Лікарські комбінації, які містять бензоксазини, для лікування захворювань дихальних шляхів

1. Лікарська комбінація, яка поряд з однією або декількома сполуками загальної формули 1 C2 2 (19) 1 3 85708 4 пію (2а.4), солі глікопіронію (2а.5) та солі троспію сигрупу, етилоксигрупу, гідроксигрупу, фтор, хлор, (2а.6). бром, CN, CF3 або NO2, та 9. Лікарська комбінація за п. 7, яка поряд з однією R7 означає водень, метил, етил, метилоксигрупу, або декількома сполуками загальної формули 1 етилоксигрупу, -СН2-F, -CH2-CH2-F, -O-CH2-F, -Oмістить антихолінергічний засіб формули 2а.7 CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2-OMe, -СН2-СН2-ОМе, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -О-СОМе, -O-COEt, -O-COCF 3, -O-COCF3, фтор, хлор або N+ бром, O O необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів O (2а.7) або гідратів. X HO 12. Лікарська комбінація за п. 7, яка поряд з однією S або декількома сполуками загальної формули 1 S містить антихолінергічний засіб формули 2а.10 , R2 + R1 Xу якій Х означає однозарядний аніон, краще аніон, N вибраний із групи, яка включає фторид, хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфоH нат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тарO O (2а.10) R7 трат, оксалат, сукцинат, бензоат та nA R8 толуолсульфонат, R9 R11 необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або гідратів. OH R10 10. Лікарська комбінація за п. 7, яка поряд з однією R12 , або декількома сполуками загальної формули 1 у якій містить антихолінергічний засіб формули 2а.8 A, X-, R1 та R2 можуть мати зазначені в п. 11 значення, та R7, R8, R9, R10, R11 та R12 мають ідентичні або різні значення та являють собою водень, метил, етил, Me OH метилоксигрупу, етилоксигрупу, гідроксигрупу, + (2а.8) фтор, хлор, бром, CN, CF3 або NO2, при цьому N Me R принаймні один із залишків R7, R8, R9, R10 , R11 та X R12 не може являти собою водень, Me Me необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів Me або гідратів. , 13. Лікарська комбінація за п. 7, яка поряд з однією у якій R означає або метил (2а.8.1), або етил або декількома сполуками загальної формули 1 (2а.8.2), а X- може мати зазначені в п. 9 значення. містить антихолінергічний засіб формули 2a.11 11. Лікарська комбінація за п. 7, яка поряд з однією R2' або декількома сполуками загальної формули 1 1' + R Xмістить антихолінергічний засіб формули 2а.9 N 2 R 1 + R XN H O O A (2a.11) H R15 O O (2а.9) R 13' R 13 A R5 R4 R14 R7 R6 R3 , у якій А означає груп у із двома зв'язками, вибрану з C C , H2 H2 C H C H та H O H , X означає один з зазначених у п. 9 однозарядних аніонів, R1 та R2 мають ідентичні або різні значення та являють собою групу, яка вибрана з метилу, етилу, н-пропілу та ізопропілу та яка необов'язково може бути заміщена гідроксигрупою або фтором, бажано являють собою незаміщений метил, R3, R4, R5 та R6 мають ідентичні або різні значення та являють собою водень, метил, етил, метилок R14' , у якій А та X- можуть мати зазначені в п. 11 значення, та R15 означає водень, гідроксигрупу, метил, етил, CF3, CHF2 або фтор, R1’ та R2’ мають ідентичні або різні значення та являють собою С 1-С5алкіл, який необов'язково може бути заміщений С 3-С6циклоалкілом, гідроксигрупою або галогеном, або R1’ та R2’ спільно означають -С3-С5алкіленовий місток, та R13, R14, R13’ та R14’ мають ідентичні або різні значення та являють собою водень, -С1-С4алкіл, -С1С4алкілоксигрупу, гідроксигрупу, -CF3 , -CHF2, CN, NO2 або галоген, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або гідратів. 5 85708 14. Лікарська комбінація за п. 7, яка поряд з однією або декількома сполуками загальної формули 1 C містить антихолінергічний засіб формули 2а.12 H R2'' + R 1'' N H O R 17 R18 O R 16 B D Rx R x' (2а.12) R 17' R18' , у якій X- може мати зазначені в п. 11 значення, а D та В мають ідентичні або різні, краще ідентичні, значення та являють собою О, S, NH, СН2, СН=СН або N(С1-С4алкіл), R16 означає водень, гідроксигрупу, -С1-С4алкіл, -С1С4алкілоксигрупу, -С1-С4алкіленгалоген, -О-С1С4алкіленгалоген, -С1-С4алкілен-ОН, -CF3, CHF2, С1-С4алкілен-С 1-С4алкілоксигрупу, -О-СОС 1С4алкіл, -О-СОС1-С4алкіленгалоген, -С1-С4алкіленС3-С6циклоалкіл, -O-COCF3 або галоген, R1” та R2” мають ідентичні або різні значення та являють собою -С1-С5алкіл, який необов'язково може бути заміщений -С3-С6циклоалкілом, гідроксигрупою або галогеном, або R1” та R2” спільно означають -С3-С5алкіленовий місток, R17, R18, R17’ та R18’ мають ідентичні або різні значення та являють собою водень, -С1-С4алкіл, -С1С4алкілоксигрупу, гідроксигрупу, -CF3 , -CHF2, CN, NO2 або галоген, та Rx та Rx’ мають ідентичні або різні значення та являють собою водень, -С1-С4алкіл, -С1С4алкілоксигрупу, гідроксигрупу, -CF3 , -CHF2, CN, NO2 або галоген, або Rx та R x’ спільно означають простий зв'язок або одну із груп з подвійним зв'язком О, S, NH, СН2, СН2-СН2, N(С1-С4-алкіл), СН(С1-С4-алкіл) або С(С1-С4-алкіл)2, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або гідратів. 15. Лікарська комбінація за п. 7, яка поряд з однією або декількома сполуками загальної формули 1 містить антихолінергічний засіб формули 2а.13 R2''' + R1''' N X A' H O R 19 (2а.13) R20' R 20 R 21 O O R 21' , у якій X- може мати зазначені в п. 11 значення, та А' означає групу із двома зв'язками, вибрану з C H та H O H, R означає гідроксигрупу, метил, гідроксиметил, етил, -CF3, CHF2 або фтор, R1’’’ та R2’’’ мають ідентичні або різні значення та являють собою С 1-С5алкіл, який необов'язково може бути заміщений С 3-С6циклоалкілом, гідроксигрупою або галогеном, або R1’’’ та R2’’’ спільно означають -С3-С5алкіленовий місток, та R20, R21, R20’ та R21’ мають ідентичні або різні значення і являють собою водень, -С1-С4алкіл, -С1С4алкілоксигрупу, гідроксигрупу, -CF3 , -CHF2, CN, NO2 або галоген, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або гідратів. 16. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка поряд з однією або декількома сполуками загальної формули 1 містить як іншу діючу речовину 2 інгібітор PDE IV (2b). 17. Лікарська комбінація за п. 16, яка містить інгібітор PDE IV 2b, вибраний із групи, яка включає енпрофілін, теофілін, рофлуміласт, арифло (циломіласт), СР-325,366, BY343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12-281 (GW-842470), N-(3,5-дихлор-1оксопіридин-4-іл)-4-дифторметокси-3циклопропілметоксибензамід, NCS-613, пумафентин, (-)n-[(4 a R*,10bS*)-9-етокси-1,2,3,4,4а,10bгексагідро-8-метокси-2метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6-іл]-N,Nдіізопропілбензамід, (R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3циклопентилокси)-4-метоксифеніл]-2-піролідон, 3(циклопентилокси-4-метоксифеніл)-1-(4-N'-[N-2ціано-S-метилізотіоуреїдо]бензил)-2-піролідон, цис-[4-ціано-4-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)циклогексан-1-карбонову кислоту], 2-карбометокси-4-ціано-4-(3-циклопропілметокси4-дифторметоксифеніл)циклогексан-1-он, цис-[4ціано-4-(3-циклопропілметокси-4дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ол], (R)-(+)етил[4-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)піролідин-2-іліден]ацетат, (S)-(-)eтил[4-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)піролідин-2-іліден]ацетат, CDP840, Вау-198004, D-4418, PD-168787, Т-440, Т-2585, арофілін, атизорам, V-11294A, С1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9циклопентил-5,6-дигідро-7-етил-3-(2-тієніл)-9Нпіразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]піридин та 9циклопентил-5,6-дигідро-7-етил-3-(трет-бутил)-9Нпіразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]піридин, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотноадитивних солей, сольватів і/або гідратів. 18. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка поряд з однією або декількома сполуками загальної формули 1 містить як іншу діючу речовину 2 стероїд (2с). 19. Лікарська комбінація за п. 18, яка містить стероїд 2с, вибраний із групи, яка включає преднізолон (2с.1), преднізон (2с.2), бутиксокортпропіонат (2с.3), RPR-106541 (2с.4), флунісолід (2с.5), беклометазон (2с.6), триамцинолон (2с.7), будесонід 19 X 6 7 85708 8 (2с.8), флутиказон (2с.9), мометазон (2с.10), цик[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-({4-[N-(2лесонід (2c.11), рофлепонід (2с.12), ST-126 (2с.13), метоксіетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1дексаметазон (2с.14), (S)-фторметиловий ефір іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N6 a ,9 a -дифтор-17 a -[(2-фуранілкарбоніл)окси]диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-711 b -гідрокси-16 a -метил-3-оксоандроста-1,4-дієнциклопентилоксихіназолін, 4-[(R)-(117 b -карботіонової кислоти (2с.15), (S)-(2фенілетил)аміно]-6-{[4-(N,N-біс-(2оксотетрагідрофуран-3S-іловий) ефір 6 a ,9 a метоксіетил)аміно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7дифтор-1 b -гідрокси-16 a -метил-3-оксо-17 a циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксіетил)-Nпропіонілоксіандроста-1,4-дієн-17 b -карботіонової етиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7кислоти (2с.16) та етипреднолдихлорацетат циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1(2с.17), необов'язково у вигляді їх рацематів, енафенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксіетил)-Nнтіомерів або діастереомерів, а також необов'язметиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7ково у вигляді їх солей та похідних, їх сольватів циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1і/або гідратів. фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(тетрагідропіран-4-іл)-N20. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7поряд з однією або декількома сполуками загальциклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4ної формули 1 містить як іншу діючу речовину 2 фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксоантагоніст LTD4 (2d). 2-бутен-1-іл]аміно}-7-((R)-тетрагідрофуран-321. Лікарська комбінація за п. 20, яка містить антаілокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6гоніст LTD4 2d, вибраний із групи, яка включає {[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}монтелукаст (2d.1), 1-(((R)-(3-(2-(6,7-дифтор-27-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін, 4-[(3хінолініл)етеніл)феніл)-3-(2-(2-гідрокси-2хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксіетил)пропіл)феніл)тіо)метилциклопропаноцтову кислоту N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7(2d.2), 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-дихлортієно[3,2циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4b]піридин-5-іл)-(Е)-етеніл)феніл)-3-(2-(1-гідрокси-1фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N-циклопропіл-Nметилметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7етил)феніл)пропіл)тіо)метил)циклопропаноцтову циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4кислоту (2d.3), пранлукаст (2d.4), зафірлукаст фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо(2d.5), [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тіазоліл)-52-бутен-1-іл]аміно}-7-[(R)-(тетрагідрофуран-2бензофураніл]оксиметил]феніл]оцтову кислоту іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-хлор-4(2d.6), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксоMEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.10), 2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)-(тетрагідрофуран-2VUF-K-8707 (2d.11) та L-733321 (2d.12), необов'язіл)метокси]хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6,7ково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діасбіс-(2-метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4тереомерів та необов'язково у вигляді їх фармакофтор феніл)аміно]-7-[3-(морфолін-4-іл)пропілокси]логічно прийнятних кислотно-адитивних солей, а 6-[(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4-[(R)-(1також необов'язково у вигляді їх солей та похідфенілетил)аміно]-6-(4-гідроксифеніл)-7Нних, їх сольватів і/або гідратів. піроло[2,3-d]піримідин, 3-ціано-4-[(3-хлор-422. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксопоряд з однією або декількома сполуками загаль2-бутен-1-іл]аміно}-7-етоксихінолін, 4-{[3-хлор-4-(3ної формули 1 містить як іншу діючу речовину 2 фторбензилокси)феніл]аміно}-6-(5-{[(2інгібітор EGFR (2е). метансульфонілетил)аміно]метил}фуран-223. Лікарська комбінація за п. 22, яка містить інгібііл)хіназолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-((R)-6тор EGFR 2е, вибраний із групи, яка включає 4-[(3метил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1іл]аміно}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7фтор феніл)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4бутен-1-іл]аміно}-7-[(тетрагідрофуран-2фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-діетиламіно)-1-оксо-2іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-хлор-4бутен-1-іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, фтор феніл)аміно]-6-({4-[N,N-біс-(24-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nметоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1етинілфеніл)аміно]-6-{[4-(5,5-диметил-2фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1бутен-1-іл]аміно}-7-циклопентилоксихіназолін, 4іл]аміно}хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно][(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{[4-((R)-6-метил-26-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7фтор феніл)аміно]-6-{[4-((R)-6-метил-2[(R)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7хлор-4-фтор феніл)аміно]-7-[2-(2,2-диметил-6[(S)-(тетрагідрофуран-3-іл)окси]хіназолін, 4-[(3оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-[(S)хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{[4-((R)-2(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3метоксиметил-6-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{2-[4-(2-оксоморфолінбутен-1-іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-іл)піперидин-1-іл]етокси}-7-метоксихіназолін, 44-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-((S)-6-метил-2[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-[1-(третоксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін, 4 9 85708 10 бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси]-7[(пiпepидин-1-iл)кapбoнiл]-Nметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7(транс-4-аміноциклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(цис-4-{N-[(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл]-N(транс-4-метансульфоніламіноциклогексан-1метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-(тетрагідропіран-3-ілокси)-7{цис-4-[(морфолін-4-іл)карбоніламіно]циклогексанметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-61-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4фтор феніл)аміно]-6-{1-[2-(2-оксопіролідин-1[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{1-[(морфолін-4іл)етил]піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{1-[(морфолін-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7-(2{1-[(метоксиметил)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-66-(1-ацетилпіперидин-4-ілокси)-7(піперидин-3-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(1хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-[1-(2метилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4ацетиламіноетил)піперидин-4-ілокси]-7[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(1метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-етоксихіназолін, 4-[(3метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-((S)-тетрагідрофуран(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7(23-ілокси)-7-гідроксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4фтор феніл)аміно]-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7фтор феніл)аміно]-6-(1(2-метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4ізопропілоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-7фтор феніл)аміно]-6-{транс-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6[(диметиламіно)сульфоніламіно]циклогексан-1(цис-4-метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-{транс-4-[(морфолін-4{цис-4-[N-(2-метоксіацетил)-Nіл)карбоніламіно]циклогексан-1-ілокси}-7метиламіно]циклогексан-1-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6{транс-4-[(морфолін-4(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3іл)сульфоніламіно]циклогексан-1-ілокси}-7етинілфеніл)аміно]-6-[1-(2метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксіацетил)піперидин-4-ілокси]-7(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-{1ацетиламіноетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4[(морфолін-4-іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7фтор феніл)аміно]-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(2-метансульфоніламіноетокси)хіназолін, 4-[(3{1-[(цис-2,6-диметилморфолін-4хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{1-[(піперидин-1іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6{1-[(2-метилморфолін-4-іл)карбоніл]піперидин-4(1-амінокарбонілметилпіперидин-4-ілокси)-7ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-{1-[(S,S)-(2-окса-5(цис-4-{N-[(тетрагідропіран-4-іл)карбоніл]-Nазабіцикло[2.2.1]гепт-5-ил)карбоніл]піперидин-4метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-{1-[(N-метил-N-2(цис-4-{N-[(морфолін-4-іл)карбоніл]-Nметоксіетиламіно)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(1-етилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4(цис-4-{N-[(морфолін-4-іл)сульфоніл]-N[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{1-[(2метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7метоксіетил)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(транс-4-етансульфоніламіноциклогексан-1{1-[(3-метоксипропіламіно)карбоніл]піперидин-4ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фтор феніл)аміно]-6-(1-метансульфонілпіперидинфтор феніл)аміно]-6-[цис-4-(N-метансульфоніл-N4-ілокси)-7-етоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метиламіно)циклогексан-1-ілокси]-7фтор феніл)аміно]-6-(1-метансульфонілпіперидинметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-64-ілокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4[цис-4-(N-ацетил-N-метиламіно)циклогексан-1фтор феніл)аміно]-6-[1-(2ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксіацетил)піперидин-4-ілокси]-7-(2фтор феніл)аміно]-6-(транс-4метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7фтор феніл)аміно]-6-(цис-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6ацетиламіноциклогексан-1-ілокси)-7[транс-4-(N-метансульфоніл-Nметоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-[1метиламіно)циклогексан-1-ілокси]-7(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси]-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6(транс-4-диметиламіноциклогексан-1-ілокси)-7(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6[(3-хлор-4-фтop фeнiл)aмiнo]-6-(циc-4-{N(транс-4-{N-[(морфолін-4-іл)карбоніл]-N 11 85708 12 метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7формули 1, взятою у терапевтично ефективних метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6кількостях, містить у терапевтично ефективних [2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-[(S)кількостях інгібітор PDE IV (2b) за п. 16 та 17, а (тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3також містить у терапевтично ефективних кількосхлор-4-фтор феніл)аміно]-6-(1тях інгібітор EGFR (2е) за п. 22 та 23 та необов'язметансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7ково фармацевтично прийнятний носій. метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-631. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка (1-ціанопіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, відрізняє ться тим, що вона поряд зі сполукою цетуксимаб, трастузумаб, ABX-EGF та Mab ICRформули 1, взятою у терапевтично ефективних 62, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіокількостях, містить у терапевтично ефективних мерів або діастереомерів, а також необов'язково у кількостях стероїд (2с) за п. 18 та 19, а також місвигляді їх фармакологічно прийнятних кислотнотить у терапевтично ефективних кількостях антаадитивних солей, їх сольватів і/або гідратів. гоніст LTD4 (2d) за п. 20 та 21 та необов'язково 24. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка фармацевтично прийнятний носій. відрізняє ться тим, що поряд зі сполукою форму32. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка ли 1, взятою у терапевтично ефективних кількосвідрізняє ться тим, що вона поряд зі сполукою тях, містить у терапевтично ефективних кількостях формули 1, взятою у терапевтично ефективних антихолінергічний засіб (2а) за будь-яким з пп. 7кількостях, містить у терапевтично ефективних 15, а також містить у терапевтично ефективних кількостях стероїд (2с) за п. 18 та 19, а також міскількостях інгібітор PDE IV (2b) за п. 16 та 17 та тить у терапевтично ефективних кількостях інгібінеобов'язково фармацевтично прийнятний носій. тор EGFR (2е) за п. 22 та 23 та необов'язково фа25. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка рмацевтично прийнятний носій. відрізняє ться тим, що вона поряд зі сполукою 33. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка формули 1, взятою у терапевтично ефективних відрізняє ться тим, що вона поряд зі сполукою кількостях, містить у терапевтично ефективних формули 1, взятою у терапевтично ефективних кількостях антихолінергічний засіб (2а) за будькількостях, містить у терапевтично ефективних яким з пп. 7-15, а також містить у терапевтично кількостях антагоніст LTD4 (2d) за п. 20 та 21, а ефективних кількостях стероїд (2с) за п. 18 та 19 також містить у терапевтично ефективних кількоста необов'язково фармацевтично прийнятний нотях інгібітор EGFR (2e) за п. 22 та 23 та необов'язсій. ково фармацевтично прийнятний носій. 26. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка 34. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-33, відрізняє ться тим, що вона поряд зі сполукою яка відрізняється тим, що вона поряд зі сполукаформули 1, взятою у терапевтично ефективних ми 1 та 2, взятими в терапевтично ефективних кількостях, містить у терапевтично ефективних кількостях, містить фармацевтично прийнятний кількостях антихолінергічний засіб (2а) за будьносій. яким з пп. 7-15, а також містить у терапевтично 35. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-33, ефективних кількостях антагоніст LTD4 (2d) за п. яка відрізняє ться тим, що вона крім сполук 1 та 2, 20 та 21 та необов'язково фармацевтично прийнявзятих в терапевтично ефективних кількостях, не тний носій. містить ніякий фармацевтично прийнятний носій. 27. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка 36. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-35, відрізняє ться тим, що вона поряд зі сполукою яка відрізняється тим, що вона представлена у формули 1, взятою у терапевтично ефективних вигляді придатної для інгаляції лікарської форми. кількостях, містить у терапевтично ефективних 37. Лікарська комбінація за п. 36, яка відрізняєтькількостях антихолінергічний засіб (2а) за будься тим, що лікарська форма вибрана із групи, яка яким з пп. 7-15, а також містить у терапевтично включає інгаляційні порошки, дозовані аерозолі із ефективних кількостях інгібітор EGFR (2е) за п. 22 пропелентом та інгаляційні розчини та суспензії та 23 та необов'язково фармацевтично прийнятбез пропеленту. ний носій. 38. Лікарська комбінація за п. 37, яка відрізняєть28. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка ся тим, що лікарська форма являє собою інгалявідрізняє ться тим, що вона поряд зі сполукою ційний порошок, який містить діючі речовини 1 та 2 формули 1, взятою у терапевтично ефективних у суміші з прийнятними фізіологічно нешкідливими кількостях, містить у терапевтично ефективних допоміжними речовинами, вибраними із групи, яка кількостях інгібітор PDE IV (2b) за п. 16 та 17, а включає моносахариди, дисахариди, оліго- та потакож містить у терапевтично ефективних кількослісахариди, багатоатомні спирти, солі та суміші тях стероїд (2с) за п. 18 та 19 та необов'язково таких допоміжних речовин між собою. фармацевтично прийнятний носій. 39. Лікарська комбінація за п. 37, яка відрізняєть29. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка ся тим, що лікарська форма являє собою інгалявідрізняє ться тим, що вона поряд зі сполукою ційний аерозоль із пропелентом, який містить діюформули 1, взятою у терапевтично ефективних чі речовини 1 та 2 у розчиненому або кількостях, містить у терапевтично ефективних диспергованому вигляді. кількостях інгібітор PDE IV (2b) за п. 16 та 17, а 40. Лікарська комбінація за п. 39, яка відрізняєтьтакож містить у терапевтично ефективних кількосся тим, що інгаляційний аерозоль містить як протях антагоніст LTD4 (2d) за п. 20 та 21 та необов'япелент вуглеводні, такі як н-пропан, н-бутан або зково фармацевтично прийнятний носій. ізобутан, або галогеновані вуглеводні, такі як хло30. Лікарська комбінація за будь-яким з пп. 1-6, яка ровані і/або фторовані похідні метану, етану, провідрізняє ться тим, що вона поряд зі сполукою пану, бутану, циклопропану або циклобутану. 13 85708 14 41. Лікарська комбінація за п. 40, яка відрізняєтьлегенів, причиною яких є ХОЗЛ або дефіцит інгібіся тим, що пропелентом є TG11, TG12, TG134a, торів a 1-протеїнази. TG227 або їх суміш, краще TG134a, TG227 або їх 47. Застосування за п. 44 для одержання лікарсьсуміш. кого засобу, призначеного для лікування рестрик42. Лікарська комбінація за п. 37, яка відрізняєтьтивних захворювань легенів, вибраних із групи, ся тим, що лікарська форма являє собою інгаляяка включає алергічний альвеоліт, викликані проційний розчин або інгаляційну суспензію без професійними шкідливостями рестриктивні захворюпеленту, який, відповідно яка, містить як розчинник вання легенів, такі як асбестоз або силікоз, та ресводу, етанол або суміш води з етанолом. трикцію внаслідок пухлин легенів, таких, 43. Застосування лікарської комбінації за будьнаприклад, як лімфангіоз (Lymphangiosis яким з пп. 1-42 для одержання лікарського засобу, carcinomatosa), бронхоальвеолярний рак та лімпризначеного для лікування запальних та обструкфоми. тивних захворювань дихальних шля хів, для при48. Застосування за п. 44 для одержання лікарсьгнічення передчасної родової діяльності при родокого засобу, призначеного для лікування інтерстипомочі (токоліз), для відновлення синусового ціальних захворювань легенів, вибраних із групи, ритму серця при атріовентрикулярній блокаді, для яка включає інфекційні пневмонії, наприклад, внаусунення брадикардичної аритмії серця (застосуслідок інфекції вірусами, бактеріями, грибами, вання як антиаритмічного засобу), для терапії конайпростішими, гельмінтами або іншими збуднилапсу (за рахунок розширення судин та підвищенками, пневмоніт різного генезу, такий, наприклад, ня хвилинного об'єму серця), а також для як аспірація та недостатність лівих відділів серця, лікування шкірного свербежу та шкірних запалень. променевий пневмоніт або фіброз, колагенози, 44. Застосування за п. 43 для одержання лікарсьтакі, наприклад, як червоний вовчак, системна кого засобу, призначеного для лікування захворюсклеродермія або саркоїдоз, гранулематози, такі, вань дихальних шляхів, вибраних із групи, яка наприклад, як хвороба Бека, ідіопатична інтерстивключає обструктивні захворювання легенів різноціальна пневмонія або ідіопатичний фіброз легенів го генезу, емфіземи легенів різного генезу, рестри(ІФЛ). ктивні захворювання легенів, інтерстиціальні за49. Застосування за п. 44 для одержання лікарсьхворювання легенів, кістозний фіброз, бронхіти кого засобу, призначеного для лікування кістозного різного генезу, бронхоектазії, респіраторний дисфіброзу, відповідно муковісцидозу. трес-синдром у дорослих (РДСД) та всі форми 50. Застосування за п. 44 для одержання лікарсьнабряку легенів. кого засобу, призначеного для лікування бронхітів, 45. Застосування за п. 44 для одержання лікарсьтаких як бронхіт внаслідок бактеріальної або вірукого засобу, призначеного для лікування обструксної інфекції, алергічний бронхіт та токсичний бротивних захворювань легенів, вибраних із групи, нхіт. яка включає бронхіальну астму, дитячу астму, ва51. Застосування за п. 44 для одержання лікарсьжку астму, гострий напад астми, хронічний бронхіт кого засобу, призначеного для лікування бронхоета хронічне обструктивне захворювання легенів ктазій. (ХОЗЛ), особливо краще для одержання лікарсь52. Застосування за п. 44 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування бронхіакого засобу, призначеного для лікування РДСВ. льної астми та ХОЗЛ. 53. Застосування за п. 44 для одержання лікарсь46. Застосування за п. 44 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування набряків кого засобу, призначеного для лікування емфізем легенів. Даний винахід стосується нових лікарських (фармацевтичних) комбінацій, які поряд з однією або декількома сполуками, краще однією сполукою, загальної формули 1. 1 2 3 у якій залишки R , R та R можуть мати зазначені у формулі винаходу та у наступному описі значення, містять принаймні одну іншу діючу речовину 2, способу їх одержання, а також їх застосування як лікарських засобів. У даному винаході пропонуються лікарські комбінації, які поряд з однією або декількома спо луками, краще однією сполукою, загальної формули 1 у якій n означає 1 або 2, краще 1, R1 означає водень, галоген, С1-С4алкіл або -ОС1-С4алкіл, R2 означає водень, галоген, С1-С4алкіл або -ОС1-С4алкіл, та R3 означає С1-С4алкіл, ОН, галоген, -О-С1С4алкіл, -О-С1-С4алкілен-СООН або -О-С1С4алкілен-СО-О-С 1-С4алкіл, містять принаймні одну іншу діючу речовину 2. 15 85708 16 В кращому варіанті у даному винаході пропоR2 означає галоген, С1-С4алкіл або -О-С1нуються лікарські комбінації, які поряд з однією С4алкіл, та або декількома сполуками, краще однією сполуR3 означає галоген, С1-С4алкіл або -О-С1кою, формули 1 містять як іншу діючу речовину 2 С4алкіл, одну або декілька сполук, вибраних із класів антимістять принаймні одну іншу діючу речовину 2. холінергічних засобів (2а), інгібіторів PDE IV (2b), В даному винаході пропонуються також лікарстероїдів (2с), антагоністів LTD4 (2d) та інгібіторів ські комбінації, які поряд з однією або декількома EGFR (2е). сполуками, краще однією сполукою, загальної фоКращі лікарські комбінації, які поряд з однією рмули 1, у якій або декількома сполуками, краще однією сполуn означає 1, кою, загальної формули 1, у якій R1 означає фтор, хлор, метил або метоксигруn означає 1 або 2, краще 1, пу, R1 означає водень, фтор, хлор, метил або меR2 означає фтор, хлор, метил або метоксигрутоксигрупу, пу, та R2 означає водень, фтор, хлор, метил або меR3 означає фтор, хлор, метил або метоксигрутоксигрупу, та пу, R3 означає С1-С4алкіл, ОН, фтор, хлор, бром, містять принаймні одну іншу діючу речовину 2. О-С1-С4алкіл, -О-С1-С4алкілен-СООН або -О-С1В наступному кращому варіанті здійснення даС4алкілен-СО-О-С 1-С4алкіл, ного винаходу в ньому пропонуються лікарські містять принаймні одну іншу діючу речовину 2. комбінації, які поряд з однією або декількома споКращі далі лікарські комбінації, які поряд з одлуками, краще однією сполукою, загальної формунією або декількома сполуками, краще однією ли 1, у якій сполукою, загальної формули 1, у якій n означає 1, n означає 1, R1 означає водень, R1 означає водень або С1-С4алкіл, R означає водень, фтор, хлор або метил, та R означає водень або С1-С4алкіл, та R3 означає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, 3 R означає С 1-С4алкіл, ОН, -О-С1-С4алкіл, -ООН, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, етоксигруп у, С1-С4алкілен-СООН або -O-С1-С4-алкілен-СО-ОО-СНг-СООН, -О-СН2-СН2-СООН, -О-СН 2-СН2С1-С4алкіл, СН2-СООН, -О-СН 2-СООметил, -О-СН2-СООетил, містять принаймні одну іншу діючу речовину 2. О-СН2-СН2-СООметил, -О-СН2-СН2-СООетил, -ОКращі також лікарські комбінації, які поряд з СН2-СН2-СН2-СООметил або -О-СН2-СН2-СН2однією або декількома сполуками, краще однією СООетил, сполукою, загальної формули 1, у якій містять принаймні одну іншу діючу речовину 2. n означає 1, Особливо кращі лікарські комбінації, які поряд R1 означає водень, метил або етил, з однією або декількома сполуками, краще однією R2 означає водень, метил або етил, та сполукою, загальної формули 1, у якій R3 означає метил, етил, ОН, метоксигрупу, n означає 1, етоксигрупу, -О-СН2-СООН, -О-СН 2-СООметил або R1 означає водень, -О-СН2-СООетил, R2 означає водень, фтор, хлор або метил, містять принаймні одну іншу діючу речовину 2. R3 означає ОН, фтор, хлор, метил, метоксигКращі, крім того, лікарські комбінації, які поряд рупу, етоксигрупу або -О-СН2-СООН, з однією або декількома сполуками, краще однією містять принаймні одну іншу діючу речовину 2. сполукою, загальної формули 1, у якій Крім цього кращі ті лікарські комбінації, які поn означає 1, ряд з однією або декількома сполуками, краще R1 означає водень або метил, однією сполукою, загальної формули 1, у якій R2 означає водень або метил, та n означає 1, R3 означає метил, ОН, метоксигрупу, -О-СН2R1 означає водень, СООН або -О-СН 2-СООетил, R2 означає галоген, С1-С4алкіл або -О-С1містять принаймні одну іншу діючу речовину 2. С4алкіл, краще фтор, хлор, метоксигрупу або меВідповідно до винаходу кращі лікарські комбітил, та нації, які поряд з однією або декількома сполукаR3 означає галоген, С1-С4алкіл або -О-С1ми, краще однією сполукою, загальної формули 1, С4алкіл, краще фтор, хлор, метоксигрупу або меу якій тил, R3 означає метоксигрупу, етоксигрупу, -О-СН2містять принаймні одну іншу діючу речовину 2. СООН, -О-СН 2-СООметил або -О-СН2-СООетил, В наступному кращому варіанті здійснення дата ного винаходу в ньому пропонуються лікарські R1, R2 та n можуть мати зазначені вище знакомбінації, які поряд з однією або декількома спочення, луками, краще однією сполукою, загальної формумістять принаймні одну іншу діючу речовину 2. ли 1, у якій n дорівнює 1, R1 та R2 означають воВ даному винаході пропонуються далі лікарсьдень, та залишок R3 може мати зазначені вище кі комбінації, які поряд з однією або декількома значення, містять принаймні одну іншу діючу респолуками, краще однією сполукою, загальної фочовину 2. рмули 1, у якій У наступному кращому варіанті здійснення даn означає 1, ного винаходу в ньому пропонуються лікарські R1 означає галоген, С1-С4алкіл або -О-С1комбінації, які поряд з однією або декількома споС4алкіл, 17 85708 18 луками, краще однією сполукою, загальної формудля застосування в пропоновані у винаході лікарли 1, у якій ських комбінаціях кращі ті сполуки формули 1, у n означає 1, яких обидва залишки R1 та R2 знаходяться або в 1 2 R та R означають водень, та ojomo-положенні, або в мета-положенні, а особлиR3 означає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, во кращі сполуки, у яких обидва залишки R1 та R2 ОН, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, етоксигруп у, знаходяться в орто-положенні. У сполуках формуО-СН2-СООН, -О-СН 2-СН2-СООН, -О-СН 2-СН2ли 1, у яких один із залишків R1 та R2 не означає СН2-СООН, -О-СН 2-СООметил, -О-СН2-СООетил, водень, він може знаходитися в орто- або метаО-СН2-СН2-СООметил, -О-СН2-СН2-СООетил, -Оположенні щодо місця приєднання до бензильної СН2-СН2-СН2-СООметил або -О-СН2-СН2-СН2"-СН2"-групи. У цьому випадку для застосування в СООетил, пропонованих у винаході лікарських комбінаціях містять принаймні одну іншу діючу речовину 2. кращі ті сполуки формули 1, у яких залишок R1 або Особливо кращі лікарські комбінації, які поряд R2, що не означає водень, перебуває в ортоз однією або декількома сполуками, краще однією положенні. сполукою, загальної формули 1, у якій Найбільш кращі далі лікарські комбінації, які n означає 1, поряд з однією або декількома сполуками, краще R1 та R2 означають водень, та однією сполукою, загальної формули 1, вибраR3 означає ОН, фтор, хлор, метоксигрупу, етоною(-ними) із групи сполук, яка включає ксигрупу або -О-СН2-СООН, краще ОН, фтор, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)хлор, етоксигрупу або метоксигрупу, 1,1-диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазинмістять принаймні одну іншу діючу речовину 2. 3-он (1.1), Особливо кращі також лікарські комбінації, які 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4поряд з однією або декількома сполуками, краще феноксіетилацетат)-1,1-диметилетиламіно]етил}однією сполукою, загальної формули 1, у якій 4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1.2), n означає 1, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-феноксіоцтова R1 та R2 означають водень, та кислота)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4НR3 означає фтор, хлор, метоксигрупу або етокбензо[1,4]оксазин-3-он (1,3), сигрупу, 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6містять принаймні одну іншу діючу речовину 2. триметилфеніл)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6В даному винаході пропонуються далі лікарсьгідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1.4), кі комбінації, які поряд з однією або декількома 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-гідроксифеніл)сполуками, краще однією сполукою, загальної фо1,1-диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазинрмули І, у якій 3-он (1,5), n означає 1, 6-гідрокси-8-{1-гідроксі-2-[2-(4-ізопропілфеніл)R1 означає водень, галоген, С1-С4алкіл або -О1,1-диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазинС1-С4алкіл, 3-он (1.6), R2 означає водень, галоген, С1-С4алкіл або -О8-{2-[2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1С1-С4алкіл, та гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он R3 означає водень, (1.7), містять принаймні одну іншу діючу речовину 2. 8-{2-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1Кращі при цьому лікарські комбінації, які поряд диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нз однією або декількома сполуками, краще однією бензо[1,4]оксазин-3-он (1.8), сполукою, загальної формули І, у якій 8-{2-[2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1n означає 1, диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4НR1 означає водень, фтор, хлор, метил або мебензо[1,4]оксазин-3-он (1.9), токсигрупу, 8-{2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1R2 означає водень, фтор, хлор, метил або медиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нтоксигрупу, та бензо[1,4]оксазин-3-он (1.10), R3 означає водень, 8-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1містять принаймні одну іншу діючу речовину 2. диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4НВ даному винаході пропонуються також лікарбензо[1,4]оксазин-3-он (1.11), ські комбінації, які поряд з однією або декількома 8-{2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]сполуками, краще однією сполукою, загальної фо1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3рмули 1, у якій он (1.12), n означає 1, 8-{2-[2-(3,5-диметилфеніл)-1,1R1 означає фтор, хлор, метил або метоксигрудиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нпу, бензо[1,4]оксазин-3-он (1.13), R2 означає фтор, хлор, метил або метоксигру4-(4-{2-[2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4пу, та дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)етиламіно]-2R3 означає водень, метилпропіл}фенокси)масляну кислоту (1.14), містять принаймні одну іншу діючу речовину 2. 8-{2-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1В сполуках формули 1 кожний із залишків R1 диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нта R2, якщо вони не означають водень, можуть бензо[1,41]оксазин-3-он (1.15), знаходитися в орто- або мета-положенні щодо 8-{2-[2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1місця приєднання до бензильної "-СН2"-групи. Кодиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нли жоден із залишків R1 та R2 не означає водень, бензо[1,4]оксазин-3-он (1.16), 19 85708 20 8-{2-[2-(4-хлорфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-18-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он триметилфеніл)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6(1.17), гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1.4), 8-{2-[2-(4-бромфеніл)-1,1-диметилетиламіно]6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-гідроксифеніл)1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-31,1-диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазинон (1.18), 3-он (1.5), 8-{2-[2-(4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]6-гідрокси-8-{1-гідроксі-2-[2-(4-ізопропілфеніл)1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-31,1-диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазинон (1.19), 3-он (1,6), 8-{2-[2-(4-фтор-3-метоксифеніл)-1,18-{2-[2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нгідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он бензо[1,4] оксазин-3-он (1.20), (1.7), 8-{2-[2-(4-фтор-2,6-диметилфеніл)-1,18-{2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3бензо[1,4]оксазин-3-он (1.21), он (1.12), 8-{2-[2-(4-хлор-2-метилфеніл)-1,14-(4-{2-[2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)етиламіно]-2бензо[1,4]оксазин-3-он (1.22), метилпропіл}фенокси)-масляна кислота (1.14) та 8-{2-[2-(4-хлор-3-фторфеніл)-1,18-{2-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ндиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он (1.23), бензо[1,4]оксазин-3-он (1.15), 8-{2-[2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1,1містять принаймні одну іншу діючу речовину 2. диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4НУ пропонованих у винаході лікарських комбібензо[1,4]оксазин-3-он (1.24), націях сполуки формули 1 можуть міститися у ви8-{2-[2-(3-хлор-4-фторфеніл)-1,1гляді індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Ніндивідуальних енантіомерів або рацематів. Особбензо[1,4]оксазин-3-он (1.25), ливо кращі при цьому ті лікарські комбінації, у яких 8-{2-[2-(2,6-дифтор-4-метоксифеніл)-1,1одна або декілька сполук, краще одна сполука, диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нформули 1 міститься(-яться) у вигляді чистих енабензо[1,4]оксазин-3-он (1.26), нтіомерів, краще у вигляді R-енантіомерів. Методи 8-{2-[2-(2,5-дифтор-4-метоксифеніл)-1,1розділення рацематів на індивідуальні енантіомедиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нри відомі з рівня техніки й аналогічним чином мобензоГ1,4]оксазин-3-он (1.27), жуть використовуватися для одержання чистих R-, 8-{2-[2-(4-фтор-3,5-диметилфеніл)-1,1відповідно S-енантіомерів сполук формули 1. диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4НВідповідно до наступного варіанту здійснення бензо[1,4]оксазин-3-он (1.28), даного винаходу в ньому пропонуються лікарські 8-{2-[2-(3,5-дихлорфеніл)-1,1комбінації, які містять вищевказані сполуки фордиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нмули 1 у вигляді кислотно-адитивних солей з фабензо[1,4]оксазин-3-он (1.29), рмакологічно нешкідливими кислотами, а також 8-{2-[2-(4-хлор-3-метилфеніл)-1,1необов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4НПід кислотно-адитивними солями сполук форбензо[1,4]оксазин-3-он (1.30), мули 1 з фармакологічно нешкідливими кислотами 8-{2-[2-(3,4,5-трифторфеніл)-1,1при цьому маються на увазі, наприклад, солі із диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нгрупи, яка включає гідрохлорид, гідробромід, гідбензо[1,4]оксазин-3-он (1.31), ройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометан8-{2-[2-(3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]сульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, 1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3гідробензоат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротарон (1.32) та трат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат та 8-{2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-1,1гідро-n-толуолсульфонат, краще гідрохлорид, гіддиметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумабензо[1,4]оксазин-3-он (1.33), рат та гідрометансульфонат. Серед перераховамістять принаймні одну іншу діючу речовину 2. них вище кислотно-адитивних солей особливо Особливо кращі насамперед лікарські комбікращі відповідно до винаходу солі соляної кислонації, які поряд з однією або декількома сполукати, метансульфонової кислоти, бензойної кислоти ми, краще однією сполукою, загальної формули І, й оцтової кислоти. вибраною(-ними) із групи сполук, яка включає Кращі лікарські комбінації поряд з однією або 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)декількома сполуками, краще однією сполукою, 1,1-диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазинформули 1 містять як іншу діючу речовину один 3-он (1.1), або декілька антихолінергічних засобів, краще 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4один антихолінергічний засіб 2а, необов'язково у феноксіетилацетат)-1,1-диметилетиламіно]етил}сполученні з фармацевтично прийнятними допо4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (1.2), міжними речовинами. 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4В пропонованих у винаході лікарських комбіфеноксіоцтовакислота)-1,1націях антихолінергічний засіб 2а краще вибирати диметилетиламіно]етил|-4Н-бензо[1,4]оксазин-3із групи, яка включає солі тіотропію (2а.1), солі он (1.3), окситропію (2а.2), солі флутропію (2а.3), солі іпра 21 85708 22 тропію (2а.4), солі глікопіронію (2а.5), солі троспію кологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, (2а.6) та сполуки формул 2a.7-2a.13. сольватів і/або гідратів. У зазначених вище солях 2а.1-2а.6 катіони тіоСеред зазначених вище комбінацій відповідно тропій, окситропій, флутропій, іпратропій, глікопідо винаходу кращі ті з них, які як сполуку формули роній та троспій є фармакологічно активними ком1 містять одну зі сполук 1.1, 1.5, 1.6, або 1.12, а понентами. У даному описі зазначені катіони в особливе значення мають відповідно до винаходу явному вигляді означаються як 2а.1'-2а.6'. Очевиті комбінації, які містять одну зі сполук 1.1 або дно, що в наступному описі при будь-якому згаду1.12. Серед зазначених вище комбінацій відповідванні зазначених вище солей 2а.1-2а.6 маються на но до винаходу кращі далі ті з них, які як сполуку увазі й відповідні катіони тіотропій (2а.1'), окситро2а містять одну зі сполук 2а.1, 2а.2 або 2а.4. а пій (2а.2') флутропій (2а.3'), іпратропій (2а.4'), гліособливе значення мають відповідно до винаходу копіроній (2а.5') та троспій (2а.6'). ті комбінації, які містять сполуку 2а.1. Під солями 2а.1-2а.6 згідно з даним винаходу Вищезазначені антихолінергічні засоби в демаються на увазі ті сполуки, які поряд з катіонами яких випадках мають хіральні вуглецеві центри. У тіотропієм (2а.1'), окситропієм (2а.2'), флутропієм подібних випадках пропоновані у винаході лікарсь(2а.3'), іпратропієм (2а.4'), глікопіронієм (2а.5') та кі комбінації можуть містити антихолінергічні засотроспієм (2а.6') містять як протиіон (аніон) хлорид, би у вигляді їх енантіомерів, сумішей енантіомерів бромід, йодид, сульфат, фосфат, метансульфоабо рацематів, при цьому краще використовувати нат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тарантихолінергічні засоби у вигляді чистих енантіотрат, оксалат, сукцинат, бензоат або nмерів. толуолсульфонат, серед яких як протиіон кращий В іншому, також кращому варіанті здійснення хлорид, бромід, йодид, сульфат, метансульфонат даного винаходу анти холінергічні засоби 2а, які або n-толуолсульфонат. Із всі х зазначених вище містяться в пропонованих у ньому лікарських комсолей особливо кращі хлориди, броміди, йодиди бінаціях, вибрані з числа солей формули 2а.7 та метансульфонати. У випадку солей троспію (2а.6) особливо кращий хлорид. У випадку ж інших солей 2а.1-2а.5 особливе значення мають метансульфонати й броміди. Особливе значення мають лікарські комбінації, які містять солі тіотропію (2a.1), солі окситропію (2а.2) або солі іпратропію (2а.4), а найбільш важливе значення в кожному випадку мають відповідно до винаходу броміди. Особливе значення має, зокрема, тіотропійбромід (2а.1). Зазначені вище солі можуть також бути у якій X- означає однозарядний аніон, краще присутніми у пропонованих у винаході лікарських аніон, вибраний із групи, яка включає фторид, комбінаціях у вигляді їх сольватів або гідратів, хлорид, бромід, йодид, сульфат, фосфат, метакраще у ви гляді їх гідратів. У випадку тіотропійбнсульфонат, нітрат, малеат, ацетат, цитрат, фуроміду пропоновані у винаході лікарські комбінації марат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат та nбажано містять його у вигляді його кристалічного толуолсульфонат, необов'язково у вигляді їх рамоногідрату, відомого з [WO 02/30928]. При викоцематів, енантіомерів або гідратів. ристанні тіотропійброміду в пропонованих у винаКращі лікарські комбінації містять солі формуході лікарських комбінаціях у безводній формі ли 2а.7, у якій X- означає однозарядний аніон, краще застосовувати безводний кристалічний тіокраще аніон, вибраний із групи, яка включає фтотропійбромід, що відомий з [WO 03/000265]. рид, хлорид, бромід, метансульфонат та nЯк приклад кращих відповідно до винаходу літолуолсульфонат, бажано означає бромід, необокарських комбінацій із кращих сполук формули 1 в'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або та зазначених вище антихолінергічних засобів гідратів. 2а.1-2а.6 можна назвати комбінації, які містять Більше кращі лікарські комбінації містять солі сполуки 1.1 та 2а.1, 1.1 та 2а.2, 1.1 та 2а.3, 1.1 та формули 2а.7, у якій X- означає однозарядний 2а.4. 1.1 та 2а.5, 1.1 та 2а.6, 1.2 та 2a.1, 1.2 та аніон, краще аніон, вибраний із групи, яка включає 2а.2, 1.2 та 2а.3, 1.2 та 2а.4, 1.2 та 2а.5, 1.2 та хлорид, бромід та метансульфонат, бажано озна2а.6, 1.3 та 2а.1, 1.3 та 2а.2, 1.3 та 2а.3, 1.3 та чає бромід, необов'язково у вигляді їх рацематів, 2а.4, 1.3 та 2а.5, 1.3 та 2а.6. 1.4 та 2а.1. 1.4 та енантіомерів або гідратів. 2а.2, 1.4 та 2а.3, 1.4 та 2а.4, 1.4 та 2а.5, 1.4 та Особливо кращі лікарські комбінації містять 2а.6. 1.5 та 2a.1. 1.5 та 2а.2, 1.5 та 2а.3, 1.5 та сполуки формули 2а.7 у ви гляді броміду. 2а.4, 1.5 та 2а.5, 1.5 та 2а.6, 1.6 та 2a.1, 1.6 та Особливе значення мають ті лікарські комбі2а.2, 1.6 та 2а.3, 1.6 та 2а.4. 1.6 та 2а.5, 1.6 та нації, які містять енантіомери формули 2а.7-еn 2a.6. 1.7 та 2а.1, 1.7 та 2а.2, 1.7 та 2а.3, 1.7 та 2а,4, 1.7 та 2a.5, L7 та 2а,6, 1.12 та 2а.1, 1.12 та 2а,2, 1.12 та 2а.3, 1.12 та 2а.4, 1.12 та 2а,5, 1.12 та 2а.6, 1.14 та 2а.1. 1.14 та 2а.2, 1.14 та 2а.3, 1.14 та 2a.4, 1.14 та 2а.5, 1.14 та 2a.6, 1.15 та 2а.1, 1.15 та 2a.2, 1.15 та 2а.3, 1.15 та 2а.4, 1.15 та 2а.5 або 1.15 та 2а.6, у кожному випадку необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді їх фарма 23 85708 24 та 2а.8.1, 1.3 та 2а.8.2,1.4 та 2а.8.1, 1.4 та 2а.8.2, 1.5 та 2а.8.1, 1.5 та 2а.8.2, 1.6 та 2а.8.1, .6 та у якій X- може мати зазначені вище значення. Як приклад кращих відповідно до винаходу лі2а.8.2, 1.7 та 2а.8.1, 1.7 та 2а.8.2, 1.12 та 2а.8.1, 1.12 та 2а.8.2, 1.14 та 2а.8.1, 1.14 та 2а.8.2, 1.15 та карських комбінацій зі сполук формули 1 та зазна2а.8.1 або 1.15 та 2а.8.2, у кожному випадку нечених вище антихолінергічних засобів 2а.7 можна обов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів назвати комбінації, які містять сполуки 1.1 та 2а.7, або діастереомерів, а також необов'язково у ви1.1 та 2а.7-en, 1.2 та 2а.7, 1.2 та 2a.7-en, 1.3 та 2а.7. 1.3 та 2а.7-еп, 1.4 та 2а.7, 1.4 та 2а.7-en, 1.5 гляді їх фармакологічно прийнятних кислотноадитивних солей, сольватів і/або гідратів. та 2а.7, 1.5 та 2а.7-en. 1.6 та 2а.7. 1.6 та 2а.7-en. Серед зазначених вище комбінацій відповідно 1.7 та 2а.7, 1.7 та 2а.7-en, 1.12 та 2а.7, 1.12 та до винаходу кращі ті з них, які як сполуку формули 2а.7-en, 1.14 та 2а.7, 1.14 та 2а.7-en, 1.15 та 2а.7 1 містять одну зі сполук 1.1, 1.5, 1.6 або 1.12, а або 1.15 та 2а.7-en, у кожному випадку необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діасособливе значення мають відповідно до винаходу ті комбінації, які містять одну зі сполук 1.1 або тереомерів, а також необов'язково у вигляді їх 1.12. фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних У наступному кращому варіанті здійснення дасолей, сольватів і/або гідратів. ного винаходу антихолінергічні засоби 2а, які місСеред зазначених вище комбінацій відповідно до винаходу кращі ті з них, які як сполуку формули тяться у пропонованих в ньому лікарських комбінаціях, вибрані зі сполук формули 2а.9 1, містять одну зі сполук 1.1, 1.5, 1.6 або 1.12, а особливе значення мають відповідно до винаходу ті комбінації, які містять одну зі сполук 1.1 або 1.12. Серед зазначених вище комбінацій відповідно до винаходу кращі далі ті з них, які як сполуку 2а містять сполуку 2а.7-en. У наступному кращому варіанті здійснення даного винаходу антихолінергічні засоби 2а, які містяться у пропонованих в ньому лікарських комбінаціях, вибрані із числа солей формули 2а.8 у якій А означає груп у із двома зв'язками, вибрану з у якій R означає або метил (2а.8.1), або етил (2а.8.2), а X- може мати зазначені вище значення. В іншому варіанті сполука формули 2а.8 міститься в пропонованих у винаході лікарських комбінаціях у вигляді вільної основи 2а.8-base Пропоновані у винаході лікарські комбінації можуть містити антихолінергічний засіб формули 2а.8 (або 2a.8-base) у вигляді його енантіомерів, сумішей енантіомерів або рацематів. У кращому варіанті пропоновані у винаході лікарські комбінації містять антихолінергічні засоби формули 2а.8 (або 2a.8-base) у вигляді їх R-енантіомерів. Як приклад кращих відповідно до винаходу лікарських комбінацій зі сполук формули 1 та зазначених вище антихолінергічних засобів 2а.8 можна назвати комбінації, які містять сполуки 1.1 та 2а.8.1, 1.1 та 2а.8.2. 1.2 та 2а.8.1, 1.2 та 2а.8.2. 1.3 X- означає один із зазначених вище однозарядних аніонів, краще хлорид, бромід або метансульфонат, R1 та R2 мають ідентичні або різні значення та являють собою групу, яка вибрана з метилу, етилу, н-пропілу й ізопропілу та яка необов'язково може бути заміщена гідроксигрупою або фтором, бажано являють собою незаміщений метил, R3, R4, R5 та R6 мають ідентичні або різні значення та являють собою водень, метил, етил, метилоксигрупу, етилоксигрупу, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром, CN, CF3 або NO2 та R7 означає водень, метил, етил, метилоксигрупу, етилоксигрупу, -СН2-F, -CH2-CH2-F, -O-CH2-F, -O-CH2-CH2-F, -CH2-OH, -CH2-CH2-OH, CF3, -CH2OMe, -СН2-СН2-ОМе, -CH2-OEt, -CH2-CH2-OEt, -ОСОМе, -O-COEt, -O-COCF3, -O-COCF 3, фтор, хлор або бром. Сполуки формули 2а.9 відомі з рівня техніки [WO 02/32899]. До кращих для застосування в пропоновані у винаході лікарських комбінаціях сполук формули 2а.9 належать ті, у яких X- означає бромід, R1 та R2 мають ідентичні або різні значення та являють собою метил або етил, бажано метил, R3, R4, R5 та R6 мають ідентичні або різні значення та являють собою водень, метил, метилоксигрупу, хлор або фтор та 25 85708 R7 означає водень, метил або фтор. Особливе значення мають лікарські комбінації, які містять ті сполуки формули 2а.9, у яких А означає груп у із двома зв'язками, вибрану з 26 . Особливе значення мають далі ті лікарські комбінації, які поряд зі сполукою формули І містять одну з наступних сполук формули 2а.9: метобромід тропенолового ефіру 2,2дифенілпропіонової кислоти (2а.9.1), метобромід скопінового ефіру 2,2дифенілпропіонової кислоти (2а.9.2), метобромід скопінового ефіру 2-фтор-2,2дифенілоцтової кислоти (2а.9.3), метобромід тропенолового ефіру 2-фтор-2,2дифенілоцтової кислоти (2а.9.4). У деяких випадках сполуки формули 2а.9 можуть також міститися в пропонованих у винаході лікарських комбінаціях у вигляді їх енантіомерів, сумішей їх енантіомерів або рацематів, а також у вигляді їх гідратів і/або сольватів. Як приклад кращих відповідно до винаходу лікарських комбінацій зі сполук формули 1 та зазначених вище антихолінергічних засобів 2а.9 можна назвати комбінації, які містять сполуки 1.1 та 2а.9.1, 1.1 та 2а.9.2, 1.1 та 2а.9.3, 1.1 2а.9.4. 1.2 та 2а.9.1. 1.2 та 2а.9.2, 1.2 та 2а.9.3, 1.2 та 2а.9.4. 1.3 та 2а.9.1, 1.3 та 2а.9.2, 1.3 та 2а.9.3, 1.3 та 2а.9.4 1.4 та 2а.9.1,1.4 та 2а.9.2, 1.4 та 2а.9.3, 1.4 та 2а.9.4, 1.5 та 2а.9.1, 1.5 та 2а.9.2, 1.5 та 2а.9.3, 1.5 та 2а.9.4 16 та 2а.9.1, 1.6 та 2а.9.2, 1.6 та 2а.9.3, 1.6 та 2а.9.4, 1.7 та 2а.9.1, 1.7 та 2а.9.2, 1.7 та 2а.9.3, 1.7 та 2a.9.4 1.12 та 2a.9.1, 1.12 та 2a.9.2, 1.12 та 2a.9.3. 1.12 та 2а.9.4, 1.14 та 2а.9.1. 1.14 та 2а.9.2, 1.14 та 2а.9.3, 1.14 та 2а.94, 1.15 та 2а.9.1, 1.15 та 2а.9.2, 1.15 та 2а.9.3 або 1.15 та 2а.9.4, у кожному випадку необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів і/або гідратів. Серед зазначених вище комбінацій відповідно до винаходу кращі ті з них, які як сполуку формули 1 містять одну зі сполук 1.1., L5, L6 або 1.12, а особливе значення мають відповідно до винаходу ті комбінації, які містять одну зі сполук 1.1 або 1.12. Серед зазначених вище комбінацій відповідно до винаходу кращі далі ті з них, які як сполуку 2а.9 містять одну зі сполук 2а.9.1 або 2а.9.2, а особливе значення мають відповідно до винаходу ті комбінації, які містять сполуку 2а.9.2. У наступному кращому варіанті здійснення даного винаходу антихолінергічні засоби 2а, які містяться у пропонованих в ньому лікарських комбінаціях, вибрані зі сполук формули 2а.10 у якій А, X-, R1 та R2 можуть мати зазначені вище значення, та R7, R8, R9, R10 , R11 та R12 мають ідентичні або різні значення та являють собою водень, метил, етил, метилоксигрупу, етилоксигрупу, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром, CN, CF3 або NO2, при цьому принаймні один із залишків R7, R8, R9, R10 , R11 та R12 не може являти собою водень. Сполуки формули 2а.10 відомі з рівня техніки [WO 02/32898]. До кращих для застосування в пропонованих у винаході лікарських комбінаціях сполук формули 2а.10 належать ті, у яких А означає груп у із двома зв'язками, вибрану з , X- означає бромід, R1 та R2 мають ідентичні або різні значення та являють собою метил або етил, бажано метил, та R7, R8, R9, R10 , R11 та R12 мають ідентичні або різні значення та являють собою водень, фтор, хлор або бром, краще фтор, при цьому принаймні один із залишків R7, R8, R9, R10, R11 та R12 не може являти собою водень. Особливе значення мають ті лікарські комбінації, які поряд зі сполукою формули 1 містять одну з наступних сполук формули 2а.10: метобромід тропенолового ефіру 3,3',4,4'тетрафторбензилової кислоти (2а.10.1), метобромід скопінового ефіру 3,3',4,4'тетрафторбензилової кислоти (2а.10.2), метобромід тропенолового ефіру 4,4'дифторбензилової кислоти (2а.10.3), метобромід скопінового ефіру 4,4'дифторбензилової кислоти (2а.10.4), метобромід тропенолового ефіру 3,3'дифторбензилової кислоти (2а.10.5), метобромід скопінового ефіру 3,3'дифторбензилової кислоти (2а.10.6). У деяких випадках сполуки формули 2а.10 можуть також міститися у пропонованих у винаході лікарських комбінаціях у вигляді їх енантіомерів, сумішей їх енантіомерів або рацематів, а також у вигляді їх гідратів і/або сольватів. Як приклад кращих відповідно до винаходу лікарських комбінацій зі сполук формули 1 та зазначених вище антихолінергічних засобів 2а.10 можна назвати комбінації, які містять сполуки 1.1 та 2а.10.1, 1.1 та 2а.10.2. 1.1 та 2а.10.3, 1.1 та 2а.10.4, 1.1 та 2а.10.5, 1.1та 2а.10.6, 1.2 та 2а.10.1. 1.2 та 2а.10.2, 1.2 та 2а.10.3, 1.2 та 2а.10.4, 1.2 та 27 85708 28 2а.10.5, 1.2 та 2а.10.6, 1.3 та 2а.10.1. 1.3 та До кращих для застосування в пропонованих у 2а.10.2, 1.3 та 2а.10.3, 13 та 2а.10.4, 1.3 та 2а.10.5, винаході лікарських комбінаціях сполук формули 1.3 та 2а.10.6. 1.4 та 2а.10.1, 1.4 та 2а.10.2, 1.4 та 2a.11 належать ті, у яких 2а.10.3, 1.4 та 2а.10.,4 та 2а.10.5, 1.4 та 2а.10.6, А означає груп у із двома зв'язками, вибрану з 1.5 та 2а.10.1. 1.5 та 2а.10.2, 1.5 та 2а.10.3, 1.5 та 2а.10.4, 1.5 та 2а.10.5, .1.5 та 2а.10.6, 1,6 та 2а.10.1, 1.6 та 2а.10.2, 1.6 та 2а.10.3. 1.6 та 2а.10.4, 1.6 та 2а.10.5. 1.6 та 2а.10.6, 1.7 та , 2а.10.1. 1.7 та 2а.10.2, 1.7 та 2а.10.3. 1.7 та 2а.10.4, 1.7 та 2а.10.5, 1.7 та 2а.10.6, 1.12 та X- означає аніон, вибраний із хлориду, бромі2а.10.1, 1.12 та 2а.10.2, 1.12 та 2а.10.3, 1.12 та ду та метансульфонату, бажано означає бромід, 2а.10.4 1.12 та 2а.10.5, 1.12 та 2а.10.6, 1.14 та R15 означає гідроксигрупу, метил або фтор, 2а.10.1, 1.14 та 2а.10.2, 1.14 та 2а.10.3, 1.14 та бажано метил або гідроксигрупу, 2а.10А 1.14 та 2а.10.5, 1.14 та 2а.10.6. 1.15 та R1 та R2 мають ідентичні або різні значення та 2а.10.1, 1.15 та 2а.10.2, 1.15 та 2а.10.3, 1.15 та 2а. являють собою метил або етил, бажано метил, та 10.4. 1.15 та 2а.10.5 або 1.15 та 2а.10.6, у кожному R13, R14, R13 та R14 мають ідентичні або різні випадку необов'язково у вигляді їх рацематів, еназначення та являють собою водень, -CF3, -CHF2 нтіомерів або діастереомерів, а також необов'язабо фтор, краще водень або фтор. ково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кисДо найбільш кращих для застосування у пролотно-адитивних солей, сольватів і/або гідратів. понованих у винаході лікарських комбінаціях споСеред зазначених вище комбінацій відповідно лук формули 2а.11 належать ті, у яких до винаходу кращі ті з них, які як сполуку формули А означає груп у із двома зв'язками, вибрану з 1 містять одну зі сполук 1.1, 1.5, 1.6 або 1.12, а особливе значення мають відповідно до винаходу ті комбінації, які містять одну зі сполук 1.1 або 1.12. Серед зазначених вище комбінацій відповід, но до винаходу кращі далі ті з них, які як сполуку 2а.10 містять одну зі сполук 2а.10.1, 2а.10.2, X- означає бромід, 2а.10.3 або 2а.10.4, а особливе значення мають R15 означає гідроксигрупу або метил, бажано відповідно до винаходу ті комбінації, які містять мети, одну зі сполук 2а.10.1 або 2а.10.2. R1 та R2 мають ідентичні або різні значення та У наступному кращому варіанті здійснення даявляють собою метил або етил, бажано метил, та ного винаходу антихолінергічні засоби 2а, які місR13, R14, R13 та R14 мають ідентичні або різні тяться у пропонованих в ньому лікарських комбізначення та являють собою, водень або фтор. націях, вибрані зі сполук формули 2a.11 Особливе значення мають ті лікарські комбінації, які поряд зі сполукою формули 1 містять одну з наступних сполук формули 2a.11: метобромід тропенолового ефіру 9гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти (2а.11.1), метобромід тропенолового ефіру 9фтор флуорен-9-карбонової кислоти (2а.11.2), метобромід скопінового ефіру 9гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти (2а.11.3), метобромід скопінового ефіру 9-фторфлуорен9-карбонової кислоти (2а.11.4), метобромід тропенолового ефіру 9метилфлуорен-9-карбонової кислоти (2а.11.5). метобромід скопінового ефіру 9у якій метилфлуорен-9-карбонової кислоти (2а.11.6). А та X можуть мати зазначені вище значення, Сполуки формули 2а.11 можуть також містита тися у пропонованих у винаході лікарських комбіR15 означає водень, гідроксигрупу, метил, націях у вигляді їх енантіомерів, сумішей їх енантіетил, -CF3, CHF2 або фтор, омерів або рацематів, а також у вигляді їх гідратів R1 та R2 мають ідентичні або різні значення та і/або сольватів. являють собою С 1-С5алкіл, який необов'язково Як приклад кращих відповідно до винаходу ліможе бути заміщений С 3-С6циклоалкілом, гідроксикарських комбінацій зі сполук формули 1 та зазнагрупою або галогеном, або чених вище антихолінергічних засобів 2а. 11 можR1 та R2 спільно означають -С3-С5алкіленовий на назвати комбінації, які містять сполуки 1.1 та місток та 2а.11.1, 1.1 та 2а.11.2, 1.1 та 2а.11.3, 1.1 та R13, R14, R13' та R14' мають ідентичні або різні 2а.11.4, 1.1 та 2а.11.5, 1.1 та 2а.11.6, 1.2 та значення та являють собою водень, -С1-С4лкіл, 2а.11.1, 1.2 та 2а.11.2, 1.2 та 2а.11.3, 1.2 та Сі1С4алкілоксигрупу, гідроксигрупу, -CF 3, -CHF2, 2а.11.4. 1.2 та 2а.11.5, 1.2 та 2а.11.6, 1.3 та CN, NO2 або галоген. 2а.11.1, 1.3 та 2а.11.2, 1.3 та 2а.11.3, 1.3 та Сполуки формули 2a.11l відомі з рівня техніки 2а.11.4. 1.3 та 2а.11.5. 1.3 та 2а.11.6, 1.4 та [WO 03/064419]. 2а.11.1, 1.4 та 2а.11.2, 1.4 та 2а.11.3, 1.4 та 29 85708 30 2а.11.4, 1.4 та 2а.11.5, 1.4 та 2а.11.6, 1.5 та С1-С4алкілоксигрупу, гідроксигрупу, -CF3, -CHF2, 2а.11.1, 1.5 та 2а.11.2, 1.5 та 2а.11.3, 1.5 та CN, NO2 або галоген та 2а.11.4, 1.5 та 2а.11.5, 1.5 та 2а.11.6, 1.6 та Rx та Rx' мають ідентичні або різні значення та 2а.11.1, 1.6 та 2а.11.2, 1.6 та 2а.11.3, 1.6 та являють собою водень, -С1-С4алкіл, -С12а.11.4, 1.6 та 2а.11.5, 1.6 та 2а.11.6, 1.7 та С4алкілоксигрупу, гідроксигрупу, -CF3 , -CHF2, CN, 2а.11.1, 1.7 та 2а.11.2, 1.7 та 2а.11.3, 1.7 та NO2 або галоген або 2а.11.4, 1.7 та 2а.11.5, 1.7 та 2а.11.6, 1.12 та Rx та Rx' спільно означають простий зв'язок 2а.11.1, 1.12 та 2а.11.2, 1.12 та 2а.11.3, 1.12 та або одну із груп з подвійним зв'язком О, S, NH, 2а.11.4, 1.12 та 2а.11.5, 1.12 та 2а.11.6, 1.14 та CH2, CH2-CH2, N(С1-С4-алкіл), СН(С1-С4-алкіл) або 2а.11.1. 1.14 та 2а.11.2, 1.14 та 2а.11.3, 1.14 та -С(С1-С4-алкіл)2. 2а.11.4, 1.14 та 28.11.5, 1.14 та 2а.11.6, 1.15 та Сполуки формули 2а.12 відомі з рівня техніки 2а.11.1, 1.15 та 2а.11.2, 1.15 та 2а.11.3, 1.15 та [WO 03/064418]. 2а.11.4, 1.15 та 2а.11.5 або 1.15 та 2a.11.6. у кожДо кращих для застосування у пропонованих у ному випадку необов'язково у вигляді їх рацематів, винаході лікарських комбінаціях сполук формули енантіомерів або діастереомерів, а також необо2а.12 належать ті, у яких в'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних X- означає хлорид, бромід або метансульфокислотно-адитивних солей, сольватів і/або гідранат, краще бромід, тів. D та В мають ідентичні або різні, краще іденСеред зазначених вище комбінацій відповідно тичні, значення та являють собою О, S, NH або до винаходу кращі ті з них, які як сполуку формули СН=СН, 1 містять одну зі сполук 1.1, 1.5, 1.6 або 1.12, а R16 означає водень, гідроксигрупу, -С1-С4алкіл, особливе значення мають відповідно до винаходу -С1-С4алкілоксигрупу, -CF 3, -CHF2, фтор, хлор або ті комбінації, які містять одну зі сполук 1.1 або бром, 1.12. Серед зазначених вище комбінацій відповідR1" та R2" мають ідентичні або різні значення но до винаходу кращі далі ті з них, які як сполуку та являють собою С 1-С4алкіл, який необов'язково 2а.11 містять одну зі сполук 2а.11.2, 2а.11.4, може бути заміщений гідроксигрупою, фтором, 2а.11.5 або 2a.11.6, а особливе значення мають хлором або бромом, або відповідно до винаходу ті комбінації, які містять R1" та R2" спільно означають -С3-С4алкіленовий одну зі сполук 2а.11.5 або 2а.11.6. місток, У наступному кращому варіанті здійснення даR17, R18, R17 та R18 мають ідентичні або різні ного винаходу антихолінергічні засоби 2а, які місзначення та являють собою водень, С1-С4алкіл, тяться у пропонованих в ньому лікарських комбіС1-С4алкілоксигрупу, гідроксигрупу, -CF3, -CHF2, націях, вибрані зі сполук формули 2а.12 CN, NO2, фтор, хлор або бром, та Rx та Rx' мають ідентичні або різні значення та являють собою водень, С1-С4алкіл, С1С4алкілоксигрупу, гідроксигрупу, -CF3 , -CHF2, CN, NO2, фтор, хлор або бром або Rx та Rx' спільно означають простий зв'язок або означає групу із двома зв'язками, вибрану з О, S, NH- та СН2. До найбільш кращих для застосування у пропонованих у винаході лікарських комбінаціях сполук формули 2а.12 належать ті, у яких X- означає хлорид, бромід або метансульфонат, краще бромід, D та В мають ідентичні або різні, краще ідену якій тичні, значення та являють собою S або СН=СН, R16 означає водень, гідроксигрупу або метил, X- може мати зазначені вище значення, а D та В мають ідентичні або різні, краще іденR1" та R2" мають ідентичні або різні значення тичні, значення та являють собою О, S, NH, СН2, та являють собою метил або етил, СН=СН або N(С1-С4алкіл), R17, R18, R17' та R18' мають ідентичні або різні 16 R означає водень, гідроксигрупу, -С1-С4алкіл, значення та являють собою водень, -CF3 або фтор, краще водень, та -С1-С4алкілоксигрупу, -С1-С4алкіленгалоген, -О-С1С4алкіленгалоген, -С1-С4алкілен-ОН, -CF3, CHF2, Rx та Rx' мають ідентичні або різні значення та С1-С4алкілен-С 1-С4алкілоксигрупу, -О-СОС 1являють собою водень, -CF3 або фтор, краще воС4алкіл, -О-СОС1-С4алкіленгалоген, -С1-С4алкілендень, або С3-С6циклоалкіл, -O-COCF3 або галоген, Rx та Rx' спільно означають простий зв'язок 1" 2" або -О-. R та R мають ідентичні або різні значення та являють собою -С1-С5алкіл, який необов'язково До найбільш кращих для застосування у проможе бути заміщений -С3-С6циклоалкілом, гідропонованих у винаході лікарських комбінаціях споксигрупою або галогеном, або лук формули 2а.12 належать далі ті, у яких R1" та R2" спільно означають -С3-С5алкіленовий X- означає бромід, місток, D та В означають -СН=СН-, R17, R18, R17 та R18 мають ідентичні або різні R16 означає водень, гідроксигрупу або метил, значення та являють собою водень, -С1-С4алкіл, R1" та R2" означає метил, 31 85708 32 R17, R18, R17 та R18 мають ідентичні або різні особливе значення мають відповідно до винаходу значення та являють собою водень або фтор, ті комбінації, які містять одну зі сполук 1.1 або краще водень, та 1.12. Серед зазначених вище комбінацій відповідRx та Rx' мають ідентичні або різні значення та но до винаходу кращі далі ті з них, які як сполуку являють собою водень або фтор, краще водень, 2а.11 містять одну зі сполук 2а.12.1, 2а.12.2, або 2а.12.5 або 2а.12.7, а особливе значення мають Rx та Rx' спільно означають простий зв'язок відповідно до винаходу ті комбінації, які містять або групу -О-. одну зі сполук 2а.12.1 або 2а.12.2. Особливе значення мають ті лікарські комбіУ наступному кращому варіанті здійснення данації, які поряд зі сполукою формули 1 містять ного винаходу антихолінергічні засоби 2а, які місодну з наступних сполук формули 2а.12: тяться у пропонованих в ньому лікарських комбіметобромід циклопропілтропінового ефіру бенаціях, вибрані зі сполук формули 2а.13 нзилової кислоти (2а.12.1), метобромід циклопропілтропінового ефіру 2,2дифенілпропіонової кислоти (2а.12.2), метобромід циклопропілтропінового ефіру 9гідроксиксантен-9-карбонової кислоти (2а.12.3). метобромід циклопропілтропінового ефіру 9метилфлуорен-9-карбонової кислоти (2а.12.4), метобромід циклопропілтропінового ефіру 9метилксантен-9-карбонової кислоти (2а.12.5), метобромід циклопропілтропінового ефіру 9гідроксифлуорен-9-карбонової кислоти (2а.12.6), метобромід циклопропілтропінового ефіру метилового ефіру 4,4'-ди фторбензилової кислоти у якій (2а.12,7). X- може мати зазначені вище значення, та Сполуки формули 2а.12 можуть також містиА' означає групу із двома зв'язками, вибрану з тися у пропонованих у винаході лікарських комбінаціях у вигляді їх енантіомерів, сумішей їх енантіомерів або рацематів, а також у вигляді їх гідратів і/або сольватів. , Як приклад кращих відповідно до винаходу лікарських комбінацій зі сполук формули 1 та зазнаR19 означає гідроксигрупу, метил, гідроксимечених вище антихолінергічних засобів 2а.12 можна тил, етил, -CF 3, CHF2 або фтор, назвати комбінації, які містять сполуки 1.1 та R1''' та R2''' мають ідентичні або різні значення 2а.12.1, 1.1 та 2а.12.2. 1.1 та 2а.12.3, 1.1 та та являють собою С 1-С5алкіл, який необов'язково 2а.12.4, 1.1 та 2а.12.5, 1.1 та 2а.12.6, 1.1 та може бути заміщений С 3-С6циклоалкілом, гідрокси2а.12.7, 1.2 та 2а.12.1, 1.2 та 2а.12.2, 1.2 та групою або галогеном, або 2а.12.3, 1.2 та 2а.12.4. 1.2 та 2а.12.5, 1.2 та R1''' та R2''' спільно означають -С32а.12.6, 1.2 та 2а.12.7, 1.3 та 2а.12.1, 1.3 та С5алкіленовий місток та 2а.12.2, 1.3 та 2а.12.3, 1.3 та 2а.12.4, 1.3 та R20, R21, R20 та R21 мають ідентичні або різні 2а.12.5, 1.3 та 2а.12.6. 1.3 та 2а.12.7, 1.4 та значення та являють собою водень, -С1-С4алкіл, 2а.12.1, 1.4 та 2а.12.2, 1.4 та 2а.12.3, 1.4 та С1-С4алкілоксигрупу, гідроксигрупу, -CF3, -CHF2, 2а.12.4, 1.4 та 2а.12.5, 1.4 та 2а.12.6, 1.4 та CN, NO2 або галоген. 2а.12.7, 1.5 та 2а.12.1, 1.5 та 2а.12.2, 1.5 та Сполуки формули 2а.13 відомі з рівня техніки 2а.12.3. 1.5 та 2а.12.4, 1.5 та 2а.12.5, 1.5 та [WO 03/064417]. 2а.12.6, 1.5 та 2а.12.7, 1,6 та 2а.12.1, 1.6 та До кращих для застосування у пропонованих у 2а.12.2. 1.6 та 2а.12.3, 1.6 та 2а.12.4, 1.6 та винаході лікарських комбінаціях сполук формули 2а.12.5, 1.6 та 2а.12.6, 1.6 та 2а.12.7. 1.7 та 2а.13 належать ті, у яких 2а.12.1, 1.7 та 2а.12.2, 1.7 та 2а.12.3, 1.7 та А' означає групу із двома зв'язками, вибрану з 2а.12.4, 1.7 та 2а.12.5, 1.7 та 2а.12.6, 1.7 та 2а.12.7, 1.12 та 2а.12.1, 1.12 та 2а.12.2, 1.12 та 2а.12.3, 1.12 та 2а.12.4, 1.12 та 2а.12.5, 1.12 та 2а. 12.6, 1.12 та 2а. 12.7, 1.14 та 2а.12.1, 1.14 та , 2а.12.2, 1.14 та 2а.12.3. 1.14 та 2а.12.4, 1.14 та 2а.12.5, 1.14 та 2а.12.6, 1.14 та 2а.12.7, 1.15 та X- означає хлорид, бромід або метансульфо2a.12.1, 1.15 та 2а.12.2, 1.15 та 2а.12.3, 1.15 та нат, краще бромід, 2а.12.4, 1.15 та 2а.12.5, 1.15 та 2а.12.6 або 1.15 та R19 означає гідроксигрупу або метил, 2а.12.7, у кожному випадку необов'язково у вигляді R1''' та R2''' мають ідентичні або різні значення їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів, а та являють собою метил або етил, бажано метил, також необов'язково у вигляді їх фармакологічно та прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів R20, R21, R20 та R21 мають ідентичні або різні і/або гідратів. значення та являють собою водень, -CF3, -CHF2 Серед зазначених вище комбінацій відповідно або фтор, краще водень або фтор. до винаходу кращі ті з них, які як сполуку формули 1 містять одну зі сполук 1.1, 1.5, 1.6 або 1.12, а 33 85708 34 До найбільш кращих для застосування у про2а.13.1, 1.1 та 2а.13.2, 1.1 та 2а.13.3, 1.1 та 2а.13.4 понованих у винаході лікарських комбінаціях спо1.1 та 2а.13.5, 1.1 та 2а.13.6, 1.1 та 2а.13.7, 1.2 та лук формули 2а.13 належать ті, у яких 2а.13.1, 1.2 та 2а.13.2, 12 та 2а.13.3, 1.2 та 2а.13.4, А' означає групу із двома зв'язками, вибрану з 1.2 та 2а.13.5, 1.2 та 2а.13.6, 1.2 та 2а.13.7, 1.3 та 2а.13.1, 13 та 2а.13.2, 1.3 та 2а.13.3, 1.3 та 2а.13.4, 1.3 та 2а.13.5, 1.3 та 2а.13.6, 1.3 та 2а.13.7, 1.7 та 2а.13.1, 1.7 та 2а.13.2, 1.7 та 2а.13.3, 1.7 та , 2а.13.4, 1.7 та 2а.13.5, 1.7 та 2а.13.6, 1.7 та 2а.13.7, 1.5 та 2а.13.1, 1.5 та 2а.13.2, 1.5 та 2а.13.3, 1.5 та 2а.13.4, 1.5 та 2а.13.5. 1.5 та X- означає бромід, 2а.13.6, 1.5 та 2а.13.7, 1.6 та 2а.13.1, 1.6 та R19 означає гідроксигрупу або метил, бажано 2а.13.2, 1.6 та 2а.13.3, 1.6 та 2а.13.4, 1.6 та метил, 2а.13.5, 1.6 та 2а.13.6, 1.6 та 2а.13.7, 1.7 та R''' та R2''' мають ідентичні або різні значення 2а.13.1, 1.7 та 2а.13.2, 1.7, та 2а.13.3, 1.7, та та являють собою метил або етил, бажано метил, 2а.13.4, 1.7 та 2а.13.5, 1.7 та 2а.13.6, 1.7 та та 2а.13.7, 1.12 та 2а.13.1, 1.12 та 2а.13.2, 1.12 та R3, R4, R 3 та R4' мають ідентичні або різні зна2а.13.3, 1.12 та 2а.13.4, 1.12 та 2а.13.5, 1.12 та чення та являють собою водень або фтор. 2а.13.6, 1.12 та 2а.13.7, 1.14 та 2а.13.1, 1.14 та Особливе значення мають ті лікарські комбі2а.13.2, 1.14 та 2а.13.3, 1.14 та 2а.13.4, 1.14 та нації, які поряд зі сполукою формули 1 містять 2а.13.5, 1.14 та 2а.13.6, 1.14 та 2а.13.7, 1.15 та одну з наступних сполук формули 2а.13: 2а.13.1, 1.15 та 2а.13.2, 1.15 та 2а.13.3, 1.15 та метобромід тропенолового ефіру 92а.13.4, 1.15 та 2а.13.5, 1.15 та 2а.13.6 або 1.15 та гідроксиксантен-9-карбонової кислоти (2а.13.1), 2a.13.7, у кожному випадку необов'язково у вигляді метобромід скопінового ефіру 9їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів, а гідроксиксантен-9-карбонової кислоти (2а.13.2), також необов'язково у вигляді їх фармакологічно метобромід тропенолового ефіру 9прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів метилксантен-9-карбонової кислоти (2а.13.3), і/або гідратів. метобромід скопінового ефіру 9-метилксантенСеред зазначених вище комбінацій відповідно 9-карбонової кислоти (2а.13.4), до винаходу кращі ті з них, які як сполуку формули метобромід тропенолового ефіру 91 містять одну зі сполук 1.1, 1.5, 1.6 або 1.12, а етилксантен-9-карбонової кислоти (2а.13.5), особливе значення мають відповідно до винаходу метобромід тропенолового ефіру 9ті комбінації, які містять одну зі сполук 1.1 або дифторметилксантен-9-карбонової кислоти 1.12. Серед зазначених вище комбінацій відповід(2а.13.6), но до винаходу кращі далі ті з них, які як сполуку метобромід скопінового ефіру 92а.11 містять одну зі сполук 2а.13.2, 2а.13.3, гідроксиметилксантен-9-карбонової кислоти 2а.13.4 або 2а.13.5, а особливе значення мають (2а.13.7). відповідно до винаходу ті комбінації, які містять Сполуки формули 2а.13 можуть також містиодну зі сполук 2а.13.3 або 2а.13.4. тися у пропонованих у винаході лікарських комбіУ контексті опису даного винаходу під згаданаціях у вигляді їх енантіомерів, сумішей їх енантіними у ньому антихолінергічними засобами 1' маомерів або рацематів, а також у вигляді їх гідратів ються на увазі фармакологічно активні катіони і/або сольватів. відповідних солей. Такими катіонами є тіотропій Як приклад кращих відповідно до винаходу лі(2а.1'), окситропій (2а.2'), флутропій (2а.3'), іпраткарських комбінацій зі сполук формули 1 та зазнаропій (2а.4'), глікопіроній (2а.5'), троспій (2а.6'), а чених вище антихолінергічних засобів 2а.13 можна також наступні катіони: назвати комбінації, які містять сполуки 1.1 та 35 85708 Інші кращі відповідно до винаходу лікарські комбінації поряд з однією або декількома сполуками, краще однією сполукою, формули 1 містять як іншу діючу речовину один або кілька інгібіторів PDE IV, краще один інгібітор PDE IV 2b, необов'язково у сполученні з фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами. В таких лікарських комбінаціях інгібітор PDE IV 2b краще вибирати із групи, яка включає енпрофілін, теофілін, рофлуміласт, арифло (циломіласт), СР-325,366, ΒΥ343, D-4396 (Sch-351591), AWD-12281 (GW-842470), N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4іл)-4-дифторметокси-3циклопропілметоксибензамід, NCS-613, пумафентин, (-)n-[(4аR*,10bS*)-9-етокси-1,2,3,4,4а,10bгексагідро-8-метокси-2метилбензо[s][1,6]нафтиридин-6-іл]-N,Nдіізопропілбензамід, (R)-(+)-1-(4-бромбензил)-4-[(3циклопентилокси)-4-метоксифеніл]-2-піролідон, 3(циклопентилокси-4-метоксифеніл)-1-(4-N'-[N-2ціано-S-метилізотіоуреїдо]бензил)-2-піролідон, цис-[4-ціано-4-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)циклогексан-1-карбонову кислоту], 2-карбометокси-4-ціано-4-(3-циклопропілметокси4-дифторметоксифеніл)циклогексан-1-он, цис-[4ціано-4-(3-циклопропілметокси-4дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ол], (R)-(+)етил[4-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)піролідин-2-іліден]ацетат, (S)-(-)етил[4-(3-циклопентилокси-4 36 метоксифеніл)піролідин-2-іліден]ацетат, CDP840, Вау-198004, D-4418, PD-168787, Т-440, Т-2585, арофілін, атизорам, V-11294A, С1-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9циклопентил-5,6-дигідро-7-етил-3-(2-тієніл)-9Hпіразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]піридин та 9циклопентил-5,6-дигідро-7-етил-3-(тpет-бутил)-9Hпіразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]піридин, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково в вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотноадитивних солей, сольватів і/або гідратів. В особливо кращих лікарських комбінаціях інгібітор PDE IV 2b вибраний із групи, яка включає енпрофілін (2b.1), рофлуміласт (2b.2), арифло (циломіласт) (2b.3), AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), N-(3,5-дихлор-1-оксопіридин-4-іл)-4дифторметокси-3-циклопропілметоксибензамід (2b.5), Т-440 (2b.6), Т-2585 (2b.7), арофілін (2b.8), цис-[4-ціано-4-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)циклогексан-1-карбонову кислоту] (2b.9), 2-карбометокси-4-ціано-4-(3циклопропілметокси-4дифторметоксифеніл)циклогексан-1-он (2b.10), цис-[4-ціано-4-(3-циклопропілметокси-4дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ол] (2b.11), PD-168787 (2b.12), атизорам (2b.13), V-11294A (2b.14], С1-1018 (2b.15], CDC-801 (2b.16), D-22888 (2b.17), YM-58997 (2b.18), Z-15370 (2b.19), 9циклопентил-5,6-дигідро-7-етил-3-(2-тієніл)-9H 37 85708 38 піразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]піридин (2b.20) 2b.7, 1.5 та 2b.8, 1.5 та 2b,9, 1.5 та 2b.10, 1.5 та та 9-циклопентил-5,6-дигідро-7-етил-3-(тpет2b.11, 1.5 та 2b.12, 1.5 та 2b.13, 1.5 та 2b.14, 1.5 та бутил)-9H-піразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,32b.15, 1.5 та 2b.16, 1.5 та 2b.17, 1.5 та 2b.18, 1,5 та а]піридин (2b.21), необов'язково у вигляді їх раце2b.19, 1.5 та 2b.20, 1.5 та 2b.21, 1.6 та 2b.1, 1.6 та матів, енантіомерів або діастереомерів, а також 2b.2, 1.6 та 2b.3, 1.6 та 2b.4, 1.6 та 2b.5, 1.6 та необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийн2b.6, 1.6 та 2b.7, 1.6 та 2b.8, 1.6 та 2b.9, 1.6 та ятних кислотно-адитивних солей, сольватів і/або 2b.10, 1.6 та 2b.11, 1.6 та 2b.12, 1.6 та 2b.13, 1.6 та гідратів. 2b.14, 1.6 та 2b,15, 1.6 та 2b.16, 1.6 та 2b.17, 1.6 та У найбільш кращих лікарських комбінаціях ін2b.18, 1.6 та 2b.19. L6 та 2b.20, 1.6 та 2b.21, 1.7 та гібітор PDE IV 2b вибраний із групи, яка включає 2b.1, 1.7 та 2b.2, 1.7 та 2b.3, 1.7 та 2b.4, 1.7 та рофлуміласт (2b.2), арифло (циломіласт) (2b.3), 2b.5,1.7 та 2b.6, 1.7 та 2b.7, 1.7 та 2b.8, 1.7 та AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4), арофілін (2b.8), 2b,9,1, 1.7 та 2b.10, 1.7 та 2b.11, 1.7 та 2b.12, 1.7 2-карбометокси-4-ціано-4-(3-циклопропілметоксита 2b.13, 1.7 та 2b,14, 1.7 та 2b.15, 1.7 та 2b.16, 1.7 4-дифторметоксифеніл)циклогексан-1-он (2b.10), та 2b.17, 1.7 та 2b.18, 1.7 та 2b.19, 1.7 та 2b.20, 1.7 цис-[4-ціано-4-(3-циклопропілметокси-4та 2b.21, 1.12 та 2b.1, 1.12 та 2b.2, 1.12 та 2b.3, дифторметоксифеніл)циклогексан-1-ол] (2b.11), 1.12 та 2b.4, 1.12 та 2b.5, 1.12 та 2b.6, 1.12 та 2b.7, атизорам (2b.13), Ζ-15370 (2b.19), 9-циклопентил1.12 та 2b.8, 1.12 та 2b.9, 1.12 та 2b.10, 1.12 та 5,6-дигідро-7-етил-3-(2-тієніл)-9H-піразоло[3,4-с]2b.11, 1.12 та 2b.12, 1.12 та 2b.13, 1.12 та 2b.14, 1,2,4-триазоло[4,3-а]піридин (2b.20) та 91.12 та 2b.15, 1.12 та 2b.16, 1.12 та 2b.17, 1.12 та циклопентил-5,6-дигідро-7-етил-3-(тpет-бутил)-9H2b.18, 1.12 та 2b.19, 1.12 та 2b.20, 1.12 та 2b.21, піразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]піридин 1.14 та 2b.1, 1.14 та 2b.2, 1.14 та 2b.3, 1.14 та 2b.4, (2b.21), серед яких особливе значення надається 1.14 та 2b.5, 1.14 та 2b.6, 1.14 та 2b.7, 1.14 та 2b.8, рофлуміласту (2b.2), Z-15370 (2b.19) та AWD-121.14 та 2b.9, 1.14 та 2b.10, 1.14 та 2b.11, 1.14 та 281 (2b.4), необов'язково у ви гляді їх рацематів, 2b.12, 1.14 та 2b.13, 1.14 та 2b.14, 1.14 та 2b.15, енантіомерів або діастереомерів, а також необо1.14 та 2b.16, 1.14 та 2b.17, 1.14 та 2b.18, 1.14 та в'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних 2b.19, 1.14 та 2b.20.1.14 та 2b.21, 1.15 та 2b.1, 1.15 кислотно-адитивних солей, сольватів і/або гідрата 2b.2, 1.15 та 2b.3, 1.15 та 2b.4, 1.15 та 2b.5, 1.15 тів. та 2b.6, 1.5 та 2b.7, 1.15 та 2b.8, 1.15 та 2b.9, 1.15 Під кислотно-адитивними солями з фармакота 2b.10, 1.15 та 2b.11. 1.15 та 2b.12, 1.15 та 2b.13, логічно прийнятними кислотами, які в деяких ви1.15 та 2b.14, 1.15 та 2b.15, 1.15 та 2b.16, 1.15 та падках здатні утворювати сполуки 2b, маються на 2b.17, 1.15 та 2b.18, 1.15 та 2b.19, 1.15 та 2b.20 увазі, наприклад, солі, вибрані із групи, яка вклюабо 1.15 та 2b.21, у кожному випадку необов'язкочає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідрово у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастесульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідреомерів, а також необов'язково у вигляді їх фарронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідробензоат, макологічно прийнятних кислотно-адитивних гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксолей, сольватів і/або гідратів. салат, гідросукцинат, гідробензоат та гідро-nСеред зазначених вище комбінацій відповідно толуолсульфонат, краще гідрохлорид, гідробродо винаходу кращі ті з них, які як сполуку формули мід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат та 1 містять одну зі сполук 1.1, 1.5, 1.6 або 1.12, а гідрометансульфонат. особливе значення мають відповідно до винаходу Як приклад кращих відповідно до винаходу літі комбінації, які містять одну зі сполук 1.1 або карських комбінацій із кращих сполук формули 1 1.12. Серед зазначених вище комбінацій відповідта зазначених вище інгібіторів PDE IV 2b можна но до винаходу кращі далі ті з них, які як сполуку назвати комбінації, які містять сполуки 1.1 та 2b.1, 2b містять одну зі сполук 2b.2, 2b.3, 2b.4, 2b.8, 1.1 та 2b.2, 1.1 та 2b.3, 1.1 та 2b.4, 1.1 та 2b,5, 1.1 2b.10, 2b.11, 2b.13, 2b.19, 2b.20 або 2b.21, а особта 2b.6, 1.1 та 2b.7, 1.1 та 2b.8, 1.1 та 2b.9, 1.1 та ливе значення мають відповідно до винаходу ті 2b.10, 1.1 та 2b.11, 1.1 та 2b.12, 1.1 та 2b.13, 1.1 та комбінації, які містять одну зі сполук 2b.2. 2b.4 або 2b.14, 1.1 та 2b.15, 1.1 та 2b.16, 1.1 та 2b.17, 1.1 та 2b.19. 2b.18, 1.1 та 2b.19, 1.1 та 2b.20, 1.1 та 2b.21, 1.2 та Інші кращі відповідно до винаходу лікарські 2b.1, 1.2 та 2b,2, 1.2 та 2b.3, 1.2 та 2b.4, 1.2 та комбінації поряд з однією або декількома сполука2b.5, 1.2 та 2b.6, 1.2 та 2b.7, 1.2 та 2b.8,11 та 2b.9, ми, краще однією сполукою, формули 1 містять як 1.2 та 2b.10, 1.2 та 2b.11, 1.2 та 2b.12, 1.2 та 2b,13, іншу діючу речовину один або декілька стероїдів, 1.2 та 2b.14, 1.2 та 2b.15, 1.2 та 2b.16, 1.2 та 2b.17, краще один стероїд 2с, необов'язково у сполученні 1.2 та 2b.18, 1.2 та 2b.19, 1.2 та 2b.20. 1.2 та 2b.21, з фармацевтично прийнятними допоміжними ре1.3 та 2b.1, 1.3 та 2b.2, 1.3 та 2b.3, 1.3 та 2b.4, 1.3 човинами. та 2b.5, 1.3 та 2b.6, 1.3 та 2b.7, 1.3 та 2b.8, 1.3 та У таких лікарських комбінаціях стероїд 2с ба2b.9, 1.3 та 2b.10, 1.3 та 2b.11, 1.3 та 2b.12, 1.3 та жано вибирати із групи, яка включає преднізолон 2b,13, 1.3 та 2b.14, 1.3 та 2b.15, 1.3 та 2b.16, 1.3 та (2с.1), преднізон (2с.2), бутиксокортпропіонат 2b.17, 1.3 та 2b.18, 1.3 та 2b.19, 1.3 та 2b.20, 1.3 та (2с.3), RPR-106541 (2с.4), флунісолід (2с.5), бек2b.21, 1.4 та 2b.1, 1.4 та 2b.2, 1.4 та 2b.3, 1.4 та лометазон (2с.6), триамцинолон (2с.7), будесонід 2b.4, 1.4 та 2b.5, 1.4 та 2b.6, 1.4 та 2b.7, 1.4 та (2с.8), флутиказон (2с.9), мометазон (2с.10), цик2b.8, 1.4 та 2b,9, 1.4 та 2b.10, 1.44 та 2b.11, 1.4 та лесонід (2c.11), рофлепонід (2с.12), ST-126 (2с.13), 2b.12, 1.4 та 2b.13. 1.4 та 2b.14, 1.4 та 2b.15, 1.4 та дексаметазон (2с.14), (S)-фторметиловий ефір 2b.16, 1.4 та 2b.17, 1.4 та 2b.18, 1.4 та 2b.19, 1.4 та 6a,9a-дифтор-17a-[(2-фуранілкарбоніл)окси]-11b2b.20, 1.4 та 2b.21, 1.5 та 2b.1, 1.5 та 2b.2, 1.5 та гідрокси-16a-метил-3-оксоандроста-1,4-дієн-17b2b.3, 1.5 та 2b,4, 1.5 та 2b,5, 1.5 та 2b.6, 1.5 та карботіонової кислоти (2с.15), (S)-(2 39 85708 40 2с.17, 1.5 та 2с.1, 1.5 та 2с.2, 1.5 та 2с.3, 1.5 та оксотетрагідрофуран-3S-іловий) ефір 6a,9a2с.4, 1.5 та 2с.5, 1.5 та 2b.6, 1.5 та 2с.7, 1.5 та 2с.8, дифтор-11b-гідрокси-16a-метил-3-оксо-17a1.5 та 2с.9, 1.5 та 2с.10, 1.5 та 2c.11, 1.5 та 2с.12, пропіонілоксіандроста-1,4-дієн-17b-карботіонової 1.5 та 2с.13, 1.5 та 2с.14, 1.5 та 2с.15, 1.5 та 2с.16, кислоти (2с.16) та етипреднолдихлорацетат (BNP1.5 та 2с.17, 1.6 та 2с.1, 1.6 та 2с.2, 1.6 та 2с.3, 1.6 166, 2с. 17), необов'язково у вигляді їх рацематів, та 2c.4, 1.6 та 2c.5, 1.6 та 2c.6, 1.6 та 2с.7, 1.6 та енантіомерів або діастереомерів, а також необо2c.8, 1.6 та 2с.9, 1.6 та 2с.10, 1.6 та 2c.11, 1.6 та в'язково у вигляді їх солей та похідних, їх сольва2с.12, 1.6 та 2с.13, 1.6 та 2с.14, 1.6 та 2с.15, 1.6 та тів і/або гідратів. 2с.16, 1.6 та 2с.17, 1.7 та 2с.1, 1.7 та 2с.2, 1.7 та В особливо кращих лікарських комбінаціях 2с.3, 1.7 та 2c.4, 1.7 та 2с.5, 1.7 та 2c.6, 1.7 та 2с.7, стероїд 2с вибраний із групи, яка включає флуні1.7 та 2c.8, 1.7 та 2c.9, 1.7 та 2с.10, 1.7 та 2c.11, солід (2с.5), беклометазон (2с.6), триамцинолон 1.7 та 2с.12, 1.7 та 2с.13, 1.7 та 2с.14, 1.7 та 2с.15, (2с.7), будесонід (2с.8), флутиказон (2с.9), моме1.7 та 2с.16, 1.7 та 2с.17, 1.12 та 2с.1, 1.12 та 2с.2, тазон (2с.10), циклесонід (2c.11), рофлепонід 1.12 та 2c.3, 1.12 та 2c.4, 1.12 та 2с.5, 1.12 та 2c.6, (2с.12), ST-126 (2с.13), дексаметазон (2с.14), (S)1.12 та 2с.7, 1.12 та 2с.8, 1.12 та 2c.9, 1.12 та фторметиловий ефір 6a,9a-дифтор-17a-[(22с.10, 1.12 та 2c.11, 1.12 та 2с.12, 1.12 та 2с.13, фуранілкарбоніл)окси]-11b-гідрокси-16a-метил-31.12 та 2с.14, 1.12 та 2с.15, 1.12 та 2с.16, 1.12 та оксоандроста-1,4-дієн-17b-карботіонової кислоти 2с.17, 1.14 та 2с.1, 1.14 та 2с.2, 1.14 та 2с.3, 1.14 (2с.15), (S)-(2-оксотетрагідрофуран-3S-іловий) та 2с.4, 1.14 та 2с.5, 1.14 та 2с.6, 1.14 та 2с.7, 1.14 ефір 6a,9a-дифтор-11b-гідрокси-16a-метил-3-oкcoта 2c.8, 1.14 та 2с.9, 1.14 та 2с.10, 1.14 та 2c.11, 17a-пpoпioнiлoкciaндpocтa-1,4-дiєн-17b1.14 та 2с.12, 1.14 та 2с.13, 1.14 та 2с.14, 1.14 та кapбoтioнoвoї кислоти (2с.16) та етипреднолдих2с.15, 1.14 та 2с.16.1.14 та 2с.17, 1.15 та 2с.1, 1.15 лорацетат (2с.17), необов'язково у вигляді їх рата 2с.2, 1.15 та 2с.3, 1.15 та 2с.4, 1.15 та 2с.5, 1.15 цематів, енантіомерів або діастереомерів, а також та 2c.6, 1.15 та 2с.7, 1.15 та 2с.8, 1.15 та 2c.8, 1.15 необов'язково у вигляді їх солей та похідних, їх та 2с.10, 1.15 та 2c.11, 1.15 та 2с.12,1.15 та сольватів і/або гідратів. 2с.13.1.15 та 2с.14.1.15 та 2с.15,1.15 та 2с.16 або В особливо кращих лікарських комбінаціях 1.15 та 2с.17, у кожному випадку необов'язково у стероїд 2с вибраний із групи, яка включає будесовигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереонід (2с.8), флутиказон (2с.9). мометазон (2с.10). мерів, а також необов'язково у вигляді їх фармациклесонід (2с.11). (S)-фторметиловий ефір 6a,9aкологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, дифтор-17a-[(2-фуранілкарбоніл)окси]-11bсольватів і/або гідратів. гідрокси-16a-метил-3-оксоандроста-1,4-дієн-17bСеред зазначених вище комбінацій відповідно карботіонової кислоти (2с.15) та етипреднолдихдо винаходу кращі ті з них, які як сполуку формули лорацетат (2с.17), необов'язково у вигляді їх ра1 містять одну зі сполук 1.1, 1.5, 1.6 або 1.12, а цематів, енантіомерів або діастереомерів, а також особливе значення мають відповідно до винаходу необов'язково у вигляді їх солей та похідних, їх ті комбінації, які містять одну зі сполук 1.1 або сольватів і/або гідратів. 1.12. Серед зазначених вище комбінацій відповідПри будь-якому згадуванні у даному описі стено до винаходу кращі далі ті з них, які як сполуку роїдів 2с маються на увазі також їх можливо існу2с містять одну зі сполук 2с.5, 2с.6, 2с.7, 2с.8, 2с.9, ючі солі або похідні, гідрати або сольвати. Як при2с.10, 2c.11, 2с.12, 2с.13, 2с.14, 2с.15, 2с.16 або клади можливих солей та похідних стероїдів 2с 2с.17, а особливе значення мають відповідно до можна назвати солі з лужними металами, такі, винаходу ті комбінації, які містять одну зі сполук наприклад, як натрієві або калієві солі, сульфобе2с.8, 2с.9, 2с.10, 2c.11, 2с.15 або 2с.17. нзоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропіоІнші кращі відповідно до винаходу лікарські нати, дигідрофосфати, пальмітати, півалати або ж комбінації поряд з однією або декількома сполукафуроати. ми, краще однією сполукою, формули 1 містять як Як приклад кращих відповідно до винаходу лііншу діючу речовину один або декілька антагоніскарських комбінацій із кращих сполук формули 1 тів LTD4, бажано один антагоніст LTD4 2d, необота зазначених вище стероїдів 2с можна назвати в'язково у сполученні з фармацевтично прийняткомбінації, які містять сполуки 1.1 та 2с.1, 1.1 та ними допоміжними речовинами. 2с.2, 1.1 та 2с.3, 1.1 та 2с.4, 1.1 та 2c.5, 1.1 та 2с.6, У таких лікарських комбінаціях антагоніст 1.1 та 2с.7, 1.1 та 2c.8, 1.1 та 2c.9, 1.1 та 2с.1.0, 1.1 LTD4 2d краще вибирати із групи, яка включає та 2c.11, 1.1 та 2с.12, 1.1 та 2с.13, 1.1 та 2с.14, 1.1 монтелукаст (2d.1), 1-(((R)-(3-(2-(6,7-дифтор-2та 2с.15, 1.1 та 2с.16, 1.1 та 2с.17, 1.2 та 2с.1, 1.2 хінолініл)етеніл)феніл)-3-(2-(2-гідрокси-2та 2c.2, 1.2 та 2c.3, 1.2 та 2c.4, 1.2 та 2c.5, 1.2 та пропіл)феніл)тіо)метилциклопропаноцтову кислоту 2с.6, 1.2 та 2с.7, 1.2 та 2c.8, 1.2 та 2с.9, 1.2 та (2d.2), l-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-дихлортієно[3,22с.10, 1.2 та 2c.11, 1.2 та 2с.12, 1.2 та 2с.13, 1.2 та b]піридин-5-іл)-(Е)-етеніл)феніл)-3-(2-(1-гідрокси-12с.14, 1.2 та 2с.15, 1.2 та 2с.16, 1.2 та 2с.17, 1.3 та метил2с.18, 1.3 та 2с.2, 1.3 та 2c.3, 1.3 та 2с.4, 1.3 та етил)феніл)пропіл)тіо)метил)циклопропаноцтову 2с.5, 1.3 та 2с.6, 1.3 та 2с.7, 1.3 та 2c.8, 1.3 та 2c.9, кислоту (2d.3), пранлукаст (2d.4). зафірлукаст 1.3 та 2с.10, 1.3 та 2c.11, 1.3 та 2с.12, 1.3 та 2с.13, (2d.5). [2-[[2-(4-тpет-бутил-2-тіазоліл)-51.3 та 2с.14, 1.3 та 2с.15, 1.3 та 2с.16, 1.3 та 2с.17, бензофураніл]оксиметил]феніл]оцтову кислоту 1.4 та 2с.18, 1.4 та 2с.2, 1.4 та 2с.3, 1.4 та 2с.4, 1.4 (2d.6), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), та 2с.5, 1.4 та 2с.6, 1.4 та 2с.7, 1.4 та 2с.8, 1.4 та MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.10), 2с.9, 1.4 та 2с.10, 1.4 та 2c.11, 1.4 та 2с.12, 1.4 та VUF-K-8707 (2d.11) та L-733321 (2d.12), необов'яз2с.13, 1.4 та 2с.14, 1.4 та 2с.15, 1.4 та 2с.16, 1.4 та ково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діас 41 85708 42 тереомерів та необов'язково у вигляді їх фармако2d.6, 1.6 та 2d.7, 1.6 та 2d.8, 1.6 та 2d.9, 1.6 та логічно прийнятних кислотно-адитивних солей, а 2d.10, 1.6 та 2d.11, 1.6 та 2d.12, 1.7 та 2d.1, 1.7 та також необов'язково у вигляді їх солей та похід2d.2, 1.7 та 2d.3, 1.7 та 2d.4, 1.7 та 2d.5, 1.7 та них, їх сольватів і/або гідратів. 2d.6, 1.7 та 2d.7, 1.7 та 2d.8, 1.7 та 2d.9, 1.7 та У кращих лікарських комбінаціях антагоніст 2d.10, 1.7 та 2d.11, 1.7 та 2d.12, 1.12 та 2d.1, 1.12 LTD4 2d вибраний із групи, яка включає монтелута 2d.2, 1.12 та 2d.3, 1.12 та 2d.4, 1.12 та 2d.5, 1.12 каст (2d.1), пранлукаст (2d.4), зафірлукаст (2d.5), та 2d.6, 1.12 та 2d.7, 1.12 та 2d.8, 1.12 та 2d.9, 1.12 MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8), MENта 2d.10, 1.12 та 2d.11, 1.12 та 2d.12, 1.14 та 2d.1, 91507 (LM-1507) (2d.9), VUF-5078 (2d.10), VUF-K1.14 та 2d.2, 1.14 та 2d.3, 1.14 та 2d,4, 1.14 та 2d.5, 8707 (2d.11) та L-733321 (2d.12), необов'язково у 1.14 та 2d.6, 1.14 та 2d.7, 1.14 та 2d.8, 1.14 та 2d.9, вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастерео1.14 та 2d.10. 1.14 та 2d.11, 1.14 та 2d.12, 1.15 та мерів та необов'язково у вигляді їх фармакологіч2d.1, 1.15 та 2d.2, 1.15 та 2d.3, 1.15 та 2d.4, 1.15 та но прийнятних кислотно-адитивних солей, а також 2d.5, 1.15 та 2d.6, 1.15 та 2d.7, 1.15 та 2d.8, 1.15 та необов'язково у вигляді їх солей та похідних, їх 2d.9, 1.15 та 2d.10, 1.15 та 2d.11 або 1.15 та 2d.12, сольватів і/або гідратів. у кожному випадку необов'язково у вигляді їх раВ особливо кращих лікарських комбінаціях анцематів, енантіомерів або діастереомерів, а також тагоніст LTD4 2d вибраний із групи, яка включає необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнмонтелукаст (2d.1), пранлукаст (2d.4), зафірлукаст ятних кислотно-адитивних солей, сольватів і/або (2d.5), MCC-847 (ZD-3523) (2d.7), MN-001 (2d.8) та гідратів. MEN-91507 (LM-1507) (2d.9), серед яких особливо Серед зазначених вище комбінацій відповідно кращі монтелукаст (2d.1), пранлукаст (2d.4) та задо винаходу кращі ті з них, які як сполуку формули фірлукаст (2d.5), необов'язково у вигляді їх раце1 містять одну зі сполук 1.1., 1.5, 1.6 або 1.12, а матів, енантіомерів або діастереомерів та необоособливе значення мають відповідно до винаходу в'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних ті комбінації, які містять одну зі сполук 1.1 або кислотно-адитивних солей, а також необов'язково 1.12. Серед зазначених вище комбінацій відповіду вигляді їх солей та похідних, їх сольватів і/або но до винаходу кращі далі ті з них, які як сполуку гідратів. 2d містять одну зі сполук 2d.1, 2d.4. 2d.5, 2d.7. Під кислотно-адитивними солями з фармако2d.8, 2d.9, 2d.10, 2d.11 або 2d.12, особливе зналогічно прийнятними кислотами, які в деяких вичення мають відповідно до винаходу ті комбінації, падках здатні утворювати сполуки 2d, маються на які містять одну зі сполук 2d.1, 2d.4, 2d.5. 2d.7, 2d.8 увазі, наприклад, солі, вибрані із групи, яка вклюабо 2d.9. a найбільш важливе значення мають ті чає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідрокомбінації, які містять одну зі сполук 2d.1, 2d.4 або сульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гід2d.5. ронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідробензоат, Інші кращі відповідно до винаходу лікарські гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооккомбінації поряд з однією або декількома сполукасалат, гідросукцинат, гідробензоат та гідро-nми, краще однією сполукою, формули 1 містять як толуолсульфонат, краще гідрохлорид, гідроброіншу діючу речовину один або декілька інгібіторів мід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат та EGFR, краще один інгібітор EGFR 2е, необов'язкогідрометансульфонат. Під солями або похідними, во у сполученні з фармацевтично прийнятними які в деяких випадках здатні утворювати сполуки допоміжними речовинами. 2d, маються на увазі, наприклад, солі з лужними У таких лікарських комбінаціях інгібітор EGFR металами, такі, наприклад, як натрієві або калієві 2e вибраний, наприклад, із групи, яка включає 4солі, солі із лужноземельними металами, сульфо[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)бензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропі1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7онати, дигідрофосфати, пальмітати, півалати або циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4ж фуроати. фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-діетиламіно)-1-оксо-2Як приклад кращих відповідно до винаходу лібутен-1-іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, карських комбінацій із кращих сполук формули 1 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nта зазначених вище антагоністів LTD4 2d можна диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7назвати комбінації, які містять сполуки 1.1 та 2d.1, циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(11.1 та 2d.2, 1.1 та 2d.3, 1.1 та 2d.4, 1.1 та 2d.5, 1.1 фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2та 2d.6, 1.1 та 2d.7, 1.1 та 2d.8, 1.1 та 2d.9, 1.1 та бутен-1-іл]аміно}-7-циклопентилоксихіназолін, 42d.10, 1.1 та 2d.11, 1.1 та 2d.12, 1.2 та 2d.1, 1.2 та [(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{[4-((R)-6-метил-22d.2, 1.2 та 2d.3, 1.2 та 2d.4, 1.2 та 2d.5, 1.2 та оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-72d.6, 1.2 та 2d.7, 1.2 та 2d.8, 1.2 та 2d.9, 1.2 та циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-42d.10, 1.2 та 2d.11, 1.2 та 2d.12, 1.3 та 2d.1, 1.3 та фтор феніл)аміно]-6-{[4-((R)-6-метил-22d.2, 1.3 та 2d.3, 1.3 та 2d.4, 1.3 та 2d.5, 1.3 та оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл] аміно}-72d.6, 1.3 та 2d.7, 1.3 та 2d.8, 1.3 та 2d.9, 1.3 та [(S)-(тетрагідрофуран-3-іл)окси]хіназолін, 4-[(32d.10, 1.3 та 2d.11, 1.3 та 2d.12, 1.4 та 2d.1, 1.4 та хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{[4-((R)-22d.2, 1.4 та 2d.3, 1.4 та 2d.4, 1.4 та 2d.5, 1.4 та метоксиметил-6-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-22d.6, 1.4 та 2d.7, 1.4 та 2d.8, 1.4 та 2d.9, 1.4 та бутен-1-іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, 2d.10. 1.4 та 2d.11, 1.4 та 2d.12, 1.5 та 2d.1, 1.5 та 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-((S)-6-метил-22d.2, 1.5 та 2d.3, 1.5 та 2d.4, 1.5 та 2d.5, 1.5 та оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін, 42d.6, 1.5 та 2d.7, 1.5 та 2d.8, 1.5 та 2d.9, 1.5 та [(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-({4-[N-(22d.10, 1.5 та 2d.11, 1.5 та 2d.12, 1.6 та 2d.1, 1.6 та метоксіетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-12d.2, 1.6 та 2d.3, 1.6 та 2d.4, 1.6 та 2d.5, 1.6 та іл}аміно)-7-циклопропіл метоксихіназолін, 4-[(3 43 85708 44 хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,Nметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(транс-4-метансульфоніламіноциклогексан-1циклопентилоксихіназолін, 4-[(R)-(1ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фенілетил)аміно]-6-{[4-(N,N-біс-(2фтор феніл)аміно]-6-(тетрагідропіран-3-ілокси)-7метоксіетил)аміно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксіетил)-N[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{1-[(морфолін-4етиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксіетил)-N{1-[(метоксиметил)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1(піперидин-3-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(тетрагідропіран-4-іл)-Nхлор-4-фтор феніл)аміно]-6-[1-(2метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7ацетиламіноетил)піперидин-4-ілокси]-7циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-етоксихіназолін, 4-[(32-бутен-1-іл]аміно}-7-((R)-тетрагідрофуран-3хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-((S)-тетрагідрофуранілокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-63-ілокси)-7-гідроксихіназолін, 4-[(3-хлор-4{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}фтор феніл)аміно]-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-77-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін, 4-[(3(2-метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксіетил)фтор феніл)аміно]-6-{транс-4N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7[(диметиламіно)сульфоніламіно]циклогексан-1циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N-циклопропіл-Nфтор феніл)аміно]-6-{транс-4-[(морфолін-4метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7іл)карбоніламіно]циклогексан-1-ілокси}-7циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6{[4-(N,N-диметиламіно)-1{транс-4-[(морфолін-4оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(R)-(тетрагідрофуран-2іл)сульфоніламіно]циклогексан-1-ілокси}-7іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(22-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)-(тетрагідрофуран-2ацетиламіноетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6,7фтор феніл)аміно]-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7біс-(2-метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4(2-метансульфоніламіноетокси)хіназолін, 4-[(3фтор феніл)аміно]-7-[3-(морфолін-4-іл)-пропілокси]хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{1-[(піперидин-16-[(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4-[(R)-(1-феніл іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7етил)аміно]-6-(4-гідроксифеніл)-7Н-піроло[2,3метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6d]піримідин, 3-ціано-4-[(3-хлор-4(1-амінокарбонілметилпіперидин-4-ілокси)-7фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксометоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-62-бутен-1-іл]аміно}-7-етоксихінолін, 4-{[3-хлор-4-(3(цис-4-{N-[(тетрагідропіран-4-іл)карбоніл]-Nфторбензилокси)феніл]аміно}-6-(5-{[(2метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7метансульфонілетил)аміно]метил}фуран-2метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6іл)хіназолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-((R)-6(цис-4-{N-[(морфолін-4-іл)карбоніл]-Nметил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7іл]аміно}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2(цис-4-{N-[(морфолін-4-іл)сульфоніл]-Nбутен-1-іл]аміно}-7-[(тетрагідрофуран-2метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-({4-[N,N-біс-(2(транс-4-етансульфоніламіноциклогексан-1метоксиетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3фтор феніл)аміно]-6-(1-метансульфонілпіперидинетинілфеніл)аміно]-6-{[4-(5,5-диметил-24-ілокси)-7-етоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1фтор феніл)аміно]-6-(1-метансульфонілпіперидиніл]аміно}хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]4-ілокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-46-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7фтор феніл)аміно]-6-[1-(2метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксіацетил)піперидин-4-ілокси]-7-(2[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4[(R)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3фтор феніл)аміно]-6-(цис-4хлор-4-фтор феніл)аміно]-7-[2-(2,2-диметил-6ацетиламіноциклогексан-1-ілокси)-7оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-[(S)метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-[1(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси]-7хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{2-[4-(2-оксоморфолінметоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-64-іл)піперидин-1-іл]етокси}-7-метоксихіназолін, 4(тетрагідропіран-4-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-[1-(трет[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-(цис-4-{Nбутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси]-7[(піперидин-1-іл)карбоніл]-Nметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7(транс-4-аміноциклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6 45 85708 46 (цис-4-{N-[(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл]-N(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-(1метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7{цис-4-[(морфолін-4-іл)карбоніламіно]циклогексанметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-61-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4(1-ціанопіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, фтор феніл)аміно]-6-{1-[2-(2-оксопіролідин-1цетуксимаб, трастузумаб, ABX-EGF та Mab ICRіл)етил]піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 462, необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіо[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{1-[(морфолін-4мерів або діастереомерів, а також необов'язково у іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7-(2вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотнометоксіетокси)хіназолін, 4- [(3-етинілфеніл)аміно]адитивних солей, їх сольватів і/або гідратів. 6-(1-ацетилпіперидин-4-ілокси)-7У таких лікарських комбінаціях інгібітор EGFR метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(12е краще вибирати із групи, яка включає 4-[(3метилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(1оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-діетиламіно)-1-оксо-2(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7(2бутен-1-іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-44-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nфтор феніл)аміно]-6-(1диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7ізопропілоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-7циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2(цис-4-метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7бутен-1-іл]аміно}-7-циклопентилоксихіназолін, 4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{[4-((N)-6-метил-2{цис-4-[N-(2-метоксіацетил)-Nоксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метиламіно]циклогексан-1-ілокси}-7циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-{[4-((R)-6-метил-2(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7етинілфеніл)аміно]-6-[1-(2[(S)-(тетрагідрофуран-3-іл)окси]хіназолін, 4-[(3метоксіацетил)піперидин-4-ілокси]-7хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{[4-((R)-2метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-{1метоксиметил-6-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2[(морфолін-4-іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7бутен-1-іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-64-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-((S)-6-метил-2{1-[(цис-2,6-диметилморфолін-4оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін, 4іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-({4-[N-(2метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксіетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1{1-[(2-метилморфолін-4-іл)карбоніл]піперидин-4іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,Nфтор феніл)аміно]-6-{1-[(S,S)-(2-окса-5диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ил)карбоніл]піперидин-4циклопентилоксихіназолін, 4-[(R)-(1ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фенілетил)аміно]-6-{[4-(N,N-біс-(2фтор феніл)аміно]-6-{1-[(N-метил-N-2метоксіетил)аміно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метоксіетиламіно)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксіетил)-N(1-етилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4етиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{1-[(2циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1метоксіетил)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксіетил)-Nметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7{1-[(3-метоксипропіламіно)карбоніл]піперидин-4циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(1ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(тетрагідропіран-4-іл)-Nфтор феніл)аміно]-6-[цис-4-(N-метансульфоніл-Nметиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7метиламіно)циклогексан-1-ілокси]-7циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо[цис-4-(N-ацетил-N-метиламіно)циклогексан-12-бутен-1-іл]аміно}-7-((R)-тетрагідрофуран-3ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4ілокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-(транс-4{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}метиламіноциклогексан-1-ілокси)-77-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін, 4-[(3метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксіетил)[транс-4-(N-метансульфоніл-NN-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7метиламіно)циклогексан-1-ілокси]-7циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N-циклопропіл-N(транс-4-диметиламіноциюіогексан-1-ілокси)-7метиламіно)-1 -оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4(транс-4-{N-[(морфолін-4-іл)карбоніл]-Nфтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксометиламіно} циклогексан-1-ілокси)-72-бутен-1-іл]аміно}-7-[(R)-(тетрагідрофуран-2метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-хлор-4[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-[(S)фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламінo)-1-оксо 47 85708 48 2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)-(тетрагідрофуран-2ацетиламіноетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6,7фтор феніл)аміно]-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7біс-(2-метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4(2-метансульфоніламіноетокси)хіназолін, 4-[(3фтор феніл)аміно]-7-[3-(морфолін-4-іл)пропілокси]хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{1-[(піперидин-16-[(вінілкарбоніл)аміно]хіназолін, 4-[(R)-(1іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7фенілетил)аміно]-6-(4-гідроксифеніл)-7Нметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6піроло[2,3-d]піримідин, 3-ціано-4-[(3-хлор-4(1-амінокарбонілметилпіперидин-4-ілокси)-7фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксометоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-62-бутен-1-іл] аміно}-7-етоксихінол ін, 4-{[3-хлор-4(цис-4-{N-[(тетрагідропіран-4-іл)карбоніл]-N(3-фторбензилокси)феніл]аміно}-6-(5-{[(2метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7метансульфонілетил)аміно]метил}фуран-2метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6іл)хіназолін, 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-((R)-6(цис-4-{N-[(морфолін-4-іл)карбоніл]-Nметил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7іл]аміно}-7-метоксихіназолін, 4[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2(цис-4-{N-[(морфолін-4-іл)сульфоніл]-Nбутен-1-іл]аміно}-7-[(тетрагідрофуран-2метиламіно} циклогексан-1-ілокси)-7іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-({4-[N,N-біс-(2(транс-4-етансульфоніламіноциклогексан-1метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3фтор феніл)аміно]-6-(1-метансульфонілпіперидинетинілфеніл)аміно]-6-{[4-(5,5-диметил-24-ілокси)-7-етоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1фтор феніл)аміно]-6-(1-метансульфонілпіперидиніл]аміно}хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]4-ілокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-46-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7фтор феніл)аміно]-6-[1-(2метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксіацетил)піперидин-4-ілокси]-7-(2[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4[(R)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3фтор феніл)аміно]-6-(цис-4хлор-4-фтор феніл)аміно]-7-[2-(2,2-диметил-6ацетиламіноциклогексан-1-ілокси)-7оксоморфолін-4-іл)етокси]-6-[(S)метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-[1(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3(трет-бутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси]-7хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{2-[4-(2-оксоморфолінметоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-64-іл)піперидин-1-іл]етокси}-7-метоксихіназолін, 4(тетрагідропіран-4-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-[1-(трет[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-(цис-4-{Nбутилоксикарбоніл)піперидин-4-ілокси]-7[(піперидин-1-іл)карбоніл]-N-метиламіно} циклогеметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6ксан-1-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4(транс-4-аміноциклогексан-1-ілокси)-7фтор феніл)аміно]-6-(цис-4-{N-[(4-метилпіперазинметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-61-іл)карбоніл]-N-метиламіно}циклогексан-1-ілокси)(транс-4-метансульфоніламіноциклогексан-17-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-46-{цис-4-[(морфолін-4фтор феніл)аміно]-6-(тетрагідропіран-3-ілокси)-7іл)карбоніламіно]циклогексан-1-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4{1-[2-(2-оксопіролідин-1-іл)етил]піперидин-4[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{1-[(морфолін-4ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7фтор феніл)аміно]-6-{1-[(морфолін-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7-(2{1-[(метоксиметил)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-66-(1-ацетилпіперидин-4-ілокси)-7(піперидин-3-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(1хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-[1-(2метилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4ацетиламіноетил)піперидин-4-ілокси]-7[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(1метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-етоксихіназолін, 4-[(3метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-((S)-тетрагідрофуран(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7(23-ілокси)-7-гідроксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4фтор феніл)аміно]-6-(тетрагідропіран-4-ілокси)-7фтор феніл)аміно]-6-(1(2-метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4ізопропілоксикарбонілпіперидин-4-ілокси)-7фтор феніл)аміно]-6-{транс-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6[(диметиламіно)сульфоніламіно]циклогексан-1(цис-4-метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-{транс-4-[(морфолін-4{цис-4-[N-(2-метоксіацетил)-Nіл)карбоніламіно]циклогексан-1-ілокси}-7метиламіно]циклогексан-1-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6{транс-4-[(морфолін-4(піперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3іл)сульфоніламіно]циклогексан-1-ілокси}-7етиніл феніл)аміно]-6-[1-(2метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксіацетил)піперидин-4-ілокси]-7(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-(2метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-{1 49 85708 50 [(морфолін-4-іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4{1-[(цис-2,6-диметилморфолін-4фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксоіл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-72-бутен-1-іл]аміно}-7-[(R)-(тетрагідрoфуран-2метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6іл)метокси]хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6,7{1-[(2-метилморфолін-4-іл)карбоніл]піперидин-4біс-(2-метоксіетокси)хіназолін, 4-[(R)-(1ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4фенілетил)аміно]-6-(4-гідроксифеніл)-7Нфтор феніл)аміно]-6-{1-[(S,S)-(2-окса-5піроло[2,3-d]піримідин, 3-ціано-4-[(3-хлор-4азабіцикло[2.2.1]гепт-5-ил)карбоніл]піперидин-4фтор феніл)аміно]-6-{[4-(N,N-диметиламіно)-1-оксоілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-42-бутен-1-іл]аміно}-7-етоксихінолін, 4-[(R)-(1фтор феніл)аміно]-6-{1-[(N-метил-N-2фенілетил)аміно]-6{[4-((R)-6-метил-2метоксіетиламіно)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(1-етилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{1-[(2[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3метоксіетил)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7етинілфеніл)аміно]-6-{[4-(5,5-диметил-2метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1{1-[(3-метоксипропіламіно)карбоніл]піперидин-4іл]аміно}хіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-46-{2-[4-(2-оксоморфолін-4-іл)піперидин-1фтор феніл)аміно]-6-[цис-4-(N-метансульфоніл-Nіл]етокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метиламіно)циклогексан-1-ілокси]-7фтор феніл)аміно]-6-(транс-4-аміноциклогексан-1метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4[цис-4-(N-ацетил-N-метиламіно)циклогексан-1фтор феніл)аміно]-6-(транс-4ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метансульфоніламіноциклогексан-1-ілокси)-7фтор феніл)аміно]-6-(транс-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7(тетрагідропіран-3-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{1-[(морфолін-4[транс-4-(N-метансульфоніл-Nіл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7метиламіно)циклогексан-1-ілокси]-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(піперидин-3-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3(транс-4-диметиламіноциклогексан-1 -ілокси)-7хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-[1-(2метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6ацетиламіноетил)піперидин-4-ілокси]-7(транс-4-{N-[(морфолін-4-іл)карбоніл]-Nметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7(тетрагідропіран-4-ілокси)-7-етоксихіназолін, 4-[(3метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-{транс-4-[(морфолін-4[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-[(S)іл)карбоніламіно]циклогексан-1-ілокси}-7(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-(1{1-[(піперидин-1-іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6(цис-4-{N-[(морфолін-4-іл)карбоніл]-N(1-ціанопіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін та метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7цетуксимаб, необов'язково у вигляді їх рацематів, метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6енантіомерів або діастереомерів, а також необо(транс-4-етансульфоніламіноциклогексан-1в'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4кислотно-адитивних солей, їх сольватів і/або гідфтор феніл)аміно]-6-(1-метансульфонілпіперидинратів. 4-ілокси)-7-(2-метоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-хлор-4У пропонованих у винаході лікарських комбіфтор феніл)аміно]-6-[1-(2націях особливо краще використовувати інгібітори метоксіацетил)піперидин-4-ілокси]-7-(2EGFR 2а, вибрані із групи, яка включає 4-[(3-хлорметоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1-оксо-26-(тетрагідропіран-4-ілокси]-7-метоксихіназолін, 4бутен-1-іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, [(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-(цис-4-{Ν4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін-4-іл)-1[(піперидин-1-іл)карбоніл]-Nоксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7циклопентилоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6фтор феніл)аміно]-6-{[4-((R)-6-метил-2{цис-4-[(морфолін-4-іл)карбоніламіно]циклогексаноксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-71-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4[(S)-(тетрагідрофуран-3-іл)окси]хіназолін, 4-[(3фтор феніл)аміно]-6-{1-[2-(2-оксопіролідин-1хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-[2-((S)-6-метил-2іл)етил]піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін, 4оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-метоксихіназолін, 4[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(1-ацетилпіперидин-4[(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-({4-[N-(2ілокси)-7-метоксихіназолін, 4-[(3метоксіетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1етинілфеніл)аміно]-6-(1-метилпіперидин-4-ілокси)іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, 4-[(R)-(17-метоксихіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(1фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(тетрагідропіран-4-іл)-Nметансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6циклопропілметоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4(1-метилпіперидин-4-ілокси)-7(2фтор феніл)аміно]-6-({4-[N-(2-метоксіетил)-Nметоксіетокси)хіназолін, 4-[(3-етинілфеніл)аміно] 51 85708 52 6-{1-[(морфолін-4-іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{17-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно][(морфолін-4-іл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-76-{1-[(N-метил-N-2метоксихіназолін (2е.10), метоксіетиламіно)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-74-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[2-(2метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6оксопіролідин-1-іл)етил]піперидин-4-ілокси}-7(1-етилпіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін, 4метоксихіназолін (2е.11), [(3-хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-[цис-4-(N4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(1-ацетилпіперидинметансульфоніл-N-метиламіно)циклогексан-14-ілокси)-7-метоксихіназолін (2е.12), ілокси]-7-метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-44-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(1-метилпіперидинфтор феніл)аміно]-6-[цис-4-(N-ацетил-N4-ілокси)-7-метоксихіназолін (2е.13), метиламіно)циклогексан-1-ілокси]-74-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-(1метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7(транс-4-метиламіноциклогексан-1-ілокси)-7метоксихіназолін (2е.14), метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-64-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-{1-[(морфолін-4[транс-4-(N-метансульфоніл-Nіл)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7-метоксихіназолін метиламіно)циклогексан-1-ілокси]-7(2е.15), метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-64-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(2(транс-4-диметиламіноциклогексан-1-ілокси)-7метоксіетил)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метоксихіназолін (2е.16). (транс-4-{N-[(морфолін-4-іл)карбоніл]-N4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[цис-4-(Nметиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7метансульфоніл-N-метиламіно)циклогексан-1метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6ілокси]-7-метоксихіназолін (2е.17), [2-(2,2-диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7-[(S)4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[цис-4-(N(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 4-[(3ацетил-N-метиламіно)циклогексан-1-ілокси]-7хлор-4-фтор феніл)аміно]-6-(1метоксихіназолін (2е.18), метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-74-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс-4метоксихіназолін, 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6метиламіноциіслогексан-1-ілокси)-7(1-ціанопіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін та метоксихіназолін (2е.19), 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{1-[(24-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[транс-4-(Nметоксіетил)карбоніл]піперидин-4-ілокси}-7метансульфоніл-N-метиламіно)циклогексан-1метоксихіназолін, необов'язково у вигляді їх рацеілокси]-7-метоксихіназолін (2е.20). матів, енантіомерів або діастереомерів, а також 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс-4необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийндиметиламіноциклогексан-1-ілокси)-7ятних кислотно-адитивних солей, їх сольватів і/або метоксихіназолін (2е.21), гідратів. 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс-4-{NНайбільш кращі лікарські комбінації містять як [(морфолін-4-іл)карбоніл]-Nінгібітори EGFR 2е сполуки, вибрані із групи, яка метиламіно}циклогексан-1-ілокси)-7включає метоксихіназолін (2е.22), 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[44-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-(2,2(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7диметил-6-оксоморфолін-4-іл)етокси1-7-[(S)циклопропілметоксихіназолін (2е.1), (тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін (2е.23), 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-((R)-64-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(1метил-2-оксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1метансульфонілпіперидин-4-ілокси)-7іл]аміно}-7-[(S)-(тетрагідрофуран-3метоксихіназолін (2е.24) та іл)окси]хіназолін (2е.2). 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(14-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[2-((S)-6ціанопіперидин-4-ілокси)-7-метоксихіназолін метил-2-оксоморфолін-4-іл)етокси]-7(2е.25), метоксихіназолін (2е.3), необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіо4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-(2мерів або діастереомерів, а також необов'язково у метоксіетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотноіл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін (2е.4), адитивних солей, їх сольватів і/або гідратів. 4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6,7-біс-(2Під кислотно-адитивними солями з фармакометоксіетокси)хіназолін (2е.5), логічно прийнятними кислотами, які в деяких ви4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4падках здатні утворювати сполуки 2е, маються на (морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7увазі, наприклад, солі, вибрані із групи, яка вклю[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін (2е.6), чає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідро4-[(3-етинілфеніл)аміно]-6-{[4-(5,5-диметил-2сульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідоксоморфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1ронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідробензоат, іл]аміно}хіназолін (2е.7), гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідроок4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-(транс-4салат, гідросукцинат, гідробензоат та гідро-nметансульфоніламіноциклогексан-1-ілокси)-7толуолсульфонат, краще гідрохлорид, гідроброметоксихіназолін (2е.8), мід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат та 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6гідрометансульфонат. (тетрагідропіран-3-ілокси)-7-метоксихіназолін Як приклад кращих відповідно до винаходу лі(2е.9), карських комбінацій із кращих сполук формули 1 та зазначених вище інгібіторів EGFR 2е можна 53 85708 54 назвати комбінації, які містять сполуки 1.1 та 2е.1, їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів, а 1.1 та 2е.2, 1.1 та 2е.3, 1.1 та 2е.4. 1.1 та 2е.5, 1.1 також необов'язково у вигляді їх фармакологічно та 2е.6, 1.1 та 2е.7, 1.1 та 2е.8, 1.1 та 2е.9, 1.1 та прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів 2е.10, 1.1 та 2e.11, 1.1 та 2е.12, 1.1 та 2е.13, 1.1 та і/або гідратів. 2е.14, 1.1 та 2е.15, 1.1 та 2е.16, 1.1 та 2е.17, 1.1 та Серед зазначених вище комбінацій відповідно 2е.18, 1.1 та 2е.19, 1.1 та 2е.20, 1.1 та 2е.21, 1.1 та до винаходу кращі ті з них, які як сполуку формули 2е.22, 1.1 та 2е.23, 1.1 та 2е.24, 1.1 та 2е.25, 1.2 та 1 містять одну зі сполук 1.1, 1.5, 1.6 або 1.12, а 2е.1, 1.2 та 2e.2, 1.2 та 2е.3, 1.2 та 2е.4, 1.2 та особливе значення мають відповідно до винаходу 2e.5, 1.2 та 2е.6, 1.2 та 2е.7, 1.2 та 2e.8, 1.2 та ті комбінації, які містять одну зі сполук 1.1 або 2e.9, 1.2 та 2е.10, 1.2 та 2e.11, 1.2 та 2е.12, 1.2 та 1.12. Серед зазначених вище комбінацій відповід2е.13, 1.2 та 2е.14, 1.2 та 2е.15, 1.2 та 2е.16, 1.2 та но до винаходу кращі далі ті з них, які як сполуку 2е.17, 1.2 та 2е.18, 1.2 та 2е.19, 1.2 та 2е.20. 1.2 та 2е містять одну зі сполук 2е.1, 2е.2, 2е.3, 2е.4, 2е.21, 1.2 та 2е.22, 1.2 та 2е.23, 1.2 та 2е.24, 1.2 та 2е.10, 2e.11, 2е.14, 2е.16. 2е.17, 2е.18, 2е.19, 2е.25, 1.3 та 2е.1, 1.3 та 2e.2, 1.3 та 2е.3, 1.3 та 2е.20, 2е.21, 2е.22. 2е.23, 2е.24 або 2е.25, а особ2е.4, 1.3 та 2e.5, 1.3 та 2е.6. 1.3 та 2e.7, 1.3 та ливе значення мають відповідно до винаходу ті 2е.8, 1.3 та 2e.9, 1.3 та 2е.10, 1.3 та 2e.11, 1.3 та комбінації, які містять одну зі сполук 2е.2, 2е.3 або 2е.12, 1.3 та 2е.13, 1.3 та 2е.14, 1.3 та 2е.15, 1.3 та 2е.4. 2е.16, 1.3 та 2е.17, 1.3 та 2е.18, 1.3 та 2е.19, 1.3 та Даний винахід не обмежений пропонованими в 2е.20, 1.3 та 2е.21, 1.3 та 2е.22, 1.3 та 2е.23, 1.3 та ньому комбінаціями діючих речовин тільки двох 2е.24, 1.3 та 2е.25, 1.4 та 2е.1, 1.4 та 2е.2, 1.4 та типів, тобто лікарськими комбінаціями зі сполук 2е.3, 1.4 та 2е.4, 1.4 та 2e.5, 1.4 та 2e.6, 1.4 та формули 1 та принаймні однієї іншої діючої речо2е.7, 1.4 та 2е.8, 1.4 та 2e.9, 1.4 та 2е.10, 1.4 та вини 2 одного типу. Частково розглянуті вище як 2e.11. 1.4 та 2е.12, 1.4 та 2е.13, 1.4 та 2е.14, 1.4 та приклади комбінації, які поряд зі сполукою форму2е.15, 1.4 та 2е.16, 1.4 та 2е.17, 1.4 та 2е.18, 1.4 та ли 1 містять одну іншу діючу речовину 2, можуть 2е.19, 1.4 та 2е.20, 1.4 та 2е.21, 1.4 та 2е.22, 1.4 та також містити третю або третю та четверту, краще 2е.23, 1.4 та 2е.24, 1.4 та 2е.25, 1.5 та 2е.1, 1.5 та третю, діючу речовину, яка також вибрана з наве2е.2, 1.5 та 2е.3, 1.5 та 2е.4, 1.5 та 2е.5, 1.5 та деної вище групи антихолінергічних засобів (2а), 2e.6, 1.5 та 2e.7, 1.5 та 2e.8, 1.5 та 2e.9, 1.5 та інгібіторів PDE IV (2b), стероїдів (2с), антагоністів 2е.10, 1.5 та 2e.11, 1.5 та 2е.12, 1.5 та 2е.13, 1.5 та LTD4 (2d) та інгібіторів EGFR (2е). 2е.14, 1.5 та 2е.15, 1.5 та 2е.16, 1.5 та 2е.17, 1.5 та Особливо кращі комбінації, які поряд зі сполу2е.18, 1.5 та 2е.19, 1.5 та 2е.20, 1.5 та 2е.21, 1.5 та кою формули 1 містять дві інші діючі речовини, 2е.22, 1.5 та 2е.23, 1.5 та 2е.24, 1.5 та 2е.25, 1.6 та вибрані серед наведених нижче комбінацій діючих 2е.1, 1.6 та 2е.2, 1.6 та 2е.3, 1.6 та 2е.4, 1.6 та речовин. Мова при цьому йде про лікарські комбі2е.5. 1.6 та 2е.6, 1.6 та 2е.7, 1.6 та 2e.8, 1.6 та нації, які, наприклад, можуть містити: 2e.9, 1.6 та 2е.10, 1.6 та 2e.11, 1.6 та 2е.12, 1.6 та A) сполуку формули 1, антихолінергічний засіб 2е.13, 1.6 та 2е.14, 1.6 та 2е.15, 1.6 та 2е.16, 1.6 та (2а), інгібітор PDEIV (2b); 2е.17, 1.6 та 2е.18, 1.6 та 2е.19, 1.6 та 2е.20, 1.6 та Б) сполуку формули 1., антихолінергічний за2е.21, 1.6 та 2е.22, 1.6 та 2е.23, 1.6 та 2е.24. 1.6 та сіб (2а), стероїд (2с); 2е.25, 1.7 та 2е.1, 1.7 та 2e.2, 1.7 та 2е.3, 1.7 та B) сполуку формули 1, антихолінергічний засіб 2e.4, 1.7 та 2e.5, 1.7 та 2е.6, 1.7 та 2е.7, 1.7 та (2а), антагоніст LTD4 (2d); 2e.8, 1.7 та 2e.9, 1.7 та 2е.10, 1.7 та 2e.11, 1.7 та Γ) сполуку формули 1, антихолінергічний засіб 2е.12, 1.7 та 2е.13, 1.7 та 2е.14, 1.7 та 2е.15, 1.7 та (2а), інгібітор EGFR (2е); 2е.16, 1.7 та 2е.17, 1.7 та 2е.18, 1.7 та 2е.19, 1.7 та Д) сполуку формули 1, інгібітор PDEIV (2b), 2е.20, 1.7 та 2е.21, 1.7 та 2е.22, 1.7 та 2е.23, 1.7 та стероїд (2с); 2е.24, 1,7 та 2е.25, 1.12 та 2е.1, 112 та 2e.2, 1.12 Е) сполуку формули 1, інгібітор PDEIV (2b), анта 2е.3, 1.12 та 2е.4, 1.12 та 2е.5, 1.12 та 2е.6, 1.12 тагоніст LTD4 (2d); та 2е.7, 1.12 та 2е.8, 1.12 та 2е.9, 1.12 та 2е.10, Є) сполуку формули 1, інгібітор PDEIV (2b), ін1.12 та 2e.11, 1.12 та 2е.12, 1.12 та 2е.13, 1.12 та гібітор EGFR (2е); 2е.14, 1.12 та 2е.15, 1.12 та 2е.16, 1.12 та 2е.17, Ж) сполуку формули 1, стероїд (2с), антагоніст 1.12 та 2е.18, 1.12 та 2е.19, 1.12 та 2е.20, 1.12 та LTD4 (2d); 2е.21, 1.12 та 2e.22, 1.12 та 2e.23, 1.12 та 2е.24, З) сполуку формули 1, стероїд (2с), інгібітор 1.12 та 2е.25, 1.14 та 2е.1, 1.14 та 2e.2, 1.14 та EGFR (2e); 2е.3, 1.14 та 2е.4, 1.14 та 2e.5, 1.14 та 2e.6, 1.14 та И) сполуку формули 1, антагоніст LTD4 (2d), 2е.7, 1.14 та 2e.8, 1.14 та 2е.9, 1.14 та 2е.10, 1.14 інгібітор EGFR (2e). та 2e.11. 1.14 та 2е.12, 1.14 та 2е.13, 1.14 та 2е.14, Найбільш кращі приклади лікарських комбіна1.14 та 2е.15, 1.14 та 2е.16, 1.14 та 2е.17, 1.14 та цій зазначеної вище групи А вибрані із групи, яка 2е.18, 1.14 та 2е.19, 1.14 та 2е.20, 1.14 та 2е.21, включає наступні комбінації сполук: 1.1+2а.1+2b.2, 1.14 та 2е.22, 1.14 та 2е.23, 1.14 та 2е.24, 1.14 та 1.1+2а.1+2b.4, 1.1+2a.1+2b.11, 1.1+2а.1+2b.19, 2е.25, 1.15 та 2е.1, 1.15 та 2e.2, 1.15 та 2е.3, 1.15 1.1+2а.9.1+2b.2, 1.1+2а.9.1+2b.4, 1.1+2а.9.1+2b.11, та 2е.4, 1.15 та 2е.5, 1.15 та 2e.6, 1.15 та 2е.7, 1.15 1.1+2а.9.1+2b.19, 1.1+2а.9.2+2b.2, 1.1+2а.9.2+2b.4, та 2e.8, 1.15 та 2е.9, 1.15 та 2е.10. 1.15 та 2e.11, 1.1+2а.9.2+2b.11, 1.1+2а.9.2+2b.19, 1.15 та 2е.12, 1.15 та 2е.13, 1.15 та 2е.14, 1.15 та 1.1+2а.10.1+2b.2, 1.1+2а.10.1+2b.4, 2е.15, 1.15 та 2е.16, 1.15 та 2е.17, 1.15 та 2е.18, 1.1+2а.10.1+2b.11, 1.1+2а.10.1+2b.19, 1.15 та 2е.19, 1.15 та 2е.20, 1.15 та 2е.21, 1.15 та 1.1+2а.10.2+2b.2, 1.1+2а.10.2+2b.4, 1.1+2а.10.2+ 2е.22, 1.15 та 2е.23, 1.15 та 2е.24 або 1.15 та 2b.11, 1.1+2а.10.2+2b.19, 1.1+2а.11.1+2b,2, 2е.25, у кожному випадку необов'язково у вигляді 1.1+2а.11.1+2b.2, 1.1+2а.11.1+2b.11, 55 85708 56 1.1+2а.11.1+2b.19, 1.1+2а.11.6+2b,2, 1.1+2а.9.2+2d.5, 1.1+2а.9.2+2d.8, 1.1+2а.10.1+2d.1, 1.1+2а.11.6+2b.4, 1.1+2а.11.6+2b.11, 1.1+2а.10.1+2d.4. 1.1+2а.10.1+2d.5, 1.1+2а.11.6+2b.19. 1.12+2а.1+2b.2, 1.12+2а.1+2b.4, 1.1+2а.10.1+2d.8, 1.1+2a.10.2+2d.1, 1.12+2a.1+2b.11, 1.12+2а.1+2b.19, 1.1+2а.10.2+2d.4, 1.1+2а.10.2+2d.5, 1.12+2а.9.1+2b.2, 1.12+2а.9.1+2b,4, 1.1+2а.10.2+2d.8, 1.1+2а.11.1+2d.1, 1.12+2а.9.1+2b.11, 1.12+2а.9.1+2b.19, 1.1+2a.11.1+2d.4, 1.1+2а.11.1+2d.5, 1.12+2а.9.2+2b.2, 1.12+2а.9.2+2b.4, 1.1+2а.11.1+2d.8, 1.1+2a.11.6+2d.1, 1.12+2а.9.2+2b.11, 1.12+2а.9.2+2b.19, 1.1+2a.11.6+2d.4, 1.1+2a.11.6+2d.5, 1.12+2а.10.1+2b.2. 1.12+2а.10.1+2b.4, 1.1+2a.11.6+2d.8, 1.12+2a.1+2d.1, 1.12+2а.1+2d.1, 1.12+2а.10.1+2b.11, 1.12+2а.10.1+2b.19, 1.12+2а.1+2d.5, 1.12+2а.1+2d.8, 1.12+2а.9.1+2d.1, 1.12+2а.10.2+2b.2, 1.12+2а.10.2+2b.4, 1.12+2a.9.1+2d.4, 1.12+2a.9.1+2d.5, 1.12+2а.10.2+2b.11, 1.12+2а.10.2+2b.19, 1.12+2a.9.1+2d.8, 1.12+2a.9.2+2d.1, 1.12+2а.11.12+2b.2, 1.12+2а.11.12+2b.4, 1.12+2a.9.2+2d.4, 1.12+2a.9.2+2d.5, 1.12+2а.11.12+2b.11, 1.12+2а.11.12+2b.19, 1.12+2a.9.2+2d.8, 1.12+2a.10.1+2d.1, 1.12+2а.11.6+2b.2, 1.12+2а.11.6+2b.4, 1.12+2a.10.1+2d.4, 1.12+2a.10.1+2d.5, 1.12+2а.11.6+2b.11, 1.12+2а.11.6+2b.19, у кожному 1.12+2a.10.1+2d.8, 1.12+2a.10.2+2d.1, випадку необов'язково у вигляді їх рацематів, ена1.12+2a.10.2+2d.4, 1.12+2a.10.2+2d.5, нтіомерів або діастереомерів, а також необов'яз1.12+2a,10.2+2d.8, 1.12+2a.11.12+2d.1, ково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кис1.12+2a.11.12+2d.4, 1.12+2a.11.12+2d.5, лотно-адитивних солей, сольватів і/або гідратів. 1.12+2a.11.12+2d.8, 1.12+2a.11.6+2d.1, Найбільш кращі приклади особливо кращих лі1.12+2a.11.6+2d.4, 1.12+2a.11.6+2d.5, карських комбінацій зазначеної вище групи Б виб1.12+2a.11.6+2d.8, у кожному випадку необов'язрані із групи, яка включає наступні комбінації споково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діаслук: 1.1+2а.1+2с.8, 1.1+2а.1+2с;9, 1.1+2а.1+2с.10, тереомерів, а також необов'язково у вигляді їх 1.1+2а.1+2е.11, 1.1+2а.1+2с.17, 1.1+2а.9.1+2с.8, фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних 1.1+2а.9.1+2с.9. 1.1+2а.9.1+2с.10, солей, сольватів і/або гідратів. 1.1+2а.9.1+2с.11, 1.1+2а.9.1+2с.17, Найбільш кращі приклади лікарських комбіна1.1+2а.9.2+2с.8, 1.1+2а.9.2+2с.9, 1.1+2а.9.2+2с.10, цій зазначеної вище групи Г вибрані із групи, яка 1.1+ 2а.9.2+ 2с.11, 1.1+2а.9.2+2с.17, включає наступні комбінації сполук: 1.1+2а.1+2е.2, 1.1+2а.10.1+2с.8, 1.1+2а.10.1+2c.9, 1.1+2а.1+2е.3, 1.1+2а.1+2е.4, 1.1+2а.1+2е.10, 1.1+2а.10.1+2с.10, 1.1+2а.10.1+2c.11, 1.1+2а.9.1+2е.2, 1.1+2а.9.1+2е.3, 1.1+2а.9.1+2е.4, 1.1+2а.10.1+2с.17, 1.1+2а.10.2+2с.8, 1.1+2а.9.1+2е.10, 1.1+2а.9.2+2е.2, 1.1+2а.9.2+2е.3, 1.1+2а.10.2+2с.9, 1.1+2а.10.2+2с.10, 1.1+2а.9.2+2е.4, 1.1+2а.9.2+2e.10, 1.1+2а.10.2+2c.11, 1.1+2а.10.2+2с.17, 1.1+2а.10.1+2е.2, 1.1+2а.10.1+2е.3, 1.1+2а.11.1+2с.8, 1.1+2а.11.1+2с.9, 1.1+2а.10.1+2е.4, 1.1+2а.10.1+2е.10, 1.1+2а.11.1+2с.10, 1.1+2а.11.1+2с.11, 1.1+2а.10.2+2е.2, 1.1+2а.10.2+2е.3, 1.1+2а.11.1+2с.17, 1.1+2а.11.6+2c.8, 1.1+2а.10.2+2е.4, 1.1+2а.10.2+2е.10, 1.1+2а.11.6+2c.9, 1.1+2а.11.6+2с.10, 1.1+2а.11.1+2е.2, 1.1+2а.11.1+2е.3, 1.1+2а.11.6+2c.11. 1.1+2а.11.6+2с.17, 1.1+2а.11.1+2е.4, 1.1+2а.11.1+2е.10. 1.12+2а.1+2c.8, 1.12+2а.1+2c.9, 1.12+2а.1+2с.10. 1.1+2а.11.6+2е.2, 1.1+2а.11.6+2е.3, 1.12+2а.1+2с.11, 1.12+2а.1+2с.17, 1.1+2а.11.6+2е.4, 1.1+2а.11.6+2е.10, 1.12+2а.9.1+2с.8. 1.12+2а.9.1+2с.9. 1.12+2а.1+2е.2, 1.12+2а.1+2е.3, 1.12+2а.1+2е.4, 1.12+2а.9.1+2с.10, 1.12+2а.9.1+2с.11, 1.12+ 1.12+2а.1+2е.10, 1.12+2а.9.1+2е.2, 2а.9.1+2с.17, 1.12+2а.9.2+2с,8, 1.12+2а.9.2+2с.9, 1.12+2а.9.1+2е.3, 1.12+2а.9.1+2е.4, 1.12+2а.9.2+2с.10, 1.12+2а.9.2+2c.11, 1.12+2а.9.1+2е.10, 1.12+2а.9.2+2е.2, 1.12+2а.9.2+2с. 17, 1.12+2а.10.1+2c.8, 1.12+2а.9.2+2e.3, 1.12+2а.9.2+2е.4, 1.12+2а.10.1+2с.9, 1.12+2а.10.1+2с.10, 1.12+2а.9.2+2е.10, 1.12+2а.10.1+2е.2, 1.12+2а.10.1+2с.11, 1.12+2а.10.1+2с.17, 1.12+2а.10.1+2e.3, 1.12+2а.10.1+2е.4, 1.12+2а.10.2+2с.8, 1.12+2а.10.2+2с.9, 1.12+2а.10.1+2е.10, 1.12+2а.10.2+2e.2, 1.12+2а.10.2+2с.10, 1.12+2а.10.2+2с.11, 1.12+2а.10.2+2e.3, 1.12+2a.10.2+2e.4, 1.12+2а.10.2+2с.17, 1.12+2а.11.12+2с.8. 1.12+2а.10.2+2е.10, 1.12+2а.11.12+2е.2, 1.12+2а.11.12+2с.9, 1.12+2а.11.12+2с.10, 1.12+2а.11.12+2е.3, 1.12+2a.11.12+2e.4, 1.12+2а.11.12+2с.11, 1.12+2а.11.12+2с.17, 1.12+2a.11.12+2e.10, 1.12+2a.11.6+2e.2, 1.12+2а.11.6+2с.8, 1.12+2а.11.6+2с.9, 1.12+2a.11.6+2e.3, 1.12+2а.11.6+2е.4, 1.12+2а.11.6+2с.10, 1.12+2а.11.6+2с.11, 1.12+2а.11.6+2е.10, у кожному випадку необов'яз1.12+2а.11.6+2с.17, у кожному випадку необов'язково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діасково у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастереомерів, а також необов'язково у вигляді їх тереомерів, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, сольватів і/або гідратів. солей, сольватів і/або гідратів. Найбільш кращі приклади лікарських комбінаНайбільш кращі приклади лікарських комбінацій зазначеної вище групи Д вибрані із групи, яка цій зазначеної вище групи В вибрані із групи, яка включає наступні комбінації сполук: 1.1+2с.8+2b.2, включає наступні комбінації сполук: 1.1+2a.1+2d.1, 1.1+2c.8+2b,4, 1.1+2c.8+2b.11, 1.1+2с.8+2b.19, 11+2а.1+2c.4, 1.1+2а.1+2c.5, 1.1+2а.1+2d.8, 1.1+2с.9+2b.2, 1.1+2c.9+2b.4, 1.1+2c.9+2b.11, 1.1+2а.9.1+2d.1, 1.1+2а.9.1+2d.4, 1.1+2а.9.1+2d.5, 1.1+2с.9+2b.19, 1.1+2с.10+2b.2, 1.1+2с.10+2b.4, 1.1+2а.9.1+2d.8, 1.1+2а.9.2+2d.1, 1.1+2а.9.2+2dA 1.1+2с.10+2b.11, 1.1+2с.10+2b.19, 1.1+2c.11+2b.2, 57 85708 58 1.1+2c.11+2b.4, 1.1+2c.11+2b.11, 1.1+2c.11+2b.19, 1.12+2c.11+2d.5, 1.12+2c.11+2d.8, 1.12+2c.17+2d.1, 1.1+2c.17+2b.2, 1.1+2c.17+2b.4, 1.1+2c.17+2b.11, 1.12+2c.17+2d.4, 1.12+2c.17+2d.5, 1.12+2c.17+2d.8, 1.1+2c.17+2b.19, 1.12+2c.8+2b.2, 1.12+2c.8+2b.4, у кожному випадку необов'язково у вигляді їх ра1.12+2c.8+2b.11, 1.12+2c.8+2b.19, 1.12+2c.9+2b.2, цематів, енантіомерів або діастереомерів, а також 1.12+2c.9+2b.4, 1.12+2c.9+2b.11, 1.12+2c.9+2b.19, необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийн1.12+2c.10+2b.2, 1.12+2c.10+2b.4, ятних кислотно-адитивних солей, сольватів і/або 1.12+2c.10+2b.11, 1.12+2c.10+2b.19, гідратів. 1.12+2c.11+2b.2, 1.12+2c.11+2b.4, Найбільш кращі приклади лікарських комбіна1.12+2c.11+2b.11, 1.12+2c.11+2b.19, цій зазначеної вище групи З вибрані із групи, яка 1.12+2c,17+2b.2, 1.12+2c.17+2b.4, включає наступні комбінації сполук: 1.1+2с.8+2е.2, 1.12+2c.17+2b.11, 1.12+2c.17+2b.19, у кожному 1.1+2c.8+2е.3, 1.1+2c.8+2e.4, 1.1+2с.8+2е.10, випадку необов'язково у вигляді їх рацематів, ена1.1+2с.9+2е.2, 1.1+2c.9+2e.3, 1.1+2c.9+2е.4, нтіомерів або діастереомерів, а також необов'яз1.1+2с.9+2е.10, 1.1+2с.10+2е.2, 1.1+2с.10+2е.3, ково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кис1.1+2с.13+2е.4, 1.1+2с.10+2е.10, 1.1+2с.11+2е.2, лотно-адитивних солей, сольватів і/або гідратів. 1.1+2с.11+2е.3, 1.1+2с.11+2е.4, 1.1+2с.11+2е.10, Найбільш кращі приклади лікарських комбіна1.1+2с.17+2е.2, 1.1+2с.17+2е.3, 1.1+2с.17+2е.4, цій зазначеної вище групи Ε вибрані із групи, яка 1.1+2с.17+2е.10, 1.12+2с.8+2е.2, 1.12+2c.8+2е.3, включає наступні комбінації сполук: 1.12+2c.8+2е.4, 1.12+2с.8+2е.10, 1.12+2с.9+2е.2, 11.1+2d.1+2b.2, 1.1+2d.1+2b.4, 1.1+2d.1+2b.11, 1.12+2с.9+2e.3, 1.12+2с.9+2е.4, 1.12+2с.9+2е.10. 1.1+2d.1+2b.19, 1.1+2d.4+2b.2, 1.1+2d.4+2b.4, 1.12+2с.10+2е.2, 1.12+2с.10+2е.3, 1.12+2с.10+2е.4, 1.1+2d.4+2b.11, 1.1+2d.4+2b.19, 1.1+2d.5+2b.2, 1.12+2с.10+2е.10, 1.12+2с.11+2е.2, 1.1+245+2b,4, 1.1+2d.5+2b.11, 1.1+2d.5+2b.19, 1.12+2с.11+2е.3, 1.12+2с.11+2е.4, 1.1+2d.8+2b.2, 1.1+2d.8+2b.4, 1.1+2d.8+2b.11, 1.12+2с.11+2е.10, 1.12+2с.17+2е.2, 1.1+2d.8+2b.19, 1.12+2d.1+2b.2, 1.12+2d.1+2b.4, 1.12+2с.17+2е.3, 1.12+2с.17+2е.4, 1.12+2d.1+2b.11, 1.12+2d.1+2b.19, 1.12+2d.4+2b.2, 1.12+2с.17+2е.10, у кожному випадку необов'язко1.12+2d.4+2b.4, 1.12+2d.4+2b.11, 1.12+2d.4+2b.19, во у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діасте1.12+2d.5+2b.2, 1.12+2d.5+2b.4, 1.12+2d.5+2b.11, реомерів, а також необов'язково у вигляді їх фар1.12+2d.5+2b.19, 1.12+2d.8+2b.2, 1.12+2d.8+2b.4, макологічно прийнятних кислотно-адитивних 1.12+2d.8+2b.11, 1.12+2d.8+2b.19, у кожному висолей, сольватів і/або гідратів. падку необов'язково у вигляді їх рацематів, енанНайбільш кращі приклади лікарських комбінатіомерів або діастереомерів, а також необов'язкоцій зазначеної вище групи И вибрані із групи, яка во у вигляді їх фармакологічно прийнятних включає наступні комбінації сполук: 1.1+2d.1+2е.2, кислотно-адитивних солей, сольватів і/або гідра1,1+2d.1+2e.3, 1.1+2d.1+2e.4, 1.1+2d.1+2е.10, тів. 1.1+2d.4+2e.2, 1.1+2d.4+2e.3, 1.1+2d.4+2e.4, Найбільш кращі приклади лікарських комбіна1.1+2d.4+2е.10, 1.1+2d.5+2е.2, 1.1+2d.5+2е.3, цій зазначеної вище групи Є вибрані із групи, яка 1.1+2d.5+2е.4, 1.1+2d.5+2е.10, 1.1+2d.8+2е.2, включає наступні комбінації сполук: 1.1+2е.2+2b.2, 1.1+2d.8+2е.3, 1.1+2d.8+2e.4, 1.1+2d.8+2е.10, 1.1+2e.2+2b.4, 1.1+2е.2+2b.11, 1.1+2е.2+2b.19, 1.12+2d.1+2e.2. 1.12+2d.1+2e.3, 1.12+2d.1+22e.4, 1.1+2е.3+2b.2, 1.1+2e.3+2b.4, 1.1+2е.3+2b.11, 1.12+2d.1+2е.10, 1.12+2d.4+2e.2, 1.12+2d.4+2e.3, 1.1+2е.3+2b.19, 1.1+2е.4+2b.2, 1.1+2е.4+2b.4, 1.12+2d.4+2e.4, 1.12+2d.4+2e.10, 1.12+2d.5+2e.2, 1.1+2е.4+2b.11, 1.1+2е.4+2b.19, 1.1+2е.10+2b.2, 1.12+2d.5+2е.3, 1.12+2d.5+2e.4, 1.12+2d.5+2e.10, 1.1+2е.10+2b.4, 1.1+2е.10+2b.11, 1.1+2е.10+2b.19, 1.12+2d.8+2e.2, 1.12+2d.8+2e.3, 1.12+2d.8+2e.4. 1.12+2е.2+2b.2, 1.12+2е.2+2b.4, 1.12+2е.2+2b.11, 1.12+2d.8+2е.10, у кожному випадку необов'язково 1.12+2е.2+2b.19, 1.12+2е.3+2b.2, 1.12+2е.3+2b.4, у вигляді їх рацематів, енантіомерів або діастере1.12+2e.3+2b.11, 1.12+2е.3+2b.19, 1.12+2е.4+2b.2, омерів, а також необов'язково у вигляді їх фарма1.12+2e.4+2b.4, 1.12+2е.4+2b.11, 1.12+2е.4+2b.19, кологічно прийнятних кислотно-адитивних солей, 1.12+2е.10+2b.2, 1.12+2е.10+2b.4, сольватів і/або гідратів. 1.12+2e.10+2b.11, 1.12+2е.10+2b.19. у кожному Згідно з даним винаходом найбільш важливе випадку необов'язково у вигляді їх рацематів, еназначення мають всі ті пропоновані в ньому лікарнтіомерів або діастереомерів, а також необов'язські комбінації, які містять сполуки формули 1 у ково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кисвигляді їх R-енантіомерів. лотно-адитивних солей, сольватів і/або гідратів. У контексті даного опису під алкільними груНайбільш кращі приклади лікарських комбінапами маються на увазі, якщо не зазначено інше, цій зазначеної вище групи Ж вибрані із групи, яка розгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-4 включає наступні комбінації сполук: 1.1+2с.8+2d.1, атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна 1.1+2c.8+2d.4, 1.1+2c.8+2d.5, 1.1+2с.8+2d.8, назвати метил, етил, пропіл або бутил. Для позна1.1+2с.9+2d.1. 1.1+2с.9+2d.4, 1.1+2c.9+2d.5, чення подібних гр уп, тобто метилу, етилу, пропілу 1.1+2c.9+2d.8, 1.1+2c.10+2d.1, 1.1+2с.10+2d.4, або ж бутилу, у деяких випадках використовуються 1.1+2с.10+2d.5, 1.1+2с.10+2d.8, 1.1+2c.11+2d.1, також відповідні їм скорочені назви Me, Et, Prop 1.1+2с.11+2d.4, 1.1+2c.11+2d.8, 1.1+2с.11+2d.8, або Вu. Якщо не зазначено інше, то в поняття 1.1+2с.17+2d.1, 1.1+2с.17+2d.4, 1.1+2с.17+2d.5, "пропіл" та "бутил" включені також всі можливі 1.1+2с.17+2d.8, 1.12+2c.8+2d.1, 1.12+2c.8+2d.4, ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, на1.12+2c.8+2d.5, 1.12+2c.8+2d.8, 1.12+2c.9+2d.1, приклад, у поняття "пропіл" включений н-пропіл та 1.12+2c.9+2d.4, 1.12+2c.9+2d.5, 1.12+2c.9+2d.8, ізопропіл, у поняття "бутил" включений ізобутил, 1.12+2c.10+2d.1, 1.12+2c.10+2d.4, 1.12+2c.10+2d.5, втор-бутил та трет-бутил і т.д. 1.12+2c.10+2d.8, 1.12+2c.11+2d.1, 1.12+2c.11+2d.4, 59 85708 60 Під циклоалкільними групами маються на уваречовин в організм у складі однієї єдиної лікарсьзі, якщо не зазначено інше, аліциклічні групи з 3-6 кої форми, відповідно в складі одного єдиного атомами вуглецю. При цьому мова йде про такі препарату або роздільне введення обох діючих групи, як циклопропіл, циклобутил, циклопентил та речовин в організм у складі роздільних лікарських циклогексил. Особливе значення згідно з даним форм. При застосуванні діючих речовин 1 та 2 у винаходом має циклопропіл. складі роздільних лікарських форм подібне їх розПід алкіленовими групами маються на увазі, дільне введення в організм може передбачати якщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгаодночасне або зміщене в часі, тобто послідовне, їх лужені алкільні містки із двома зв'язками та з 1-4 введення в організм. атомами вуглецю. Як приклад при цьому можна Ще одним об'єктом даного винаходу є вищеназвати метилен, етилен, пропілен або бутилен. вказані лікарські комбінації, до складу яких поряд з Алкіленгалогеновими групами позначаються, діючими речовинами 1 та 2, взятими в терапевтиякщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгачно ефективних кількостях, входить також фармалужені алкільні містки із двома зв'язками та з 1-4 цевтично прийнятний носій. Наступним об'єктом атомами вуглецю, одно-, дво- або тризаміщені, даного винаходу є ви щевказані лікарські комбінакраще двозаміщені, атомом галогену. ції, які крім діючих речовин 1 та 2, взятих у терапеАналогічним чином алкілен-ОН-групи являють втично ефективних кількостях, не містять ніякого собою, якщо не зазначено інше, розгалужені та фармацевтично прийнятного носія. нерозгалужені алкільні містки із двома зв'язками та Даний винахід стосується далі застосування з 1-4 атомами вуглецю, одно-, дво- або тризамідіючих речовин 1, взятих у терапевтично ефективщені, краще однозаміщені, гідроксигрупою. ній кількості, для одержання лікарського засобу, Під алкілоксигрупами маються на увазі, якщо який містить також одну або декілька діючих речоне зазначено інше, розгалужені та нерозгалужені вин, краще одну діючу речовину 2, призначеного алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, приєднані для лікування запальних або обструктивних зачерез атом кисню. Як приклад при цьому можна хворювань дихальних шляхів, для пригнічення назвати метилокси-, етилокси-, пропілокси- або передчасної родової діяльності при родопомочі бутилоксигрупу. У деяких випадках для позначен(токоліз), для відновлення синусового ритму серця ня таких груп, тобто метилокси-, етилокси-, пропіпри атріовентрикулярній блокаді, для усунення локси- або ж бутилоксигрупи, використовуються брадикардичної аритмії серця (застосування як також відповідні їм скорочені назви МеО-, ЕtO-, антиаритмічного засобу), для терапії колапсу (за РrорО- або ВuО-. Якщо не зазначено інше, то в рахунок розширення судин та підвищення хвилинпоняття "пропілоксигрупа" та "бутилоксигрупа" ного об'єму серця), а також для лікування шкірного включені також всі можливі ізомерні форми кожносвербежу та шкірних запалень. го з таких залишків. Так, наприклад, у поняття В одному із кращих варіантів даний винахід "пропілоксигрупа" включені н-пропілоксигрупа та стосується застосування діючих речовин X, взятих ізопропілоксигрупа, у поняття "бутилоксигрупа" у терапевтично ефективних кількостях, для одервключені ізобутилоксигрупа, втор-бутилоксигрупа жання лікарського засобу, який містить також одну та трет-бутилоксигрупа і т.д. У деяких випадках у або декілька діючих речовин, краще одну діючу даному описі замість позначення "алкілоксигрупа" речовину 2, призначеного для лікування захворювикористовується також еквівалентне йому понятвань дихальних шляхів із групи, яка включає обтя "алкоксигрупа". Відповідно до цього для познаструктивні захворювання легенів різного генезу, чення таких груп, як метилокси-, етилокси-, пропіемфіземи легенів різного генезу, рестриктивні залокси- або ж бутилоксигрупа, у деяких випадках хворювання легенів, інтерстиціальні захворювання використовуються еквівалентні їм поняття метоклегенів, кістозний фіброз, бронхіти різного генезу, си-, етокси-, пропокси- або бутоксигрупа. бронхоектазії, респіраторний дистрес-синдром в Алкіленалкілоксигрупи являють собою, якщо дорослих (РДСД) та всі форми набряку легенів. не зазначено інше, розгалужені та нерозгалужені Краще зазначене вище застосування пропоалкільні містки із двома зв'язками та з 1-4 атомами нованих у винаході лікарських комбінацій для одевуглецю, одно-, дво- або тризаміщені, краще одноржання лікарського засобу, призначеного для лікузаміщені, алкілоксигрупою. вання обструктивних захворювань легенів із групи, Під -О-СО-алкільними групами маються на яка включає бронхіальну астму, дитячу астму, ваувазі, якщо не зазначено інше, розгалужені та нежку астму, гострий приступ астми, хронічний бронрозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, хіт та хронічне обструктивне захворювання легенів приєднані через складноефірну гр упу. При цьому (ХОЗЛ), а особливо краще відповідно до винаходу алкільні групи безпосередньо приєднані до карбозастосування для одержання лікарського засобу, нільного атома вуглецю складноефірної групи. призначеного для лікування бронхіальної астми та Аналогічним чином трактується й поняття "-O-СОХОЗЛ. алкілгалогенова група". Група -O-CO-CF3 являє Краще далі зазначене вище застосування собою трифторацетат. пропонованих у винаході лікарських комбінацій Під галогеном у контексті даного опису маєтьдля одержання лікарського засобу, призначеного ся на увазі фтор, хлор, бром або йод. Якщо не для лікування емфізем легенів, причиною яких є зазначено інше, то фтор та бром є кращими галоХОЗЛ або дефіцит інгібіторів a1-протеїнази. генами. Група СО являє собою карбонільну груп у. Краще далі зазначене вище застосування Згідно з даним винаходом застосування пропропонованих у винаході лікарських комбінацій понованої в ньому лікарської комбінації компонендля одержання лікарського засобу, призначеного тів 1 та 2 припускає спільне введення обох діючих для лікування рестриктивних захворювань легенів