 об'єм/об'єм) DMSO/H2O (75/25 об'єм/об'єм) DMSO/ H2O (50/50 об'єм/об'єм) DMSO/Етанол (75/25 об'єм/об'єм) DMSO/Етанол (50/50 об'єм/об'єм) 0,5 Н. розчин гідроксиду натрію 5 10 15 20 25 30 35 Розчинність Сполуки 1 (г/л)