N-(5-етил-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-2-нітробензамід, що проявляє протисудомну активність

Реферат: N-(5-(eтил)-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2-нітробензамід формули: N O N S N H NO2 , який проявляє протисудомну активність. ЩО ПРОЯВЛЯЄ ПРОТИСУДОМНУ UA 110054 U (12) UA 110054 U UA 110054 U 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до синтезу нових біологічно активних сполук на основі 1,3,4-тіадіазолу, і може бути використана як лікарська субстанція при створенні фармацевтичних препаратів з протисудомною активністю. На теперішній час існує широкий асортимент антиконвульсантів, але, на жаль, це не вирішує проблеми фармакотерапії епілепсії. Високі дози препаратів викликають тяжкі побічні ефекти (алергічні реакції, неврологічні розлади, тремор, сонливість, головний біль, порушення функції печінки), тому залишається актуальним пошук більш ефективних препаратів нового покоління з меншою токсичністю. Аналогами заявленої сполуки за фармакологічною дією є "Ацедипрол" [1], "Енкорат хроно" [2], "Депакін" [3], "Конвулекс" [4], діючою речовиною яких є кислота вальпроєва. Недоліками даних лікарських засобів є нудота, біль в епігастрії, діарея та інші диспепсичні розлади, зниження або підвищення апетиту, порушення функції печінки та підшлункової залози; затьмарення свідомості, летаргія, ізольовані ступорозні стани, оборотна деменція, ізольований оборотний паркінсонізм, зниження слуху; тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія, панцитопенія; зниження рівня фібриногену або подовження часу кровотечі; токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема; гіперамоніємія, випадіння волосся, збільшення маси тіла, аменорея, порушення регулярності менструального циклу, васкуліти; ризик виникнення вроджених вад розвитку плода. Протипоказанням до застосування є гіперчутливість до вальпроатів та інших компонентів препарату; захворювання печінки в анамнезі, порушення функції печінки і/або підшлункової залози, геморагічний синдром; вагітність; діти з масою тіла менше 17 кг. Задачею корисної моделі є одержання нових біологічно активних сполук на основі 1,3,4тіадізолу, яка проявляє протисудомну активність. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу И-(5-(етил)-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2нітробензаміду формули: N O N N H S NO2 30 , який проявляє протисудомну активність. Заявлену сполуку одержують шляхом взаємодії 2-аміно-5-етил-1,3,4-тіадіазолу (попередньо одержаного циклізацією тіосемікарбазиду і бутанової кислоти в присутності концентрованої сульфатної кислоти) з хлорангідридом 2-нітробензойної кислоти, відповідно до схеми: O S H2N N H NH2 N + OH O N H3C S N N H3C O S NH2 Cl O2N N H O2N . 35 40 Вихід речовини складає 70 %. N5-(етил)-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2-нітробензамід - це сполука, що являє собою білу кристалічну речовину з температурою плавлення 260-260 °C, яка розчинна у воді та не розчинна у метанолі. Будова синтезованої сполуки доведена сучасними фізико-хімічними методами - УФ-, 14- та 1 ЯМР Н-спектроскопії, чистота підтверджена методом тонкошарової хроматографії. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. Одержання N5-(етил)-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2-нітробензаміду. 1 UA 110054 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 До розчину 0,01 моль (0,91 г) тіосемікарбазиду додають 0,01 моль (0,59 г) бутанової кислоти в присутності концентрованої сульфатної кислоти. Реакційну суміш гомогенізують і нагрівають при перемішуванні 3 години, постійно підтримуючи температуру реакційної суміші близько 70 С. Після отримання осаду його відокремлюють декантацією, розбавляють водою і нейтралізують 10 % розчином натрій гідроксидом до слаболужної реакції. Одержаний 2-аміно-5-етил-1,3,4тіадіазол без додаткового очищення при нагріванні розчиняють в безводному піридині, додають 0,15 моль (25,88 г) хлорангідриду 2-нітробензойної кислоти та нагрівають при температурі 85 С впродовж 30 хвилин. Після отримання осаду, суміш виливають у воду підкислену хлористоводневою кислотою до рН=3-3,5. Осад відфільтровують, промивають водою та висушують. Кристалізують з етанолу. Вихід 1,96 г (70 %), Тпл. 260-262 С, М.м. 280,31. Брутто-формула: C11H10N4O3S. Розраховано: N, % 19,97; S, % 11,52. Знайдено: N, % 19,98; S, % 11,54. 1 Спектр Н ЯМР, м.ч.: 1,35, (3Н, т, СН3); 3,1, (2Н, к, СН2); 7,8-8,2, (4Н, м, Аr-Н);8,2,(1Н, с, NH). Приклад 2. Протисудомну активність N-(5-(етил)-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-2-нітробензаміду вивчали за тестом взаємодії з засобами, які викликають збудження центральної нервової системи [5]. Експериментальний судомний синдром моделювали підшкірним введенням коразолу (пентилентетразолу фірми "Sigma", США) у дозі 80 мг/кг на білих мишах. Коразол вводили через 30 хвилин після перорального введення синтезованих речовин у дозі 50 мг/кг. За тваринами спостерігали протягом години. Фармакологічна активність синтезованих речовин розраховувалась за параметрами протисудомної активності: тривалість латентного періоду, середня тяжкість судомної реакції та % летальності. Тварини групи порівняння отримували внутрішньошлунково класичний антиконвульсант - натрію вальпроат (сироп "Депакін", СанофіАвентіс, Франція) в умовно ефективній дозі 300 мг/кг. Статистичну обробку отриманих результатів проводили методами варіаційної статистики з розрахунком таких показників: середнього значення, стандартної похибки середнього, достовірності відмінностей між групами порівняння за параметричним критерієм Стьюдента (t) - у випадках нормального розподілу, непараметричним критерієм Манна-Уїтні (U) - за його відсутності, кутовим перетворенням Фішера - при обліку результатів в альтернативній формі (виживаність), відмінності вважали достовірними при р