Фармацевтична композиція у формі ректальних супозиторіїв з імунотропною дією

Реферат: Винахід належить до фармацевтичної композиції у формі дитячих ректальних супозиторіїв імунотропної дії, який містить густий екстракт солодкового кореня, ефірну олію ромашки, ефірну олію чайного дерева, твердий жир типу А, твін-80, лецитин та воду. UA 113619 C2 (12) UA 113619 C2 UA 113619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Винахід належить до фармації та медицини, а саме до засобів рослинного походження у формі дитячих ректальних супозиторіїв, який виявляє імунотропну дію. Для ефективного лікування захворювань імунної системи дітей необхідні безпечні та ефективні лікарські засоби. Більшість імунотропних засобів, що застосовуються у педіатричній практиці, мають синтетичне походження (лаферобіон [8, с. 753], аміксин [8, с. 75], арбідол [8, с. 123], генферон лайт [8, с. 331] та ін.) і часто здатні викликати розвиток різних побічних ефектів. Цього недоліку позбавлені, як правило, рослинні препарати, проте арсенал таких лікарських засобів є недостатнім. Відомою лікарською сировиною є солодка гола, корені якої містять лікуразид, гліциризинову кислоту, флавоноїди, пектини, цукри, крохмаль, слизи та інші біологічно активні речовини. Досліджено їх протизапальну, спазмолітину, ранозагоювальну дію. Традиційно препарати з коренів солодки використовуються як протизапальні, противиразкових та відхаркувальних засобів, які призначаються при лікуванні бронхітів, пневмонії, бронхоектатичної хвороби, гіперацидного гастриту, пептичної виразки шлунка та дванадцятипалої кишки. Одержано ректальні супозиторії з густим екстрактом кореня солодки (ГЕСК) для дорослих із вмістом ГЕСК 0,75 г на гідрофільній основі з 1,25 г поліетиленгліколю-6000 і 0,25 г поліетиленглікольстеарату, що мають протизапальну дію, а також позитивним впливом на гормональний статус і копулятивну функцію [9]. До недоліків вказаного засобу можна віднести відсутність імунотропної дії, а у випадку використання гідрофільної супозиторної основи - можливість розвитку гіперосмолярної дії. Тому не бажано застосовувати супозиторії на ПЕО-основах, зокрема у педіатрії, особливо на стадії гострого запалення. Прототипом за імунотропною дією фармацевтичної композиції у формі ректальних супозиторіїв серед синтетичних імунотропних лікарських засобів для дітей є ректальні супозиторії "Віферон", які мають противірусну, імуномоделюючу і антипроліферативну дію [8, с. 294]. До недоліків вказаного засобу можна віднести можливість розвитку шкірних алергічних реакцій, таких як свербіж та кропив'янка, що обмежує їх використання у педіатричній практиці. Задача винаходу є створення нового засобу у формі дитячих ректальних супозиторіїв імунотропної дії, який завдяки новій сукупності діючих компонентів рослинного походження при використанні збалансованої супозиторної основи є ефективним нетоксичним засобом з імунотропною дією для застосування у педіатричній практиці. Поставлена задача вирішується таким чином, що фармацевтична композиція у формі ректальних супозиторіїв з імунотропною дією, у відповідності з винаходом як комплекс біологічно активних речовин містить ГЕСК і додатково ефірні олії ромашки та чайного дерева при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): густий екстракт солодкового 20,0-30,0 кореня ефірна олія ромашки 0,8-1,2 ефірна олія чайного дерева 0,8-1,2 супозиторна основа решта. Винаходом передбачено, що компоненти супозиторної основи вибрані з переліку: твердий жир типу А, твін-80, лецитин, вода очищена. Оптимальним варіантом у відповідності з винаходом є засіб наступного складу (г.): густий екстракт солодкового 0,25 кореня ефірна олія ромашки 0,01 ефірна олія чайного дерева 0,01 твін-80 0,05 лецитин 0,1 вода очищена 0,1 твердий жир типу А 1,15. Якісний і кількісний склад компонентів заявленого засобу визначено експериментальним шляхом. Вміст ГЕСК у складі заявленого засобу менший за 20,0 мас. % призводить до зниження фармакологічної активності засобу в цілому. Збільшення його вмісту понад 30,0 мас. % є недоцільним, бо, з одного боку, не викликає збільшення фармакологічної активності, а з іншого можливе виникнення порушення фізико-хімічних властивостей та стабільності заявленого засобу. Оптимальний вміст ГЕСК становить 25,0 мас. %. 1 UA 113619 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Введені до складу засобу ефірні олії ромашки та чайного дерева відіграють роль антимікробних консервантів заявленого засобу. При введенні цих компонентів у кількостях менших за 0,8 мас. % кожного може спостерігатися зниження ефективності консервуючої дії. Введення ефірних олій у сумарній кількості понад 1,2 мас. % неприпустиме з технологічної точки зору. Оптимальний вміст ефірних олій ромашки та чайного дерева - по 1,0 мас. % кожної. На вивільнення та біодоступність активних компонентів дитячих ректальних супозиторіїв в основному впливає супозиторна основа. Авторами визначено збалансований якісний та кількісний склад компонентів основи заявленого засобу, який забезпечує як фармакологічні, так і фізико-хімічні, реологічні властивості супозиторії. Твін-80 та лецитин у складі основи виконують роль емульгаторів. Твердий жир типу А утворює масляну фазу емульсійної системи основи, він є хімічно індиферентним, термостабільним, стійким до зміни рН середовища. Вода очищена утворює гідрофільну фазу емульсійної системи основи та використовується як розчинник ГЕСК. Експериментальним шляхом було визначене кількісне співвідношення компонентів у складі основи. Зміна їх кількісного вмісту може призвести до порушення фізико-хімічних, технологічних, біофармацевтичних та фармакологічних властивостей заявленого засобу у формі дитячих ректальних супозиторіїв. Активні компоненти і компоненти основи заявленого засобу представлені дозволеними до використання фармацевтично прийнятними речовинами, проте їх якісне та кількісне співвідношення є новим, не відомим з джерел інформації, а виявлена авторами імунотропна дія засобу є неочевидною з огляду на відомі властивості компонентів. Вивчення імунотропної дії супозиторіїв з ГЕСК, одержаних за заявленим способом включало оцінку впливу засобу на гуморальну та клітинну ланки імунітету щурів з нормальним імунним статусом. З огляду на те, що засіб призначений для застосування в педіатричній практиці дослідження проводили на щурах самцях одномісячного віку масою 60,0-80,0 г. За методичними рекомендаціями [4] вік щурів 1 місяць відповідає віку людини 4-7 років та є оптимальним для вивчення імунологічних властивостей засобів, призначених для використання у педіатрії [1,2]. Під час експерименту тварини знаходилися у віварії при t°=18-24 °C, вологості 50-60 %, природному світловому режимі "день-ніч", у пластикових клітках, на збалансованому харчовому раціоні відповідно до діючих норм. Дослідження проведені з дотриманням правил "Європейської конвенції по захисту хребетних тварин, яких використовують для експериментальних та наукових цілей" (Страсбург, 1986 р). Винахід пояснюється прикладами. Приклад 1. Винахід здійснюється наступним чином. Відважують твердий жир типу А у кількості 0,55 г з урахуванням коефіцієнта заміщення ГЕСК (1/ЕЖ=0,76), поміщають у фарфорову чашку та розплавляють на водяній бані. Відважують ГЕСК у кількості 0,25 г, поміщають у ступку і змішують із 0,1 мл води очищеної. Відважують твін-80 у кількості 0,05 г та лецитин у кількості 0,1 г, додають в ступку і перемішують із розчином ГЕСК при розтиранні до утворення емульсії, додають розплав твердого жиру та змішують при розтиранні до однорідності. Після чого отриману масу переносять назад у фарфорову чашку, підправляють при температурі (35,0±1,0)°С, додають відважені ефірні олії ромашки і чайного дерева у кількості по 0,01 г кожної та перемішують до однорідності. Готову супозиторну масу розливають у контурну упаковку з полівінілхлоридної плівки або у підготовлені форми. Заповнену форму витримують протягом 15-20 хв. при кімнатній температурі, а потім поміщають в холодильник і охолоджують при температурі (2-8 °C) протягом 30-40 хв. Після охолодження виймають супозиторії, проводять контроль їх якості. Супозиторії правильної форми "торпеди" з гладкою поверхнею коричневого кольору, однорідні, на повздовжньому зрізі відсутні вкраплення, у деяких випадках спостерігається наявність повітряного стрижня. Приклад 2. Оцінку впливу супозиторіїв з ГЕСК на гуморальну ланку імунітету щурів проводили за кількістю антитілоутворюючих клітин (АУК) у селезінці та за титрами гемаглютинінів (ГА) у сироватці крові імунізованих тварин. Як препарат порівняння використовували настоянку ехінацеї у дозі 1 мл/кг. Використовували наступні групи по 8 тварин у кожній: 1) група імунізованих тварин; 2) група тварин, яким протягом 2-х тижнів вводили ректально супозиторії з ГЕСК у дозі 30 мг/кг (за вмістом діючої субстанції у супозиторії); 3) група тварин, яким протягом 2-х тижнів вводили ректально супозиторії з ГЕСК у дозі 50 мг/кг (за вмістом діючої субстанції у супозиторії); 4) група тварин, яким протягом 2-х тижнів вводили настоянку ехінацеї у дозі 1 мл/кг. 2 UA 113619 C2 5 10 15 20 25 Для визначення кількості АУК і ГА щурів імунізували однократним внутрішньоочеревинним уведенням 3 % суспензії ЕБ у дозі 1,0 мл/100 г маси тіла тварини. На 5-у добу після імунізації визначали кількість антитілопродуцентів у селезінці та титри гемаглютинінів у сироватці крові [3, 4, 7]. Отримані експериментальні дані обробляли методами варіаційної статистики за допомогою стандартного пакета статистичних програм "Statistica, v. 6,0" [5, 6]. Для значень кількості АУК вираховували середнє арифметичне та його стандартну помилку (mean ± St. er). Узагальнені дані з визначення титрів ГА контрольних і дослідних груп виражали як медіану та верхній і нижній квартилі (Me (LQ; UpQ). Для отримання статистичних висновків при порівнянні вибірок відносних перемінних (кількості АУК) застосовували однофакторний дисперсійний аналіз та критерій Ньюмана-Кейлса, або непарам етричні методи: Крускал-Уолліса та критерій Вілкоксона Манна-Уітні (для значень ГА). Відмінності між контрольними та дослідними групами вважали статистично значущими при р