Спосіб здійснення реакції мет-кону

Реферат: Спосіб здійснення реакції Мет-Кону включає взаємодію N-фенілацетаміду або його похідних, заміщених у бензольному кільці, з комплексом Вільсмайєра. Реакційноздатний комплекс Вільсмайєра утворюють з диметилформамідом та хлорокисом фосфору безпосередньо у реакційній суміші в присутності ацетаніліду або його похідних, а після завершення реакції суміш розбавляють льодяною оцтовою кислотою, виливають на лід та нейтралізують розчином лугу. UA 106770 U (54) СПОСІБ ЗДІЙСНЕННЯ РЕАКЦІЇ МЕТ-КОНУ UA 106770 U UA 106770 U 5 10 15 Корисна модель належить до органічної хімії та може бути використана для отримання 2хлорхінолін-3-карбальдегіду та його різноманітних похідних, заміщених у 6, 7 та 8 положеннях бензольного кільця. Ці похідні є цінними вихідними речовинами для отримання сполук з високою фармако-форною активністю та цікавими електролюмінесцентними властивостями, які можуть знайти застосування в фармацевтичній та електронній галузях промисловості. Зазвичай ці сполуки синтезуються, згідно з реакцією утворення хінолінового циклу при подвійному формулюванні ацетаніліду, яка була відкрита Отто Мет-Коном та отримала назву "підхід Вільсмайєра" [Moore A.J. Meth-Cohn quinoline synthesis /In: Name reaction in heterocyclic chemistry (Ed J.J.Li). J.Wiley&Sons, Hoboken, New Jersey // - 2005. - Part 3, Chapt. 9. - P. 443-450.]. Цей метод полягає у обробці ацетаніліду (або його похідних, заміщених у бензольному кільці) заздалегідь підготовленим комплексом Вільсмайєра з 7 молярними еквівалентами хлороксиду фосфору (РОСl3) та 2,5 молярними еквівалентами диметилформаміду ((CH3)2NCHO) при температурі ~ 75 °C протягом 4-20 годин. Після завершення реакції, охолоджену до кімнатної температури реакційну масу виливають на суміш крижаної води з льодом та залишають до випадіння осаду сирого продукту, який відфільтровують, сушать на повітрі та кристалізують з органічного розчинника. O ДМФА, POCl3 O R N R N CH3 R=Alk, OAlk 20 25 30 35 40 45 50 Cl . Досягнутий рівень розвитку в даній галузі характеризується наступним прикладом, який вибраний за прототип: До 11,6 мл (10,95 г, 150 ммоль) диметилформаміду, охолодженого у крижаній бані до 0 °C, по краплям при постійному перемішуванні додавали 32,3 мл (53,7 г, 350 ммоль) хлороксиду фосфору та перемішували темно-червоний розчин ще 30 хв при 0 °C. До цього розчину при постійному перемішуванні обережно додавали 6,75 г (50 ммоль) ацетаніліду, витримували 30 хв при 0 °C, нагрівали до 75 °C та перемішували при цій температурі 16 год. Потім реакційну масу охолоджували, виливали у 300 мл крижаної води, перемішували 30 хв при температурі < 10 °C та відфільтровували сирий продукт, який добре промивали водою (100 мл), сушили на повітрі та перекристалізовували з етилацетату. Вихід продукту у вигляді біло-жовтуватих голок 6,5 г 1 (68 %). Т.пл. 148-149 °C. H ЯМР (d6-ДМСО), δ 7,60-8,30 (м, 4Н), 8,83 (м, 1Н), 10,35 (с, 1Н). (Meth-Cohn О., Narine В., Tamowski В. A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines. Part 5. The synthesis of 2-chloroquinoline-3-carbaldehydes // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. - 1981. - P. 1520-1530). Недоліками цього способу здійснення реакції Мет-Кону є певні незручності як у проведенні саме синтезу (необхідна окрема підготовка комплексу Вільсмайєра при постійному перемішуванні та охолодженні реакційної маси), так і у виділенні цільового продукту (якщо реакційну суміш виливати у крижану воду, навіть при постійному перемішуванні, то утворюється в'язка маса, у якій відбувається локальний перегрів, що призводить до часткового гідролізу цільового продукту). Крім цього, існують певні труднощі при масштабуванні цього синтезу та використанні значного (7 екв. замість 3 необхідних за стехіометрією реакції) надлишку оксихлориду фосфору. В основу корисної моделі поставлена задача розробки нового способу здійснення реакції Мет-Кону, позбавленого недоліків, притаманних прототипу. Поставлена задача вирішується тим, що спосіб здійснення реакції Мет-Кону включає взаємодію N-фенілацетаміду або його похідних, заміщених у бензольному кільці з комплексом Вільсмайеру. Реакційноздатний комплекс Вільсмайєра утворюють з диметилформамідом та хлорокисом фосфору безпосередньо у реакційній суміші в присутності ацетаніліду або його похідних, а після завершення реакції суміш розбавляють льодяною оцтовою кислотою, виливають на лід та нейтралізують розчином лугу. Пропонований спосіб здійснюється наступним чином: до розчину ацетаніліду (або його похідних, заміщених у бензольному кільці) у надлишок (5,85 екв.) хлороксиду фосфору поступово додають диметилформамід (2,5 екв.) з такою швидкістю, щоб температура не перевищувала 80 °C. Далі реакційну суміш перемішують 16-20 год. при температурі 80 °C або 1 UA 106770 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 кип'ятять зі зворотним холодильником. Ще теплу суміш розбавляють рівним об'ємом льодяної оцтової кислоти, виливають на колотий лід та нейтралізують розчином лугу. Причинно-наслідковий зв'язок між сукупністю ознак, що заявляються, та технічним результатом, який досягається, полягає у наступному - пропонований спосіб здійснення реакції Мет-Кону дозволяє уникати трудомісткої стадії приготування комплексу Вільсмайєра, призводить до економії коштовного реагенту - оксихлориду фосфору, запобігає утворенню побічних продуктів, легко масштабується та є зручним у використанні. Структура отриманих сполук підтверджується дослідженнями отриманих зразків різними фізико-хімічними методами проведеними у Біотехнологічному науково-навчальному центрі Одеського національного університету імені І.І. Мечникова. Отримання запропонованим способом 2-хлорхінолін-3-карбальдегіду та його похідних, заміщених в 6, 7 та 8-положеннях, ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. 2-хлорхінолін-3-карбальдегід. До суміші 130 г (0,96 моль) N-фенілацетаміду та 528,8 мл (869,85 г, 5,6 моль) оксихлориду фосфору при постійному перемішуванні порціями по 60-65 мл інтервалом 15 хв додавали 185 мл (174,8 г, 2,39 моль) диметилформаміду, причому у кінці додавання реагенту температура сягала 80-85 °C. Суміш перемішували 12 год. при 80 °C, потім охолоджували до 35 °C, розбавляли 550 мл крижаної оцтової кислоти та при постійному перемішуванні виливали на 5,5 кг колотого льоду. Через 5 хв суміш нейтралізували 40 % розчином їдкого натру (896 г, 22,4 моль). Осад, що випадав, відфільтровували, ретельно промивали водою (3 × 300 мл) та розчиняли у 650 мл хлороформу. Хлороформний розчин промивали 5 % розчином ацетату натрію (500 мл) та відганяли 450 мл хлороформу. До залишку додавали 350 мл етанолу та суміш залишали у холодильнику задля кристалізації (4 год.). Світло-жовті голки продукту відфільтровували, промивали 100 мл охолодженого етанолу та сушили на повітрі, отримуючи 112 г альдегіду (Тпл 148-149 °C). Маточник упарювали до 350 мл 1 та отримували додатково 37 г альдегіду з Тпл 147-148 °C. Загальний вихід 149 г (81,0 %). Н ЯМР (d6-ДМСО), δ 7,60-8,30 (м, 4Н), 8,83 (м, 1Н), 10,35 (с, 1Н). Приклад 2. 2-хлоро-7-метоксихінолін-3-карбальдегід. До розчину 150,3 г (0.91 моль) N-(3метоксифеніл)ацетаміду у 600,5 мл (987,9 г, 6,36 моль) хлороксиду фосфору при постійному перемішуванні протягом 30 хв додавали 176 мл (166,3 г, 2,275 моль) диметилформаміду, при цьому температура зростала до 80-85 °C. Суміш перемішували 8 год., потім кип'ятили зі зворотним холодильником 80 хв, охолоджували до 35 °C, додавали 600 мл крижаної оцтової кислоти та при постійному перемішуванні виливали на 6 кг колотого льоду. Через 5 хв суміш нейтралізували розчином їдкого калію (1676 г, 25.44 моль 85 % KОН) у 2 л води. Осад, що випадав, відфільтровували та розчиняли у 2.5 л хлороформу. Хлороформний розчин ретельно промивали 5 % розчином ацетату натрію (1 л), упарювали до об'єму приблизно 1 л хлороформу, додавали 1 л теплого етанолу та залишали для кристалізації. Кристали, що випадали, відфільтровували, промивали 300 мл етанолу, сушили на повітрі. Отримували 125 г продукту з Тпл 189-190 °C. Маточник упарювали до об'єму 1100-1200 мл та додатково 1 отримували 32 г альдегіду з Тпл 187-188 °C. Загальний вихід 157 г (77,8 %). Н ЯМР (d6-ДМСО), δ 3,83 (м, 3Н), 7.25 (д, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 9,02 (с, 1Н), 9,73 (с, 1Н). Таким чином, наведені приклади свідчать про те, що спосіб здійснення реакції Мет-Кону, що заявляється, забезпечує просте та зручне отримання 2-хлорхінолін-3-карбальдегіду та його похідних, заміщених в 6, 7, 8-положеннях з досить високими виходами та чистотою. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 50 Спосіб здійснення реакції Мет-Кону, який включає взаємодію N-фенілацетаміду або його похідних, заміщених у бензольному кільці, з комплексом Вільсмайєра, який відрізняється тим, що реакційноздатний комплекс Вільсмайєра утворюють з диметилформамідом та хлорокисом фосфору безпосередньо у реакційній суміші в присутності ацетаніліду або його похідних, а після завершення реакції суміш розбавляють льодяною оцтовою кислотою, виливають на лід та нейтралізують розчином лугу 55 2 UA 106770 U O ДМФА, POCl3 O R N R N CH3 R=Alk, OAlk Cl . Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3