Бензоксазини для лікування захворювань дихальних шляхів

1. Застосування сполук загальної формули 1 C2 2 (19) 1 3 7. Застосування сполук загальної формули 1 за п.6, у якій n означає 1, R1 означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, R2 означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, та R3 означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу. 8. Застосування сполук загальної формули 1 за п.1, у якій n означає 1, R1 означає водень, R2 означає водень, фтор, хлор або метил, та R3 означає метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, етоксигрупу, -ОСН2-СООН, -О-СН 2-СН2СООН, -О-СН 2-СН2-СН2СООН, -О-СН 2-СООметил, -О-СН2-СООетил, -ОСН2-СН2-СООметил, -О-СН2-СН2-СООетил, -ОСН2-СН2-СН2-СООметил або -О-СН2-СН2СН2СООетил. 9. Застосування сполук загальної формули 1 за п.8, у якій n означає 1, R1 означає водень, R2 означає водень, фтор, хлор або метил, та R3 означає ОН, фтор, хлор, метил, метоксигрупу, етоксигрупу або -О-СН2СООН. 10. Застосування сполук загальної формули 1 за п.1, у якій n означає 1, R1 та R2 означають водень, та R3 означає метил, етил, ізопропіл, тpeт-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, етоксигрупу, -ОСН2-СООН, -О-СН 2-СН2-СООН, -О-СН 2-СН2-СН2СООН, -О-СН 2-СООметил, -О-СН2-СООетил, -ОСН2-СН2-СООметил, -О-СН2-СН2-СООетил, -ОСН2-СН2-СН2-СООметил або -О-СН2-СН2-СН2СООетил. 11. Застосування сполук загальної формули 1 за п.10, у якій n означає 1, R1 та R2 означають водень, та R3 означає ОН, фтор, хлор, метоксигрупу, етоксигрупу або -О-СН2-СООН, переважно ОН, фтор, хлор, етоксигрупу або метоксигрупу. 12. Застосування сполук загальної формули 1 за п.1, у якій n означає 1, R1 означає водень, галоген, С1-С4алкіл або -О-С1С4алкіл, R2 означає водень, галоген, С1-С4алкіл або -О-С1С4алкіл, та R3 означає водень. 13. Застосування сполук загальної формули 1 за п.12, у якій n означає 1, R1 означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, R2 означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, та 85707 4 R3 означає водень. 14. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп.1-13 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування обструктивних захворювань легенів, вибраних із групи, яка включає бронхіальну астму, дитячу астму, важку астму, гострий приступ астми та хронічний бронхіт, особливо переважно для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування бронхіальної астми. 15. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп.1-13 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування емфізем легенів, причиною яких є хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ) або дефіцит інгібіторів a1протеїнази. 16. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп.1-13 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування рестриктивних захворювань легенів, вибраних із групи, яка включає алергічний альвеоліт, викликані професійними шкідливостями рестриктивні захворювання легенів, такі як азбестоз або силікоз, та рестрикцію внаслідок пухлин легенів, таких, наприклад, як лімфангіоз (Lymphangiosis carcinomatosa), бронхоальвеолярний рак та лімфоми. 17. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп.1-13 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування інтерстиціальних захворювань легенів, вибраних із групи, яка включає інфекційні пневмонії, наприклад, внаслідок інфекції вірусами, бактеріями, грибами, найпростішими, гельмінтами або іншими збудниками, пневмоніт різного генезу, такий, наприклад, як аспірація та недостатність лівих відділів серця, променевий пневмоніт або фіброз, колагенози, такі, наприклад, як червоний вовчак, системна склеродермія або саркоїдоз, гранулематози, такі, наприклад, як хвороба Бека, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія або ідіопатичний фіброз легенів (ІФЛ). 18. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп.1-13 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування кістозного фіброзу, відповідно муковісцидозу, бронхоектазій або РДСД. 19. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп.1-13 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування бронхітів, таких як бронхіт внаслідок бактеріальної або вірусної інфекції, алергічний бронхіт та токсичний бронхіт. 20. Застосування сполук загальної формули 1 за будь-яким з пп.1-13 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування набряків легенів, наприклад, токсичного набряку легенів після аспірації або вдихання токсичних речовин та сторонніх речовин. 5 85707 Даний винахід стосується застосування сполук загальної формули 1. у якій залишки R1, R2 та R3 можуть мати зазначені у формулі винаходу та у наступному описі значення, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів. Бетаміметики (β-адренергічні речовини) відомі з рівня техніки. Щодо цього можна послатися, наприклад, [на патент US 4460581], у якому запропоновані бетаміметики та їх застосування для терапії різних захворювань. Для медикаментозної терапії різних захворювань часто бажано мати у своєму розпорядженні лікарські засоби, які мають тривалу дію. За рахунок цього, як правило, вдається протягом тривалого проміжку часу забезпечити підтримку в організмі необхідної для досягнення терапевтичного ефекту концентрації діючої речовини без необхідності зайво частого повторного введення лікарського засобу в організм. В іншому ж введення діючої речовини в організм із меншою періодичністю в значній мірі сприяє гарному самопочуттю пацієнта. Найбільш бажано при цьому мати у своєму розпорядженні лікарський засіб, який дозволяв би досягати необхідного терапевтичного ефекту при його однократному введенні в організм на день (тобто лікарським засобом, розрахованим на однократний прийом на день). Перевага, пов'язана із застосуванням лікарського препарату тільки один раз на день, полягає в зручності подібної схеми лікування для пацієнта завдяки порівняно швидкому його звиканню до регулярного прийому медикаменту у визначений час доби. Виходячи з вищесказаного, в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати бетаміметики, які, з одного боку, проявляли б терапевтичний ефект при лікуванні захворювань дихальних шляхів, а з іншого боку, мали б більш тривалу дію й тим самим могли б використовуватися для одержання лікарських засобів з більш тривалою дією. Задача даного винаходу полягала насамперед у тому, щоб запропонувати бетаміметики, які завдяки їх тривалій дії можна було б використовувати для одержання лікарського засобу, який для терапії астми було потрібно б вводити в організм один раз на добу. Поряд із зазначеними вище задачами ще одна задача даного винаходу полягала в тому, щоб запропонувати бетаміметики, які мали б не тільки особливо високу ефективність (сильну дію), але й високий ступінь вибірковості щодо β2-адренорецепторів. При створенні винаходу несподівано було встановлено, що зазначені вище задачі дозволяють вирішити сполуки загальної формули 1. 6 Відповідно до цього у даному винаході пропонується застосування однієї або декількохсполук, краще однієї сполуки, загальної формули 1 у якій n означає 1 або 2, краще 1, R1 означає водень, галоген, С1-С4алкіл або -ОС1-С4алкіл, R2 означає водень, галоген, С1-С4алкіл або -ОС1-С4алкіл та R3 означає С1-С4алкіл, ОН, галоген, -О-С1С4алкіл, -О-С1-С4алкілен-СООН або -О-С1С4алкілен-СО-О-С 1-С4алкіл, за умови, що коли кожний з R1 та R2 означає орто-метил, R3 одночасно не може являти собою ОН, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань дихальних шляхів, вибраних із гр упи, яка включає обструктивні захворювання легенів різного генезу, емфіземи легенів різного генезу, рестриктивні захворювання легенів, інтерстиціальні захворювання легенів, кістозний фіброз, бронхіти різного генезу, бронхоектазії, респіраторний дистрес-синдром у дорослих (РДСД) та всі форми набряку легенів. Краще зазначене вище застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1 або 2, краще 1, R1 означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, R2 означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу та R3 означає С1-С4алкіл, ОН, фтор, хлор, бром, О-С1-С4алкіл, -О-С1-С4алкілен-СООН або -О-С1С4алкілен-СО-О-С 1-С4алкіл, за умови, що коли кожний з R1 та R2 означає орто-метил, R3 одночасно не може являти собою ОН. Краще зазначене вище застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1, R1 означає водень або С1-С4алкіл, R2 означає водень або С1-С4алкіл та R3 означає С 1-С4алкіл, ОН, -О-С1-С4алкіл, -ОС1-С4алкілен-СООН або -О-С1-С4-алкілен-СО-ОС1-С4алкіл, за умови, що коли кожний з R1 та R2 означає opтo-метил, R3 одночасно не може являти собою ОН. Краще зазначене вище застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1, R1 означає водень, метил або етил, R2 означає водень, метил або етил та R3 означає метил, етил, ОН, метоксигрупу, етоксигрупу, -О-СН2-СООН, -О-СН 2-СООметил або -О-СН2-СООетил, 7 85707 за умови, що коли кожний з R1 та R2 означає орто-метил, R3 одночасно не може являти собою ОН. Краще зазначене вище застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1, R1 означає водень або метил, R2 означає водень або метил та R3 означає метил, ОН, метоксигрупу, -О-СН2СООН або -О-СН 2-СООетил, за умови, що коли кожний з R1 та R2 означає орто-метил, R3 одночасно не може являти собою ОН. Відповідно до винаходу краще зазначене вище застосування сполук загальної формули 1, у якій R3 означає метоксигрупу, етоксигрупу, -О-СН2СООН, -О-СН 2-СООметил або -О-СН2-СООетил, та R1, R2 та n можуть мати зазначені вище значення. Даний винахід стосується також зазначеного вище застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1, R1 означає галоген, С1-С4алкіл або -О-С1С4алкіл, R2 означає галоген, С1-С4алкіл або -О-С1С4алкіл, а R3 означає галоген, С1-С4алкіл або -О-С1С4алкіл. Даний винахід стосується також зазначеного вище застосування сполук загальної формули 1., у якій n означає 1, R1 означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, R2 означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, та R3 означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу. У наступному кращому варіанті даний винахід стосується зазначеного вище застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1, R1 означає водень, R означає водень, фтор, хлор або метил, та R3 означає метил, етил, ізопропіл, тpeт-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, етоксигруп у, О-СН2-СООН, -О-СН 2-СН2-СООН, -О-СН 2-СН2СН2-СООН, -О-СН 2-СООметил, -О-СН2-СООетил, О-СН2-СН2-СООметил, -О-СН2-СН2-СООетил, -ОСН2-СН2-СН2-СООметил або -О-СН2-СН2-СН2СООетил. Особливо краще зазначене вище застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1, R1 означає водень, R2 означає водень, фтор, хлор або метил, та R3 означає ОН, фтор, хлор, метил, метоксигрупу, етоксигрупу або -О-СН2-СООН. Відповідно до винаходу особливо краще далі зазначене вище застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1, 8 R1 означає водень, R2 означає галоген, С1-С4алкіл або -О-С1С4алкіл, краще фтор, хлор, метоксигрупу або метил, та R3 означає галоген, С1-С4алкіл або -О-С1С4алкіл, краще фтор, хлор, метоксигрупу або метил. У наступному кращому варіанті даний винахід стосується зазначеного вище застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1, R1 та R2 означають водень, а залишок R3 може мати зазначені вище значення. У наступному кращому варіанті даний винахід стосується зазначеного вище застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1, R1 та R2 означають водень, та R3 означає метил, етил, ізопропіл, тpeт-бутил, ОН, фтор, хлор, бром, метоксигрупу, етоксигруп у, О-СН2-СООН, -О-СН 2-СН2-СООН, -О-СН 2-СН2СН2-СООН, -О-СН 2-СООметил, -О-СН2-СООетил, О-СН2-СН2-СООметил, -О-СН2-СН2-СООетил, -ОСН2-СН2-СН2-СООметил або -О-СН2-СН2-СНгСООетил. Найкраще зазначене вище застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1, R1 та R2 означають водень, та R3 означає ОН, фтор, хлор, метоксигрупу, етоксигрупу або -О-СН2-СООН, краще ОН, фтор, хлор, етоксигрупу або метоксигрупу. Найкраще далі зазначене вище застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1, R1 та R2 означають водень, та R3 означає фтор, хлор, метоксигрупу або етоксигрупу. Даний винахід стосується також зазначеного вище застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1, R1 означає водень, галоген, С1-С4алкіл або -ОС1-С4алкіл, R2 означає водень, галоген, С1-С4алкіл або -ОС1-С4алкіл, та R3 означає водень. Краще при цьому зазначене вище застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1, R1 означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, R2 означає водень, фтор, хлор, метил або метоксигрупу, та R3 означає водень. Даний винахід стосується також зазначеного вище застосування сполук загальної формули 1, у якій n означає 1, R1 означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, R2 означає фтор, хлор, метил або метоксигрупу, та R3 означає водень. У сполуках формули 1. кожний із залишків R1 та R2, коли вони не означають водень, можуть 9 85707 знаходитися в орто- або мета-положенні щодо місця приєднання до бензильної "-СН2"-групи. Коли жоден із залишків R1 та R2 не означає водень, для пропонованого у винаході застосування кращі ті сполуки формули 1, у яких обидва залишки R1 та R2 перебувають або в opwo-положенні, або в мета-положенні, а особливо кращі сполуки, у яких обидва залишки R1 та R2 перебувають в ортоположенні. У сполуках формули 1, у яких один із залишків R1 та R2 не означає водень, він може знаходитися в орто- або мета-положенні щодо місця приєднання до бензильної "-СН2"-групи. У цьому випадку для пропонованого у винаході застосування кращі ті сполуки формули 1, у яких залишок R1 або R2, який не означає водень, знаходиться в орто-положенні. Найбільш краще зазначене вище застосування однієї або декількох сполук загальної формули 1 із групи, яка включає 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-метоксифеніл)1,1-диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4феноксіетилацетат)-1,1-диметилетиламіно]етил}4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-феноксіоцтова кислота)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[ 1,4] оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6триметилфеніл)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4-гідроксифеніл)1,1-диметилетиламіно]етил}-4Н-бензо[1,4]оксазин3-он, 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-(2-[2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-(2-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-(2-[2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4] оксазин-3-он, 8-{2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[ 1,4] оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3он, 8-{2-[2-(3,5-диметилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 4-(4-{2-[2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)етиламіно]-2метилпропіл}фенокси)масляну кислоту, 8-{2-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 10 8-(2-[2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-(2-[2-(4-хлорфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4] оксазин-3он, 8-{2-[2-(4-бромфеніл)-1,1-диметилетиламіно]1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3он, 8-(2-[2-(4-фторфеніл)-1,1-диметилетиламіно]1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3он, 8-{2-[2-(4-фтор-3-метоксифеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-фтор-2,6-диметилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-хлор-2-метилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-хлор-3-фторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[ 1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[ 1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(3-хлор-4-фторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(2,6-дифтор-4-метоксифеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(2,5-дифтор-4-метоксифеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-фтор-3,5-диметилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(3,-дихлорфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-(2-[2-(4-хлор-3-метилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(3,4,5-трифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-(2-[2-(3-метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3он та 8-{2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он. У наступному варіанті даний винахід стосується зазначеного вище застосування сполук формули 1 у вигляді індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіомерів або рацематів. Особливо краще при цьому зазначене вище застосування сполук формули 1 у вигляді чистих енантіомерів, а найкраще відповідно до винаходу застосування R-енантіомерів сполук формули 1. У наступному варіанті даний винахід стосується зазначеного вище застосування сполук формули 1 у вигляді кислотно-адитивних солей з фарма 11 85707 кологічно нешкідливими кислотами, а також необов'язково у вигляді сольватів і/або гідратів. Краще далі застосування сполук загальної формули 1 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування обструктивних захворювань легенів, вибраних із групи, яка включає бронхіальну астму, дитячу астму, важку астму, гострий приступ астми та хронічний бронхіт, та особливо краще відповідно до винаходу застосування для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування бронхіальної астми. Краще далі застосування сполук загальної формули 1 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування емфізем легенів, причиною яких є хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ) або дефіцит інгібіторів a1протеїнази. Краще далі застосування сполук загальної формули 1 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування рестриктивних захворювань легенів, вибраних із групи, яка включає алергічний альвеоліт, викликані професійними шкідливостями рестриктивні захворювання легенів, такі як асбестоз або силікоз, та рестрикцію внаслідок пухлин легенів, таких, наприклад, як лімфангіоз (Lymphangiosis carcinomatosa), бронхоальвеолярний рак та лімфоми. Краще далі застосування сполук загальної формули 1. для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування інтерстиціальних захворювань легенів, вибраних із групи, яка включає інфекційні пневмонії, наприклад, внаслідок інфекції вірусами, бактеріями, грибами, найпростішими, гельмінтами або іншими збудниками, пневмоніт різного генезу, такий, наприклад, як аспірація та недостатність лівих відділів серця, променевий пневмоніт або фіброз, колагенози, такі, наприклад, як червоний вовчак, системна склеродермія або саркоїдоз, гранулематози, такі, наприклад, як хвороба Бека, ідіопатична інтерстиціальна пневмонія або ідіопатичний фіброз легенів (ІФЛ). Краще далі застосування сполук загальної формули 1 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування кістозного фіброзу, відповідно муковісцидозу. Краще далі застосування сполук загальної формули 1 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування бронхітів, таких, наприклад, як бронхіт внаслідок бактеріальної або вірусної інфекції, алергічний бронхіт та токсичний бронхіт. Краще далі застосування сполук загальної формули 1 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування бронхоектазій. Краще далі застосування сполук загальної формули 1 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування РДСД. Краще далі застосування сполук загальної формули 1 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування набряків легенів, наприклад, токсичного набряку легенів після аспірації або вдихання токсичних речовин та сторонніх речовин. В особливо кращому варіанті даний винахід стосується застосування сполук формули 1 для 12 одержання лікарського засобу, призначеного для лікування астми. Особливе значення має далі зазначене вище застосування сполук формули 1 для одержання лікарського засобу, призначеного для однократного на добу застосування при лікуванні запальних та обструктивних захворювань дихальних шляхів, найкраще для однократного на добу застосування при лікуванні астми. Даний винахід стосується далі способу лікування зазначених вище захворювань, який відрізняється тим, що в організм у терапевтично ефективних кількостях вводять одну або декілька вищевказаних сполук загальної формули 1. Даний винахід стосується також способу лікування астми, який відрізняється тим, що в організм у терапевтично ефективних кількостях один раз на добу вводять одну або декілька вищевказаних сполук загальної формули 1. Під кислотно-адитивними солями з фармакологічно нешкідливими кислотами при цьому маються на увазі, наприклад, солі із групи, яка включає гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, гідросульфат, гідрофосфат, гідрометансульфонат, гідронітрат, гідромалеат, гідроацетат, гідробензоат, гідроцитрат, гідрофумарат, гідротартрат, гідрооксалат, гідросукцинат, гідробензоат та гідро-nтолуолсульфонат, краще гідрохлорид, гідробромід, гідросульфат, гідрофосфат, гідрофумарат та гідрометансульфонат. Серед перерахованих вище кислотно-адитивних солей особливо кращі відповідно до винаходу солі соляної кислоти, метансульфонової кислоти, бензойної кислоти та оцтової кислоти. Для пропонованого у винаході застосування сполуки формули 1 за певних умов можуть використовуватися у вигляді індивідуальних оптичних ізомерів, сумішей індивідуальних енантіомерів або рацематів. При використанні сполук формули 1 у вигляді чистих енантіомерів краще застосування R-енантіомерів. У контексті даного опису під алкільними групами маються на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад таких груп можна назвати метил, етил, пропіл або бутил. Для позначення подібних гр уп, тобто метилу, етилу, пропілу або ж бутилу, у деяких випадках використовуються також відповідні їм скорочені назви Me, Et, Prop або Вu. Якщо не зазначено інше, то в поняття "пропіл" та "бутил" включені також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, наприклад, у поняття "пропіл" включений н-пропіл та ізопропіл, у поняття "бутил" включений ізобутил, втор-бутил та тpeт-бутил і т.д. Під алкіленовими групами маються на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгалужені алкільні містки із двома зв'язками та з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад при цьому можна назвати метилен, етилен, н-пропілен або нбутилен. Під алкілоксигрупами (або ж -О-алкілгрупами) маються на увазі, якщо не зазначено інше, розгалужені та нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, приєднані через атом кисню. Як приклад при цьому можна назвати метилокси-, 13 85707 етилокси-, пропілокси- або бутилоксигрупу. У деяких випадках для позначення таких гр уп, тобто метилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж бутилоксигрупи, використовуються також відповідні їм скорочені назви Me-, Et-, Prop- або Вu-. Якщо не зазначено інше, то в поняття "пропілоксигрупа" та "бутилоксигрупа" включені також всі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, наприклад, у поняття "пропілоксигрупа" включені нпропілоксигрупа та ізопропілоксигрупа, у поняття "бутилоксигрупа" включені ізобутилоксигрупа, втор-бутилоксигрупа та трет-бутилоксигрупа і т.д. У деяких випадках у даному описі замість позначення "алкілоксигрупа" використовується також еквівалентне йому поняття "алкоксигрупа". Відповідно до цього для позначення таких груп, як метилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж бутилоксигрупа, у деяких випадках використовуються еквівалентні їм поняття метокси-, етокси-, пропокси- або бутоксигрупа. Під галогеном у контексті даного опису мається на увазі фтор, хлор, бром або йод. Якщо не зазначено інше, то фтор, хлор та бром є кращими галогенами. Пропоновані у винаході сполуки можна одержувати аналогічно вже відомим з рівня техніки методам. Відповідні способи одержання подібних сполук відомі, наприклад, з [патенту US 4460581], який щодо цього в повному обсязі включений у даний опис як посилання. Одержання застосовуваних відповідно до винаходу сполук проілюстровано на прикладах їх синтезу. Однак представлені нижче приклади, які носять винятково ілюстративний характер, використовують для більш докладного пояснення даного винаходу й не обмежують його обсяг описаними нижче конкретними варіантами його здійснення. Приклад 1 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он IT a) 8-(2-[1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламіно1-1-гідроксіетил}-6бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он До розчину 3,6г 1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламіну в 100мл етанолу при 70°С додають 7,5г гідрату (6-бензилокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он)гліоксалю та перемішують протягом 15хв. Після цього протягом 30хв при 1020°С додають 1г боргідриду натрію. Потім суміш перемішують протягом години, додають 10мл ацетону та перемішують ще протягом 30хв. Далі реакційну суміш розбавляють 150мл етилацетату, промивають водою, сушать над сульфатом натрію та концентрують. Залишок розчиняють в 50мл метанолу та 100мл етилацетату та підкисляють концентрованою соляною кислотою. Після додавання 100мл діетилового ефіру продукт випадає в осад. 14 Кристали відфільтровують, промивають та перекристалізовують в 50мл етанолу. Вихід: 7г (68%, гідрохлорид). Температура плавлення 232-234°С. б) 8-{2-[1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етил аміно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он 6,8г одержаної на попередній стадії бензильної сполуки гідрують в 125мл метанолу при кімнатній температурі та нормальному тиску з додаванням 1г паладію на вугіллі (5%-вого). Після цього каталізатор відфільтровують та з фільтрату видаляють розчинник. Після перекристалізації залишку в 50мл ацетону та невеликій кількості води одержують тверду речовину, яку відфільтровують та промивають. Вихід: 5,0г (89%, гідрохлорид). Температура плавлення 155-160°С. (R)- та (S)-енантіомери сполуки із прикладу 1 можна одержати з рацемату, наприклад, за допомогою ВЕРХ на хіральних фазах (наприклад, з використанням колонки Chirobiotic Τ фірми Astec, 250´22,1мм). Як рухому фазу можна використовувати метанол з 0,05% триетиламіну та 0,05% оцтової кислоти. Як матеріал колонки можна використовувати силікагель із розміром частинок 5мкм, з яким ковалентно зв'язаний глікопротеїн тейкопланін (Teicoplanin). Час утримування R-енантіомера становить 40,1хв, а S-енантіомера - 45,9хв. Обидва енантіомера одержують цим методом у вигляді вільних основ. Відповідно до винаходу особливе значення має R-енантіомер сполуки із прикладу 1. Приклад 2: 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4феноксіетилацетат)-1,1-диметилетиламіно]етил}4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он а) 8-{2-[1,1-диметил-2-(4феноксіетилацетат)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6бензилокси-4Н-бензо[1,4] оксазин-3-он Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно прикладу 1а) з 15г гідрату (6бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он)гліоксалю та 11,8г гідрохлориду 1,1-диметил-2-(4феноксіетилацетат)етиламіну. Вихід: 16,5г (69%, гідрохлорид). Температура плавлення 212-214°С. б) 8-(2-[1,1-диметил-2-(4феноксіетилацетат)етиламіно1-1-гідроксіетил}-6гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он 8г одержаного на попередній стадії бензилового спирту розчиняють в 100мл етанолу, 100мл метанолу та 10мл води та гідрують у присутності 1г паладію на вугіллі (5%-вого). Після поглинання теоретично розрахованої кількості водню каталізатор відфільтровують та фільтрат концентрують. Продукт, який викристалізувався при відгоні розчинника відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають. Вихід: 5,5г (81%, гідрохлорид). Температура плавлення 137-140°С. 15 85707 (R)- та (S)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемату аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 3: 6-гідрокси-8-(1-гідрокси-2-[2-(4феноксіоцтова кислота)-1,1диметилетиламіно]етил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3он 11г гідрохлориду 8-{2-[1,1-Диметил-2-(4феноксіетилацетат)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону (приклад 2а)) розчиняють в 125мл метанолу та гідрують у присутності 1г паладію на вугіллі (5%-вого). Після поглинання теоретично розрахованої кількості водню каталізатор відфільтровують. До фільтрату додають 2,6г гідроксиду натрію, розчиненого в 20мл води. Потім суміш протягом 30хв кип'ятять зі зворотним холодильником, після чого відганяють метанол та змішують з 10мл води, 20мл нбутанолу та 3,9мл оцтової кислоти. Тверду речовину, яка випала в осад, відокремлюють вакуумфільтрацією та промивають діетиловим ефіром. Вихід: 7г (87%). Після перекристалізації з 0,5молярної соляної кислоти одержують гідрохлорид. Температура плавлення 152°С. (R)- та (S)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемату аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 4: 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6триметилфеніл)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(6-бензилокси-4Н-бензо[1,41оксазин-3он)-2-[1,1-диметил-2-(2,4,6триметилфеніл)етиліміно]етанон 7,2г гідрату (6-бензилокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он)гліоксалю та 3,6г 1,1диметил-2-(2,4,6-триметилфеніл)етиламіну нагрівають в 100мл етанолу до 70°С та витримують при цій температурі протягом години. Тверду речовину, яка випала в осад після охолодження, відфільтровують та промивають етанолом та діетиловим ефіром. Вихід: 8,6г (94%). Температура плавлення 175°С. б) 8-(2-[1,1-диметил-2-(2,4,6триметилфеніл)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он 8,6г одержаної в прикладі 4а) основи шифа розчиняють в 100мл етанолу та 20мл ТГФ, змішують протягом 30хв при 10-20°С з 0,7г боргідриду натрію та перемішують протягом години. Після додавання 10мл ацетону суміш перемішують ще 16 протягом 30хв та потім розбавляють етилацетатом та водою. Продукт, який викристалізувався при підкисленні концентрованою соляною кислотою, відфільтровують та промивають. Вихід: 7,4г (80%, гідрохлорид). Температура плавлення 235°С (розкладання). в) 8-{2-[1,1-диметил-2-(2,4,6триметилфеніл)етиламіно]-1-гідроксіетил}-6гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он 7,4г одержаної на стадії б) бензильної сполуки гідрують в 125мл метанолу при кімнатній температурі та нормальному тиску з додаванням 1г паладію на вугіллі (5%-вого). Після цього каталізатор відфільтровують та фільтрат концентрують. Продукт, який викристалізувався при додаванні ацетону, відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають ацетоном та діетиловим ефіром. Вихід: 5г (78%, гідрохлорид). Температура плавлення 160°С (розкладання). (R)- та (5)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемату аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 5: 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4гідроксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он a) 8-(2-[1,1-диметил-2-С4гідроксифеніл)етиламіно]-1-гідроксіетил)-6бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он Зазначену в заголовку сполуку одержують із 10г гідрату (6-бензилокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3он)гліоксалю та 4,6г 1,1-диметил-2-(4гідроксифеніл)етиламіну аналогічно прикладу 1а). Вихід: 9,0г (64%, гідрохлорид). Температура плавлення 255-258°С. б) 8-{2-[1,1-диметил-2-(4гідроксифеніл)етиламіно1-1-гідроксіетил)-6гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он 5,7г одержаної на попередній стадії продукту сполучення гідрують в 100мл метанолу в присутності 0,6г паладію на вугіллі (5%-вого). Після поглинання теоретично розрахованої кількості водню каталізатор відфільтровують та з фільтрату видаляють розчинник. Залишок при нагріванні розчиняють в етанолі й потім змішують з діетиловим ефіром. Продукт, який випав в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією й однократно перекристалізовують у воді. Вихід: 3,6г (72%, гідрохлорид). Температура плавлення 159-162°С. (R)- та (5)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемату аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 6: 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил)-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он 17 85707 а) 1-(4-ізопропіл феніл)-2-метилпропан-2-ол Цільову сполуку одержують у вигляді безбарвного масла взаємодією сполуки Гриньяра, одержаної з 20г (119ммоль) 4-ізопропілбензилхлориду, з 11,4мл (155ммоль) ацетону. Вихід: 13,0г (57%). Mac-спектрометрія: [М+Н]+=193. б) N-[2-(4-ізопропілфеніл)-1,1диметилетил]ацетамід Аналогічно прикладу 7б) проводять реакцію Риттера з використанням 10,2г (53ммоль) 1-(4ізопропілфеніл)-2-метилпропан-2-олу. Потім реакційну суміш зливають у суміш води з льодом та підлуговують розчином їдкого натру, що супроводжується випаданням в осад твердої речовини. Його відокремлюють вакуум-фільтрацією та сушать. Вихід: 9,90г (80%). Mac-спектрометрія: [М+Н]+=234. в) 2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламін Зазначену в заголовку сполуку одержують перетворенням 9,80г (42ммоль) N-[2-(4ізопропілфеніл)-1,1-диметилетил]ацетаміду аналогічно прикладу 7в). Вихід: 7,00г (71%, гідрохлорид). Температура плавлення 202-206°С. г) 6-бензилокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил)-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он 2,18г (6,1ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 1,1г (5,8ммоль) 2-(4-ізопропілфеніл)-1,1диметилетиламіну перемішують протягом години при 50-80°С в 40мл етанолу. Після охолодження до кімнатної температури додають 0,24г (6,3моль) боргідриду натрію. Потім суміш перемішують протягом години, після чого розбавляють 5мл ацетону та перемішують ще протягом 30хв. Далі реакційну суміш підкисляють соляною кислотою, змішують з 100мл води та 80мл етилацетату та підлуговують аміаком. Органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію та видаляють розчинник. Залишок розчиняють в 20мл етилацетату та 10мл води, підкисляють концентрованою соляною кислотою і розбавляють діетиловим ефіром. Після додавання речовини, яка сприяє кристалізації, тверду речовину, що випала в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають. Одержаний таким чином продукт являє собою білу тверду речовину. Вихід: 1,7г (52%, гідрохлорид). Температура плавлення 220-222°С. д) 6-гідрокси-8-{1-гідрокси-2-[2-(4ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил)-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он 1,6г (3,0ммоль) 6-бензилокси-8-{1-гідрокси-2[2-(4-ізопропілфеніл)-1,1-диметилетиламіно]етил}4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону розчиняють у метанолі та гідрують при нормальному тиску та кімнатній 18 температурі в присутності паладію на вугіллі як каталізатора. Потім каталізатор відокремлюють вакуум-фільтрацією, відганяють розчинник та залишок викристалізовують в ізопропанолі. Одержаний таким чином продукт являє собою білу тверду речовину. Вихід: 1,1г (85%, гідрохлорид). Температура плавлення 248-250°С. Mac-спектрометрія: [М+Н]+=399. (R)- та (S)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемату аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 7: 8-{2-[2-(4-етилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(4-етилфеніл)-2-метилпропан-2-ол До 39мл 3-молярного розчину метилмагнійброміду в діетиловому ефірі при охолодженні льодяною банею по краплях додають 14,8г (90ммоль) 1-(4-етилфеніл)пропан-2-ону, розчиненого в діетиловому ефірі, таким чином, щоб температура не піднімалася вище 30°С. Після завершення цієї операції додавання реакційну суміш протягом 1,5год кип'ятять зі зворотним холодильником та потім гідролізують 10%-вим розчином хлориду амонію. Після відділення органічної фази водну фазу екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані ефірні фази промивають водою, сушать над сульфатом натрію та концентрують. Одержане таким чином масло безпосередньо використовують у наступній реакції. Вихід: 15,5г (90%). б) Ν-[2-(4-етил феніл)-1,1диметилетил]ацетамід До 15,5г (87ммоль) 1-(4-етилфеніл)-2метилпропан-2-олу в 4,8мл (91ммоль) ацетонітрилу та 15мл льодяної оцтової кислоти протягом 15хв по краплях додають 6,2мл концентрованої сірчаної кислоти, що супроводжується підвищенням температури до 65°С. Після цього суміш перемішують протягом години, розбавляють сумішшю води з льодом та підлуговують концентрованим розчином їдкого натру. Потім перемішують ще протягом 30хв, тверду речовину, яка випала в осад відокремлюють вакуумфільтрацією та промивають водою. Сирий продукт розчиняють в етилацетаті, сушать над сульфатом натрію та концентрують. Одержане як залишок масло змішують з петролейним ефіром, що супроводжується випаданням в осад твердої речовини, яку відфільтровують та суша ть. Вихід: 16,3г (85%). Температура плавлення 90-92°С. в) 2-(4-етилфеніл)-1,1-диметилетиламін 16,3г (74ммоль) N-[2-(4-етилфеніл)-1,1диметилетил]ацетаміду та 8,0г гідроксиду калію протягом 15год кип'ятять зі зворотним холодильником в 60мл етиленгліколю. Далі реакційну суміш 19 85707 змішують з сумішшю води з льодом та тричі екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази промивають водою, сушать над сульфатом натрію та видаляють розчинник. Для одержання гідрохлориду сирий продукт розчиняють в ацетонітрилі та послідовно змішують з розчином соляної кислоти в діетиловому ефірі та діетиловим ефіром. Тверду речовину, яка випала в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та суша ть. Вихід: 11,0г (69%, гідрохлорид). Температура плавлення 165-167°С. г) 6-бензилокси-8-{2-[2-(4-етилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он Цільову сполуку одержують аналогічно прикладу 6г) з 2,14г (6,0ммоль) 6-бензилокси-8-(2етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3ону та 1,0г (5,6ммоль) 2-(4-етилфеніл)-1,1диметилетиламіну. Одержаний таким чином продукт являє собою білу тверду речовину. Вихід: 1,7г (54%, гідрохлорид). Температура плавлення 210-214°С. д) 8-(2-[2-(4-етилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он Цільову сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини гідрогенолізом 1,45г (2,75ммоль) 6-бензилокси-8-{2-[2-(4-етилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-ону аналогічно прикладу 6д). Вихід: 1,07г (92%, гідрохлорид). Температура плавлення 266-269°С. Mac-спектрометрія: [М+Н]+=385. (R)- та (S)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемату аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 8: 8-(2-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-фтор-2-метил-4-(2-метилпропеніл)бензол 100мл 0,5-молярного розчину 4-фтор-3метилфенілмагнійброміду в ТГФ протягом 30хв змішують з 4,7мл (50ммоль) ізопропілальдегіду, що супроводжується підвищенням температури до 45°С. Далі суміш перемішують протягом 30хв, протягом 1 год кип'ятять зі зворотним холодильником та потім гідролізують 10%-вим розчином хлориду амонію. Після відділення органічної фази екстрагують діетиловим ефіром. Органічні фази поєднують, суша ть та концентрують. Одержаний таким чином спирт розчиняють в 100мл толуолу, змішують з 1г моногідрату n-толуолсуль фонової кислоти та протягом трьох годин нагрівають зі зворотним холодильником на водовіддільнику. Далі реакційну суміш зливають у воду та підлуговують концентрованим розчином їдкого натру. Після відділення органічної фази її промивають водою, сушать над 20 сульфатом натрію та видаляють розчинник. Залишок піддають фракційній перегонці, одержуючи продукт у вигляді безбарвної рідини (температура кипіння 80-85°С при 10мбар). Вихід: 4,1г (50%). б) N-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1диметилетил]формамід До 1,5г (31ммоль) ціаніду натрію в 5мл льодяної оцтової кислоти при 5-15°С по краплях додають 4,9 мл концентрованої сірчаної кислоти. Потім суміш змішують з 3,9г (24ммоль) 1-фтор-2-метил4-(2-метилпропеніл)-бензолу, розчиненого в 10мл льодяної оцтової кислоти, та перемішують протягом 1год при 50-60°С. Далі реакційну суміш розбавляють сумішшю води з льодом, підлуговують концентрованим розчином їдкого натру та екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію та у вакуумі видаляють розчинники. Одержане таким чином світло-жовте масло безпосередньо використовують у наступній реакції. Вихід: 4,3г (87%). в) 2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1диметилетиламін 4,3г (20,6ммоль) N-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)1,1-диметилетил]формаміду, 20мл концентрованої соляної кислоти і 20мл води протягом 2год нагрівають зі зворотним холодильником. Потім реакційну суміш розбавляють водою, підлуговують концентрованим розчином їдкого натру та екстрагують дихлорметаном. Органічні фази сушать над сульфатом натрію та концентрують. Залишок розчиняють в етилацетаті, змішують з розчином соляної кислоти в діетиловому ефірі та о холоджують, кристали, які випали в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають діетиловим ефіром та сушать. Одержаний таким чином продукт являє собою білу тверду речовину. Вихід: 3,91г (87%, гідрохлорид). Температура плавлення 196-198°С. г) 6-бензилокси-8-{2-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксіетил)-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он 1,10г (3,1ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 0,50г (2,8ммоль) 2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1диметилетиламіну піддають хімічному перетворенню та переробці аналогічно прикладу 6г). Одержаний таким чином продукт являє собою білу тверду речовину. Вихід: 0,75г (47%, гідрохлорид). Температура плавлення 228-230°С. д) 8-(2-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он Цільову сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини гідруванням 0,70г (1,4ммоль) 6бензилокси-8-{2-[2-(4-фтор-3-метилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-ону. Вихід: 0,50г (87%, гідрохлорид). Температура плавлення 278-280°С. Mac-спектроскопія: [М+Н]+=389. (R)- та (S)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням 21 85707 рацемату аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 9: 8-{2-[2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1диметилетиламіно1-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(4-фтор-2-метилфеніл)-2метилпропіловий ефір оцтової кислоти 500мл 0,5-молярного розчину 4-фтор-6метилфенілмагнійброміду та 23,2мл (260ммоль) ізопропілальдегіду піддають взаємодії між собою аналогічно прикладу 8а). Після гідролізу 10%-вим розчином хлориду амонію водну фазу відокремлюють та екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази сушать над суль фатом натрію та концентрують. Одержаний таким чином спирт розчиняють потім в 50мл оцтового ангідриду, змішують з 1мл концентрованої сірчаної кислоти та перемішують протягом трьох годин при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Далі реакційну суміш зливають у воду, перемішують протягом наступної години та підлуговують. Потім екстрагують дихлорметаном, органічні фази сушать над сульфатом натрію та відганяють розчинники. Залишок піддають фракційній перегонці, одержуючи продукт у вигляді безбарвної рідини (температура кипіння 105-110°С при 8мбар). Вихід 29,0г (52%). б) N-[2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1диметилетил]формамід 29,0г (130ммоль) 1-(4-фтор-2-метилфеніл)-2метилпропілового ефіру оцтової кислоти піддають хімічному перетворенню та переробці аналогічно прикладу 8б). Одержаний таким чином продукт являє собою жовте масло. Вихід: 27,0г (99%). в) 2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1диметилетиламін Для одержання аміну 27,0г (130ммоль) N-[2-(4фтор-2-метилфеніл)-1,1-диметилетил]формаміду піддають хімічному перетворенню аналогічно прикладу 8в). Одержаний таким чином продукт являє собою білу тверду речовину. Вихід: 15,5г (55%, гідрохлорид). Температура плавлення 277-280°С. г) 6-бензилокси-8-(2-[2-[4-фтор-2-метилфеніл)1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно прикладу 6г) з 0,95г (2,66ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-ону та 0,43г (2,37ммоль) 2-(4-фтор-2метилфеніл)-1,1-диметилетиламіну. Вихід: 0,75г (55%, гідрохлорид). Температура плавлення 233-236°С. д) 8-{2-[2-(4-фтор-2-метилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он Цільову сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини дебензилюванням 0,70г 22 (1,36ммоль) 6-бензилокси-8-{2-[2-[4-фтор-2метилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону. Вихід: 0,50г (87%, гідрохлорид). Температура плавлення 278-280°С. Mac-спектроскопія: [М+Н]+0=389. (R)- та (5)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемату аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 10: 8-(2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(2,4-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-ол До 500мл 0,25-молярного розчину 2,4дифторбензилмагнійброміду в діетиловому ефірі протягом 20хв по краплях додають 11,0мл ацетону, розведеного 50мл діетилового ефіру. Після цього перемішують протягом 1,5год при кип'ятінні зі зворотним холодильником та потім гідролізують 10%-вим розчином хлориду амонію. Ефірну фазу відокремлюють, промивають водою, сушать над сульфатом натрію та концентрують. Залишок піддають фракційній перегонці, одержуючи спирт у вигляді безбарвної рідини (температура кипіння 70-73°С при 2мбар). Вихід: 20,0г (86%). б) N-[2-(2,4-дифторфеніл]-1,1диметилетил]формамід Зазначену в заголовку сполуку одержують описаним у прикладі 86) методом за реакцією Риттера з використанням 20г (110ммоль) 1-(2,4дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу. Одержаний таким чином продукт являє собою жовте масло. Вихід: 22,0г (94%). в) 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламін Зазначену в заголовку сполуку одержують перетворенням 22,0г (100 моль) N-[2-(2,4дифторфеніл]-1,1-диметилетил]формаміду аналогічно прикладу 8в). Вихід: 16,0г (72%, гідрохлорид). Температура плавлення 201-203°С. г) 6-бензилокси-8-(2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно прикладу 6г) взаємодією 0,89г (2,49ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 0,40г (2,16ммоль) 2-(2,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіну. Вихід: 0,80г (62%, гідрохлорид). Температура плавлення 245-247°С. д) 8-(2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он Цільову сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини гідрогенолізом 0,70г (1,35ммоль) 23 85707 6-бензилокси-8-{2-[2-(2,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-ону. Вихід: 0,48г (83%, гідрохлорид). Температура плавлення 279-280°С. Mac-спектроскопія: [М+Н]+=393. (R)- та (S)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемату аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 11: 8-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіної-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-ол Цільову сполуку одержують взаємодією сполуки Гриньяра, одержаної з 25,0г (121 ммоль) 3,5дифторбензилброміду, з 12,6мл (171ммоль) ацетону. Одержаний таким чином продукт являє собою жовте масло. Вихід: 13,5г (60%). б) 2-(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламін За реакцією Риттера взаємодією 5,5г (29,5ммоль) 1-(3,5-дифторфеніл)-2-метилпропан2-олу та 1,8г ціаніду натрію одержують 7,0г формаміду, який для відщіплення формільної групи обробляють соляною кислотою. Одержаний таким чином продукт являє собою світло-жовте масло. Вихід: 4,6г (75%). в) 6-бензилокси-8-(2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Н-бензо[1,4] оксазин-3-он Зазначену в заголовку сполуку одержують звичайним шляхом з 1,73г (4,84ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Нбензо[1,4]оксазин-3-ону та 0,80г (4,32ммоль) 2(3,5-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламіну. Вихід: 1,50г (58%, гідрохлорид). Температура плавлення 240-244°С. г) 8-(2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно1-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он Цільову сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини гідрогенолізом 1,30г (2,43ммоль) 6-бензилокси-8-{2-[2-(3,5-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-ону. Вихід: 0,90г (86%, гідрохлорид). Температура плавлення 150-158°С. Mac-спектроскопія: [М+Н]+=393. (R)~ та (S)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемату аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 12: 8-{2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил)-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он 24 а) бензиловий ефір [2-(4-етоксифеніл)-1,1диметилетил]карбамінової кислоти 15,0г (50ммоль) бензилового ефіру [2-(4гідроксифеніл)-1,1-диметилетил]карбамінової кислоти протягом 10год перемішують при 90-100°С з 7,5мл (92ммоль) етилйодиду та 21г (150ммоль) карбонату калію. Далі реакційну суміш змішують з етилацетатом, двічі промивають водою та сушать над сульфатом натрію. Після відгону розчинників залишається жовте масло (15,0г, 92%), яке безпосередньо використовують у наступній реакції. б) 2-(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетиламін Розчин 15,0г (49ммоль) бензилового ефіру [2(4-етоксифеніл)-1,1-диметилетил]карбамінової кислоти в 100мл льодяної оцтової кислоти змішують з 2г паладію на вугіллі (10%-вого) та потім гідрують при тиску 5 бар та температурі 40-50°С. Після цього каталізатор відфільтровують та з фільтрату видаляють розчинник. Залишок розчиняють у невеликій кількості води, підлуговують концентрованим розчином їдкого натру та екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають водою, сушать над сульфатом натрію та концентрують. Сирий продукт розчиняють в ацетонітрилі та підкисляють розчином соляної кислоти в діетиловому ефірі. Тверду речовину, яка випала в осад після додавання діетилового ефіру, відокремлюють вакуум-фільтрацією та сушать. Вихід: 8,8г (гідрохлорид, 84%). Температура плавлення 198-200°С. в) 6-бензилокси-8-(2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он 2,14г (6,0ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-2гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 1,0г (5,2ммоль) 2-(4-етоксифеніл)-1,1диметилетиламіну протягом години перемішують при 50-80°С в 40мл етанолу. Після охолодження до кімнатної температури додають 0,23г (6,0ммоль) боргідриду натрію та перемішують ще протягом години. Далі реакційну суміш змішують з 5мл ацетону, перемішують протягом 30хв, підкисляють льодяною оцтовою кислотою та концентрують. Залишок змішують з водою й етилацетатом та підлуговують. Органічну фазу відокремлюють, промивають водою, сушать над сульфатом натрію та у вакуумі видаляють розчинник. Залишок знову розчиняють в етилацетаті та воді, змішують з концентрованою соляною кислотою та розбавляють діетиловим ефіром. Тверду речовину, яка випала в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають діетиловим ефіром. Одержаний таким чином продукт являє собою білу тверду речовину. Вихід: 2,0г (61%, гідрохлорид). Температура плавлення 214-216°С. г) 8-{2-[2-(4-етоксифеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он 25 85707 1,5г (2,8ммоль) 6-бензилокси-8-{2-[2-(4етоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону в 80мл метанолу гідрують при кімнатній температурі та нормальному тиску в присутності 250мг паладію на вугіллі (10%-вого) як каталізатора. Потім каталізатор відокремлюють вакуум-фільтрацією та фільтрат концентрують. Залишок розчиняють в 5мл етанолу шляхом нагрівання, вводять затравку та розбавляють етилацетатом. Тверду речовину, яка випала в осад, відфільтровують та промивають. Одержаний таким чином продукт являє собою білу тверду речовину. Вихід 1,0г (83%, гідрохлорид). Температура плавлення 232-235°С. Mac-спектрометрія: [М+Н]+=401. (R)- та (S)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемату аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 13: 8-(2-[2-(3,5-диметилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(3,5-диметилфеніл)-2-метилпропанол-2-ол Зазначену в заголовку сполуку одержують взаємодією (3,5-диметилфеніл)етилацетату з метилмагнійбромідом. б) 2-(3,5-диметилфеніл)-1,1-диметилетиламін За реакцією Риттера взаємодією 6,00г (34ммоль) 1-(3,5-диметилфеніл)-2метилпропанол-2-олу та 2,00г (41ммоль) ціаніду натрію одержують 2,40г 2-(3,5-диметилфеніл)-1,1диметилетилформаміду (вихід 35%). Для вивільнення аміну формамід (2,40г, 11,7ммоль) обробляють соляною кислотою. Наступну переробку проводять аналогічно прикладу 8в). Одержаний таким чином продукт являє собою масло. Вихід: 1,70г (82%). Mac-спектроскопія: [М+Н]+=178. в) 6-бензилокси-8-(2-[2-(3,5-диметилфеніл)1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-4Нбензо[1,4] оксазин-3-он Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно прикладу 8г) з 1,47г (4,1ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2-гідроксіацетил)-4Нбензо[1,4]оксазин-3-ону та 0,65г (3,7ммоль) 2-(3,5диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіну. Вихід: 1,1г (51%, гідрохлорид). Температура плавлення 220-222°С. г) 8-{2-[2-(3,5-диметилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он Цільову сполук у одержують гідрогенолізом 0,90г (1,71ммоль) 6-бензилокси-8-{2-[2-(3,5диметилфеніл)-1,1-диметил етиламіно]-1гідроксіетил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та перекристалізацією сирого продукту з ізопропанолу. Одержаний таким чином продукт являє собою білу тверду речовину. 26 Вихід: 0,50г (69%, гідрохлорид). Температура плавлення 235-238°С. Mac-спектроскопія: [М+Н]+=385. (R)- та (S)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемату аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 14: 4-(4-{2-[2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8іл)етиламіно]-2-метилпропіл}фенокси)масляна кислота а) етиловий ефір 4-[4-(2-аміно-2метилпропіл)фенікси]масляної кислоти 4,5г (15,0ммоль) бензилового ефіру [2-(4гідроксифеніл)-1,1-диметилетил]карбамінової кислоти, 2,3мл (16,0ммоль) етилового ефіру 4броммасляної кислоти, 2,3г (16,6ммоль) карбонату калію та 0,3г (1,8ммоль) йодиду калію в 20мл диметилформаміду нагрівають до 120°С та витримують при цій температурі протягом 13год. Далі реакційну суміш розбавляють етилацетатом та послідовно промивають водою, розчином гідроксиду натрію та водою. Органічну фазу сушать над сульфатом натрію та концентрують. Залишок очищають шляхом хроматографії (елюент: циклогексан/етилацетат у співвідношенні 9:1). Таким чином виділяють 5,0г жовтого масла, яке розчиняють в 50мл оцтової кислоти та гідрують при температурі 40°С та тиску 3бар в присутності 1,0г паладію на вугіллі як каталізатора. Після цього каталізатор відфільтровують та з фільтрату видаляють розчинник. Залишок розчиняють у діетиловом ефірі та змішують з розчином соляної кислоти в діетиловому ефірі. Тверду речовину, яка випала в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та сушать. Вихід: 2,9г (66% за двома стадіями, гідрохлорид). Температура плавлення 103-105°С. б) етиловий ефір 4-(4-{2-[2-(6-бензилокси-3оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-2гідроксіетиламіно]-2метилпропіл}фенокси)масляної кислоти 1,20г (3,36ммоль) бензилокси-8-(2-етокси-2гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону піддають взаємодії з 0,90г (3,22ммоль) етилового ефіру 4-[4-(2-аміно-2-метилпропіл)фенокси]масляної кислоти аналогічно прикладу 8г). Сирий продукт розчиняють в 10мл етилацетату та 10мл води та при перемішуванні змішують з щавлевою кислотою. Розчин розбавляють діетиловим ефіром, тверду речовину, що випала в осад, відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають діетиловим ефіром. Вихід: 1,20г (54%, оксалат). Температура плавлення 223-227°С. в) 4-(4-{2-[2-(6-бензилокси-3-оксо-3,4-дигідро2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-2-гідроксіетиламіно]-2метилпропіл}фенокси)масляна кислота 27 85707 Розчин 1,00г (1,73ммоль) етилового ефіру 4(4-{2-[2-(6-бензилокси-3-оксо-3,4-дигідро-2Нбензо[1,4]оксазин-8-іл)-2-гідроксіетиламіно]-2метилпропіл}фенокси)масляної кислоти в 25мл метанолу змішують з 2,5мл 1н. розчину гідроксиду натрію, протягом 30хв кип'ятять зі зворотним холодильником та потім нейтралізують 1н. соляною кислотою. Розчин концентрують та масло, що залишилося, розчиняють шляхом нагрівання в 5мл н-бутанолу. Після додавання речовини, яка сприяє кристалізації, в осад випадає тверда речовина, яку відокремлюють вакуум-фільтрацією та промивають ацетоном та діетиловим ефіром. Вихід: 0,75г (79%). Температура плавлення 216-218°С. г) 4-(4-{2-[2-гідрокси-2-(6-гідрокси-3-оксо-3,4дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)етиламіно1-2метилпропіл}фенокси)масляна кислота 0,70г (1,28ммоль) 4-(4-{2-[2-(6-бензилокси-3оксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-іл)-2гідроксіетиламіно]-2метилпропіл}фенокси)масляної кислоти розчиняють в 25мл метанолу та 2мл оцтової кислоти та гідрують при кімнатній температурі та нормальному тиску в присутності 150мг паладію на вугіллі (10%-вого). Після цього каталізатор відфільтровують та з фільтрату видаляють розчинник. Продукт одержують шляхом кристалізації із суміші метанолу з ацетоном. Вихід: 0,40г (68%). Температура плавлення 201-204°С. Mac-спектроскопія: [М+Н]+=459. (R)- та (S)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемату аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 15: 8-{2-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіноі-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1-(3,4-дифторфеніл)-2-метилпропан-2-ол З 23,0г (111ммоль) 3,4-дифторбензилброміду одержують сполуку Гриньяра, яку потім піддають взаємодії з 11,6мл (158ммоль) ацетону. Одержаний таким чином продукт являє собою світложовте масло. Вихід: 9,7г (47%). Значення Rf: 0,55 (етилацетат/петролейний ефір у співвідношенні 1:3). Б) N-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1диметилетил]формамід Цільову сполуку одержують за реакцією Риттера з використанням 4,0г (21,5ммоль) 1-(3,4дифторфеніл)-2-метилпропан-2-олу. Одержаний таким чином продукт являє собою світло-жовте масло. Вихід: 4,0г (87%). Mac-спектрометрія: [М+Н]+=214. в) 2-(3,4-дифторфеніл)-1,1-диметилетиламін 28 4,00г (18,5ммоль) N-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1диметилетил]формаміду розчиняють в етанолі, змішують з концентрованою соляною кислотою та залишають на ніч кип'ятитися зі зворотним холодильником. Потім реакційний розчин зливають у суміш води з льодом, підлуговують гідроксидом натрію та екстрагують трет-бутилметиловим ефіром. Органічні фази промивають водою, сушать над сульфатом натрію та концентрують. Одержаний таким чином продукт являє собою жовте масло. Вихід: 3,2г (92%). Mac-спектрометрія: [М+Н]+=186. г) 8-{2-[2-(3,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он 357мг (1ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-2гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 185мг (1ммоль) 2-(3,4-дифторфеніл)-1,1диметилетиламіну протягом 30хв перемішують в 5мл тетрагідрофурану при кімнатній температурі. Після цього суміш охолоджують до 0°С та в атмосфері аргону по краплях додають 1,5мл 2молярного розчину боргідриду літію в те трагідрофурані. Потім суміш протягом 30хв перемішують при кімнатній температурі, змішують з 10мл дихлорметану та 3мл води, перемішують протягом наступної години та після цього фільтрують через Extrelut®. З елюату, який містить етаноламін видаляють розчинник. Залишок розчиняють у метанолі та гідрують при тиску 2,5бар та кімнатній температурі в присутності паладію на вугіллі (10%вого) як каталізатора. Після цього каталізатор відокремлюють та сирий продукт очищають хроматографією. Одержаний таким чином продукт являє собою білу тверду речовину. Вихід: 31мг (6%, трифторетилацетат). Mac-спектроскопія: [М+Н]+=393. (R)- та (5)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемату аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 16: 8-{2-[2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он а) 1 (2-хлор-4-фторфеніл)-2-метилпропан-2-ол Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно прикладу 6а) з 20г (97ммоль) метилового ефіру (2-хлор-4-фтор феніл)оцтової кислоти та 98мл 3-молярного розчину метилмагнійброміду. б) N-[2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1диметилетил]формамід 7,5г (37ммоль) 1-(2-хлор-4-фторфеніл)-2метилпропан-2-олу піддають хімічному перетворенню та переробці аналогічно прикладу 86). Одержане таким чином масло для наступного очищення хроматографують на короткій силікагелевій колонці (петролейний ефір/етилацетат у співвід 29 85707 ношенні 9:1). Одержаний таким чином продукт являє собою масло. Вихід 7,4г (87%). Mac-спектрометрія: [М+Н]+=230/232. в) 2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1диметилетиламін Зазначену в заголовку сполуку одержують аналогічно прикладу 15в) перетворенням 7,4г (32ммоль) N-[2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1диметилетил]формаміду. Одержаний таким чином продукт являє собою коричневе масло. Вихід: 5,14г (79%). Mac-спектрометрія: [М+Н]+=202/204. г) 8-{2-[2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1диметилетиламіно1-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он 357мг (1ммоль) 6-бензилокси-8-(2-етокси-2гідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 202г (1ммоль) 2-(2-хлор-4-фторфеніл)-1,1диметилетиламіну піддають взаємодії аналогічно прикладу 8г) з боргідридом літію. Для дебензилювання одержаного таким чином етанол аміну його розчиняють в 3мл дихлорметану й охолоджують до -78°С. При цій температурі по краплях додають 2мл 1-молярного розчину триброміду бору в дихлорметані та дають суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури. Далі реакційну суміш змішують з 10 мл дихлорметану та 3 мл води та фільтрують через Extrelut®. З елюату видаляють розчинник та залишок очищають хроматографією. Одержаний таким чином продукт являє собою білу тверду речовину. Вихід: 70мг (13%, трифторетилацетат). Mac-спектроскопія: [М+Н]+=409/11. (R)- та (S)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемату аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 17: 8-{2-[2-(4-хлорфеніл)-1,1диметилетиламіної-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он кімнатній температурі. Потім при -78°С по краплях додають 3мл концентрованого розчину аміаку та перемішують протягом 5 хв. Далі реакційну суміш змішують з розчином хлориду амонію й екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази концентрують та залишок для наступного очищення хроматографують (силікагель; елюент: дихлорметан/метанол + 1% аміаку). Таким шляхом одержують 93мг (26%) твердої речовини бежевого кольору. Mac-спектрометрія: [М+Н]+=391. (R)- та (S)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемата аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 18: 8-{2-[2-(4-бромфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он З 300мг (0,91ммоль) 6-бензилокси-8-(2,2дигідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 250мг (1,09ммоль) 2-(4-бромфеніл)-1,1диметилетиламіну аналогічно прикладу 17 одержують етаноламін, який дебензилюють. Одержаний таким шляхом продукт являє собою тверду речовину бежевого кольору. Вихід: 54мг (14%). Mac-спектрометрія: [М+Н]+=435, 437. (R)- та (S)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемата аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Приклад 19: 8-{2-[2-(4-фторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он ! Розчин 300мг (0,91ммоль) 6-бензилокси-8-(2,2дигідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 200мг (1,09ммоль) 2-(4-хлорфеніл)-1,1диметилетиламіну в 3 мл етанолу змішують з молекулярним ситом та перемішують протягом 90хв при 80°С. Після цього суміші дають охолонути до кімнатної температури, додають 35мг (0,91ммоль) боргідриду натрію та перемішують протягом 1год. Потім реакційну суміш змішують з розчином гідрокарбонату натрію та екстрагують етилацетатом. З об'єднаних органічних фаз видаляють розчинник та залишок хроматографують (елюент: гексан/етилацетат/метанол), одержуючи 305мг етаноламіну. Його розчиняють в 3мл дихлорметану та охолоджують в атмосфері аргону до -78°С. Далі по краплях додають 3мл 1-молярного розчини триброміду бору в ди хлорметані та перемішують протягом години при -78°С, а потім протягом 20хв при 30 300мг (0,91ммоль) 6-бензилокси-8-(2,2дигідроксіацетил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-ону та 183мг (1,09ммоль) 2-(4-фторфеніл)-1,1диметилетиламіну розчиняють в 3мл етанолу. Потім додають молекулярне сито, нагрівають до 80°С та витримують при цій температурі протягом 30хв. Після охолодження до кімнатної температури додають 35мг (0,91ммоль) боргідриду натрію. Далі суміш перемішують протягом 1 год при кімнатній температурі, після чого до реакційної суміші додають розчин гідрокарбонату натрію та екстрагують етилацетатом. Органічні фази концентрують та залишок хроматографують (елюент: гексан/етилацетат/метанол). Одержаний таким шляхом етаноламін (223мг) для відщіплення бензильної захисної групи розчиняють у метанолі та гідрують при кімнатній температурі та нормальному тиску в присутності 150 мг гідроксиду паладію 31 85707 як каталізатора. Потім каталізатор відокремлюють фільтрацією через Celite®, з фільтрату видаляють розчинник та залишок хроматографують (силікагель; елюент: дихлорметан/метанол). Одержаний таким шляхом продукт являє собою тверду речовину бежевого кольору. Вихід: 76мг (22%). Mac-спектрометрія: [М+Н]+=375. (R)- та (S)-енантіомери одержаної в цьому прикладі сполуки можна одержувати розділенням рацемата аналогічно традиційним, відомим з рівня техніки методів. Аналогічно описаним вище прикладам синтезу можна також одержати наступні пропоновані у винаході сполуки формули І: Приклад 20: 8-{2-[2-(4-фтор-3-метоксифеніл)1,1-диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, Приклад 21: 8-{2-[2-(4-фтор-2,6диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, Приклад 22: 8-{2-[2-(4-хлор-2-метилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, Приклад 23: 8-{2-[2-(4-хлор-3-фторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, Приклад 24: 8-{2-[2-(4-хлор-2-фторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, Приклад 25: 8-(2-[2-(3-хлор-4-фторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4] оксазин-3-он, приклад 26: 8-{2-[2-(2,6-дифтор-4метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, Приклад 27: 8-{2-[2-(2,5-дифтор-4метоксифеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, Приклад 28: 8-{2-[2-(4-фтор-3,5диметилфеніл)-1,1-диметилетиламіно]-1гідроксіетил}-6-гідрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, Приклад 29: 8-{2-[2-(3,5-дихлорфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, Приклад 30: 8-{2-[2-(4-хлор-3-метилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, Приклад 31: 8-{2-[2-(3,4,5-трифторфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, Приклад 32: 8-{2-[2-(3-метилфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил}-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, Приклад 33: 8-{2-[2-(3,4-дихлорфеніл)-1,1диметилетиламіно]-1-гідроксіетил }-6-гідрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он. Як приклад лікарських форм, придатних для введення в організм у їх складі сполук формули 1, можна назвати таблетки, капсули, супозиторії, розчини, порошки й т.д. На частку фармацевтично активної(-их) сполуки(-ук) у таких лікарських формах повинно припадати у кожному випадку від 0,05 до 90мас.%, краще від 0,1 до 50мас.%, від загальної маси препарату. 32 Відповідні таблетки можна виготовляти, наприклад, шляхом змішання діючої речовини або діючих речовин з відомими допоміжними речовинами, наприклад, інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, сполучними, такими як крохмаль або желатин, змащувальні речовинами, такими як стеарат магнію або тальк, і/або засобами для забезпечення депо-ефекту, такими як карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози або полівінілацетат. Таблетки можуть також складатися з декількох шарів. Відповідним чином можна виготовляти драже нанесенням на одержані аналогічно таблеткам ядра покриттів зі звичайно застосовуваних для цих цілей матеріалів, наприклад, колідону або шелаку, гуміарабіку, тальку, діоксиду титану або цукрів. Ядра драже для забезпечення депо-ефекту або для уникнення несумісності також можна виготовляти багатошаровими. Так само й оболонка драже також може складатися для забезпечення депоефекту з декількох шарів, при цьому можна використовувати допоміжні речовини, зазначені вище для таблеток. До складу мікстур із пропонованими у винаході діючими речовинами, відповідно комбінаціями діючих речовин додатково можуть входити також, підсолоджувальна речовина, така як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, а також поліпшувач смаку, наприклад, ароматизатор, такий як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім цього мікстури можуть містити суспендуючі допоміжні речовини або загусники, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, змочувачі, наприклад, продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або захисні речовини (консерванти), такі як n-гідроксибензоати. Розчини одержують за відомою технологією, наприклад, з додаванням агентів, що надають ізотонічності, консервантів, таких як nгідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як солі етилендіамінтетраоцтової кислоти з лужними металами, та при необхідності із застосуванням емульгаторів і/або диспергаторів, при цьому, наприклад, при застосуванні води як розріджувача при необхідності можна використовувати органічні розчинники як гідротропні солюбілізатори, відповідно допоміжні розчинники, та потім розливають по пляшках для ін'єкцій, ампулам або пляшкам для інфузії. Капсули, які містить одну або декілька діючих речовин, відповідно комбінації діючих речовин, можна виготовляти, наприклад, шляхом змішання діючих речовин з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт, та розфасовуванням одержаної суміші в желатинові капсули. Відповідні супозиторії можна виготовляти, наприклад, шляхом змішання діючої речовини або діючих речовин з передбаченими для цієї мети носіями, такими як нейтральні жири або поліетиленгліколь, відповідно його похідні. Як приклад допоміжних речовин, які можна використовувати при виготовленні лікарських форм, можна назвати воду, фармацевтично прийнятні (нешкідливі) органічні розчинники, такі як парафіни 33 85707 (наприклад, фракції мінерального масла), олії рослинного походження (наприклад, арахісова або кунжутна олія), моно- або поліфункціональні спирти (наприклад, етанол або гліцерин), носії, такі як природне борошно гірських порід (наприклад, каолін, глиноземи, тальк, крейда), синтетичне борошно гірських порід (наприклад, високодисперсна кремнієва кислота та силікати), цукри (наприклад, тростинний, молочний та виноградний цукор), емульгатори (наприклад, лігнін, сульфітний луг, метилцелюлоза, крохмаль та полівінілпіролідон) та змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк, стеаринова кислота та лаурилсульфат натрію). До складу призначених для прийому усередину таблеток крім вищевказаних носіїв можна, як очевидно, включати також такі добавки, як, наприклад, цитрат натрію, карбонат кальцію та дикальційфосфат, разом з різного роду наповнювачами, такими як крохмаль, краще картопляний крохмаль, желатин і т.п.Крім цього при виробництві таблеток можуть використовуватися також змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк. У випадку водних суспензій діючі речовини крім вищеописаних допоміжних речовин можна також змішува ти з різного роду поліпшувачами смаку або барвниками. При передбаченому відповідно до винаходу застосуванні сполук формули 1 для терапії астми найкраще використовувати лікарські форми, які вводяться в організм шляхом інгаляції, відповідно фармацевтичні композиції. Як приклад лікарських форм для інгаляції можна назвати інгаляційні порошки, дозовані аерозолі із пропелентом або інгаляційні розчини без пропеленту. Відповідно до даного винаходу під виразом "інгаляційні розчини без пропеленту" маються на увазі також концентрати або стерильні, готові до застосування інгаляційні розчини. Подібні використовувані згідно з даним винаходу лікарські форми більш докладно розглянуті в наступній частині опису. В інгаляційних порошках, які застосовуються відповідно до винаходу, сполуки формули 1 можуть міститися або індивідуально, або в суміші із прийнятними фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами. Якщо діючі речовини формули І містяться в пропонованих у винаході інгаляційних порошках у суміші з фізіологічно нешкідливими допоміжними речовинами, то для одержання таких інгаляційних порошків можуть використовуватися наступні фізіологічно нешкідливі допоміжні речовини: моносахариди (наприклад, глюкоза або арабіноза), дисахариди (наприклад, лактоза, сахароза, мальтоза), оліго- та полісахариди (наприклад, декстрани), поліспирти (наприклад, сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад, хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих допоміжних речовин між собою. Краще використовувати моно- або дисахариди, при цьому особливо краще застосування лактози або глюкози, насамперед, але не винятково, у вигляді їх гідратів. Особливо кращим відповідно до винаходу є застосування як допоміжної речовини лактози, найкраще моногідрату лактози. Максимальний середній розмір частинок допоміжних речовин, застосовуваних у складі пропо 34 нованих у винаході інгаляційних порошків, становить аж до 250мкм, краще від 10 до 150мкм, найкраще від 15 до 80мкм. За певних умов може виявитися доцільним домішувати до зазначених вище допоміжних речовин їх же фракції з меншим середнім розміром частинок, що становить від 1 до 9мкм. Подібні допоміжні речовини з меншим розміром частинок також вибирають із описаної вище групи допоміжних речовин, застосовуваних в інгаляційних порошках. Крім цього при одержанні пропонованих у винаході інгаляційних порошків пропонується домішувати до суміші допоміжних речовин мікронізовану діючу речовину формули 1, середній розмір частинок якої бажано становить від 0,5 до 10мкм, найкраще від 1 до 5мкм. Способи одержання пропонованих у винаході інгаляційних порошків шляхом розмелу та мікронізації компонентів з наступним їх змішуванням відомі з рівня техніки. Для введення пропонованих у винаході інгаляційних порошків в організм можуть використовуватися відомі з рівня техніки інгалятори. У пропонованих у винаході препаратах із пропелентом для аерозольної інгаляції діючі речовини формули 1 можуть бути присутніми у розчиненому або в диспергованому у пропеленті вигляді. При цьому діючі речовини формули І можуть міститися в роздільних лікарських формах або в одній лікарській формі, причому зазначені компоненти формули 1 або обоє можуть бути присутніми у розчиненому вигляді, або обоє можуть бути присутніми у диспергованому вигляді, або один з них може бути присутнім у розчиненому, а іншої - у диспергованому вигляді. Використовувані для одержання препаратів для аерозольної інгаляції пропеленти відомі з рівня техніки. Придатні для цієї мети пропеленти вибирають із групи, яка включає вуглеводні, такі як н-пропан, н-бутан або ізобутан, та галогеновані вуглеводні, такі як фторовані похідні метану, етану, пропану, бутану, циклопропану або циклобутану. Зазначені вище пропеленти можуть при цьому використовуватися індивідуально або у вигляді їх сумішей. Найбільш кращими пропелентами є галогеновані похідні алкану, вибрані із групи, яка включає TG134a та TG227, а також їх суміші. До складу препаратів із пропелентом для аерозольної інгаляції можуть входити також інші компоненти, такі як співрозчинники, стабілізатори, поверхнево-активні речовини (ПАР), антиокисники, змащувальні речовини, а також засоби для регулювання значення рН. Всі такі компоненти відомі з рівня техніки. Для введення описаних ви ще препаратів з пропелентом в організм шляхом аерозольної інгаляції можуть використовуватися відомі з рівня техніки інгалятори (інгалятори з дозувальною шкалою). Пропоновані у винаході діючі речовини формули 1 можна також вводити в організм у складі інгаляційних розчинів та інгаляційних суспензій без пропеленту. Як такі розчини можуть використовуватися водні або спиртові, бажано етанольні, розчини. Розчинником при цьому може бути тільки вода або суміш води з етанолом. Відносний вміст 35 85707 етанолу в перерахунку на кількість води не обмежено якими-небудь конкретними межами, краще, однак, щоб максимальний вміст етанолу складав до 70об.%, насамперед до 60об.%, найкраще до 30об.%. Решта, якої бракує до 100об.%, припадає на воду. Значення рН розчинів або суспензій, які містять діючі речовини формули 1, встановлюють за допомогою придатних для цієї мети кислот на 27, краще на 2-5. Для регулювання значення рН з метою його встановлення на зазначені вище значення можуть використовуватися кислоти із числа неорганічних або органічних кислот. Як приклад кращих щодо цього неорганічних кислот можна назвати соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту і/або фосфорну кислоту. Як приклад найбільш придатних для застосування в зазначених цілях органічних кислот можна назвати аскорбінову кислоту, лимонну кислоту, яблучн у кислоту, винну кислоту, малеїнову кислоту, бур штинову кислоту, фумарову кислоту, оцтову кислоту, мурашин у кислоту і/або пропіонову кислоту, а також інші кислоти. Кращими неорганічними кислотами є соляна кислота та сірчана кислота. Можливо також використання кислот, які з однією з діючих речовин вже утворюють кислотно-адитивну сіль. Серед органічних кислот кращі аскорбінова кислота, фумарова кислота та лимонна кислота. За певних умов припустиме використання й сумішей зазначених кислот, насамперед у випадку тих кислот, які поряд з їх властивостями підвищувати кислотність мають і інші властивості, наприклад, можуть використовува тися як смакові речовини, антиокисники або комплексоутворювачі, як, наприклад, лимонна кислота або аскорбінова кислота. Для регулювання значення рН найкраще відповідно до винаходу використовувати соляну кислоту. Відповідно до винаходу можна відмовитися від включення до складу таких препаратів едитинової кислоти (ЕДТО) або однієї з її відомих солей, зокрема едетату натрію, як стабілізатора або комплексоутворювача. Однак в інши х варіантах передбачається використання цієї(-их) сполуки(-ук). В одному з таких кращих варіантів, у якому передбачене застосування едетату натрію, його концентрація в розчині становить менш ніж 100мг на 100мл, краще менш ніж 50мг на 100мл, найкраще менш ніж 20мг на 100мл. У цілому ж кращі такі інгаляційні розчини, вміст у яких едетату натрію становить від 0 до 10мг на 100мл. До інгаляційних розчинів, які не містять пропелент, можна додавати співрозчинники і/або інші допоміжні речовини. Як такі співрозчинники краще використовува ти такі, які містять гідроксильні групи або інші полярні групи, наприклад, спирти, насамперед ізопропіловий спирт, гліколі, насамперед пропіленгліколь, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліколевий ефір, гліцерин, поліоксіетиленові спирти й ефіри поліоксіетилену та жирних кислот. Під допоміжними речовинами та добавками у даному контексті мається на увазі будь-яка фармакологічно прийнятна речовина, яка не є діючою речовиною, але яку можна включати до складу 36 препарату разом з діючою(-ими) речовиною(-ами) у фармакологічно прийнятному розчиннику для поліпшення якісних характеристик такого препарату. Ці речовини не повинні проявляти будь-якої або з урахуванням цільового терапевтичного ефекту будь-якої значної або принаймні ніякої небажаної фармакологічної дії. До подібних допоміжних речовин та добавок належать, наприклад, поверхнево-активні речовини, такі як соєвий лецитин, олеїнова кислота, сорбітановий ефір, зокрема полісорбати, полівінілпіролідон, інші стабілізатори, комплексоутворювачі, антиокисники і/або консерванти, які забезпечують схоронність готового лікарського препарату або які дозволяють продовжити строк його придатності, смакові речовини, вітаміни і/або інші відомі з рівня техніки добавки. До таких добавок належать також фармакологічно нешкідливі солі, такі, наприклад, як хлорид натрію, як агенти, що надають ізотонічності. До числа кращих допоміжних речовин належать антиокисники, такі, наприклад, як аскорбінова кислота, якщо тільки вона вже не використовується для регулювання значення рН, вітамін А, ві тамін Е, токофероли та аналогічні вітаміни, що зустрічаються в організмі людини, та провітаміни. Консерванти можуть використовува тися для захисту лікарського препарату від зараження патогенними мікроорганізмами. Як подібні консерванти можуть використовуватися відомі з рівня техніки речовини, насамперед цетилпіридинійхлорид, бензалконійхлорид або бензойна кислота, відповідно бензоати, такі як бензоат натрію, у відомих з рівня техніки концентраціях. Концентрація зазначених вище консервантів бажано повинна становити до 50мг на 100 мл розчину, найкраще від 5 до 20мг на 100мл розчину. Кращі лікарські препарати крім розчинника, яким є вода, та діючої речовини формули 1 містять також тільки бензалконійхлорид та едетат натрію. В іншому кращому варіанті пропонується повністю відмовитися від застосування едетату натрію. Призначувана доза пропонованих у винаході сполук в істотному ступені залежить, як очевидно, від методу їх введення в організм та захворювання, яке підлягає лікуванню. При введенні сполук формули 1 в організм шляхом інгаляції виражений ефект від їх застосування проявляється вже при їх введенні в організм у дозах, що лежать у мікрограмовому діапазоні. Однак сполуки формули 1 доцільно застосовувати й у дозах, що перевищують мікрограмовий діапазон. При цьому відповідна доза може, наприклад, перебувати в грамовому діапазоні. Ще одним об'єктом даного винаходу є описані вище фармацевтичні композиції (лікарські препарати), які відрізняються тим, що вони містять сполуку формули 1 як таку, найкраще описані вище фармацевтичні композиції для введення в організм шляхом інгаляції. Нижче винахід проілюстрований на прикладах, у яких представлені сполуки деяких лікарських форм та які не обмежують його обсяг. 37 85707 Приклади лікарських форм А) Таблетки Вміст в одній таблетці діюча речовина формули 1 100мг лактоза 140мг кукурудзяний крохмаль 240мг полівінілпіролідон 15мг стеарат магнію 5мг 500мг. Тонкоподрібнену діючу речовину змішують із лактозою та частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю. Одержану суміш просівають, після чого її зволожують розчином полівінілпіролідону у воді, місять, гранулюють у вологому стані та сушать. Одержаний гранулят разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю та стеаратом магнію просівають та змішують між собою. З одержаної суміші пресують таблетки необхідні форми та розміру. Б) Таблетки Вміст в одній Компонент таблетці діюча речовина формули 1 80мг лактоза 55мг кукурудзяний крохмаль 190мг мікрокристалічна целюлоза 35мг полівінілпіролідон 15мг натрійкарбоксиметил крохмаль 23мг стеарат магнію 2мг 400мг. Тонкоподрібнену діючу речовину змішують із частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю, лактозою, мікрокристалічною целюлозою та полівінілпіролідоном, одержану суміш просівають та разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю та води переробляють у гранулят, який сушать та просівають. Далі додають натрійкарбоксиметилкрохмаль та стеарат магнію, перемішують та з одержаної суміші пресують таблетки необхідного розміру. Компонент Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко 38 В) Розчин в ампулах діюча речовина формули 1 50мг хлорид натрію 50мг вода з розрахунку на одну ін'єкцію 5мл. Діючу речовину при власному значенні рН або за певних умов при рН від 5,5 до 6,5 розчиняють у воді та змішують з хлоридом натрію як агентом, що надає ізотонічності. Одержаний розчин фільтрують у непірогенних умовах та фільтрат в асептичних умовах розфасовують в ампули, які потім стерилізують та запаюють. Такі ампули можуть містити 5 мг, 25мг та 50мг діючої речовини. Г) Дозований аерозоль діюча речовина формули 1 0,005мас.% сорбітантриолеат 0,1мас.% монофтортрихлорметан та TG134a:TG227 у співвідношенні 2:1 до 100мас.%. Суспензію заливають у звичайний аерозольний балончик, обладнаний дозуючим клапаном. Порція суспензії, яка видається за однократне натискання на такий клапан переважно становить 50мкл. При необхідності діючу речовину можна вводити в організм і в більш високих дозах (наприклад, 0,02мас.%). Д) Розчини (у мг/100мл) діюча речовина формули 1 333,3мг бензалконійхлорид 10,0мг ЕДТО 50,0мг НСl (1н.) до рН 3,4 Розчин такого складу можна приготовляти за звичайною технологією. Е) Інгаляційний порошок діюча речовина формули 1 12мкг моногідрат лактози до 25мг Інгаляційний порошок зазначеного складу одержують за звичайною технологією змішуванням окремих компонентів. . Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601