2-(6,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл-сульфаніл)-1-фенотіазин-10-іл-етанон, що проявляє протисудомну активність

Реферат: 2-(6,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл-сульфаніл)-1-фенотіазин-10-іл-етанон S O N S N N N CH3 N H3 C , що проявляє протисудомну активність. UA 89443 U (12) UA 89443 U UA 89443 U Корисна модель належить до фармацевтичної хімії та медицини, а саме до фармакології засобів, зокрема, одержання біологічно активного 2-(6,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3b]піридазин-3-іл-сульфаніл)-1-фенотіазин-10-іл-етанону, формули: S O N S N N N CH3 N H3 C 5 10 15 20 25 30 35 40 , який виявляє протисудомну активність, що дозволяє передбачити його використання у практичній медицині як протисудомного лікарського засобу, а саме для лікування епілепсії. Епілепсія - гетерогенна група захворювань, які характеризуються повторними, спонтанно виникаючими нападами. Епілептичний напад є основним симптомом епілепсії і клінічним проявом гіперсинхронних розрядів у нейронах головного мозку [1]. Відомо [2], що вона є однією з найпоширеніших захворювань нервової системи і займає третє місце по розповсюдженню серед неврологічних захворювань з кількістю хворих у світі понад 40 млн осіб [3]. Епілепсія виявляється нападоподібними розладами свідомості з руховими порушеннями - судомами [4, 5]. В Україні сьогодні на обліку перебуває близько 100 тис. пацієнтів з діагнозом на епілепсію, а реальна картина - це 500 тис. з її проявами [6-8]. Для лікування епілепсії застосовують широку групу протисудомних препаратів, зокрема, похідні кислоти барбітурової, гідантоїну, оксазолідиндіону, сукциніміду, бензодіазепіну, кислоти вальпроєвої та фенілтриазину [6]. В основі лікування епілепсії лежить раціональна фармакотерапія, яка можлива без діагностики форми захворювання. Відомий протисудомний препарат - ламотриджин [6, 9], який застосовують для лікування епілепсії, викликає потенціалзалежний блок натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації. Це призводить до зменшення виділення у синаптичну щілину медіаторів, в першу чергу глутамату (який відіграє ключову роль в розвитку епілептичного нападу). Після прийому всередину ламотриджин швидко і повністю абсорбується з ЖКТ. Максимальна концентрація в плазмі досягається приблизно через 2,5 год. Виводиться препарат в основному у вигляді метаболіту і, частково, в незміненому вигляді (близько 8 %), переважно з сечею. Ламотриджин викликає ряд побічних ефектів, серед яких порушення функції печінки, лейкопенія, лімфоаденопатія, тромбоцитопенія, ангіоневротичний набряк, синдром СтивенсаДжонсона, токсичний некроз шкіри тощо [6]. В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових біологічно активних сполук, які виявляють протисудомну активність та здатні лікувати епілепсію. Поставлена задача вирішується тим, що в якості нової біологічно активної сполуки запропоновано 2-(6,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл-сульфаніл)-1-фенотіазин-10іл-етанон (сполука 9004). У таблиці 1 наведені експериментальні дані протисудомної активності 2-(6,8-диметил[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл-сульфаніл)-1-фенотіазин-10-іл-етанону. Вивчення активності заявленої сполуки проводили на безпородних білих щурах вагою 180-220 г (по 6 тварин у кожній групі) на моделі аудіогенних судом. Досліджувану речовину вводили внутрішньошлунково через зонд у вигляді тонкої водної суспензії, солюбілізованої твіном-80 протягом 30 хвилин у розрахунку 50,0 мг на 1 кг маси тіла. Тваринам контрольної групи вводили по 0,3 мл ізотонічного розчину натрій хлориду. Рівень протисудомної активності оцінювали за наведеними вище балами через 1, 2, 3 та 4 години. Протисудомну активність заявленої сполуки порівнювали з активністю ламотриджину, який вводили аналогічно. Сполука 9004 має переваги у пригніченні аудіогенних судом у порівнянні з 1 UA 89443 U прототипом - ламотриджином. А саме: протисудомна активність сполуки 9004 через 2 години після її введення складає 2,7±0,32 бали проти 2,6±0,34 бали у ламотриджину, а через 3 години 2,6±0,33 бали проти 2,5±0,37 відповідно, тоді як через 4 години протисудомна активність досліджуваної сполуки складає 2,7±0,33 бали проти 3,3±0,38 - у ламотриджину. 5 Таблиця 1 Протисудомна активність 2-(6,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-b] піридазин-3-іл-сульфаніл)-1-фенотіазин-10-іл-етанону та ламотриджину Сполука Контроль 9004 ламотриджин 10 Протисудомна активність через годин 1 2 3 4 бали бали бали бали 3,7±0,35 2,7±0,28 3,7±0,38 3,7±0,41 3,0±0,34 2,7±0,32 2,6±0,33 2,7±0,33 2,7±0,28 2,6±0,34 2,5±0,37 3,3±0,38 Вихідні дані 3,7±0,35 3,9±0,38 3,7±0,36 Заявлений 2-(6,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл-сульфаніл)-1-фенотіазин-10іл-етанон одержано взаємодією 4-аміно-1,2,4-триазоліл-3-тіолу (1) з 10-(хлорацетил)-10Hфенотіазином у лужному середовищі з наступною конденсацією утвореної сполуки (2) з пентан2,4-діоном за схемою: O Cl N S N N S SH N O N N N N NH2 KOH S NH2 2 1 N O N S N O H3C N O N CH3 O N S H3C N NH2 N N S S CH3 2 9004 . 15 20 25 30 35 Приклад конкретного виконання Приклад 1 Синтез 2-(6,8-диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл-сульфаніл)-1-фенотіазин-10-ілетанону здійснено у дві стадії. Стадія 1. 3-{[2-Оксо-2-(10H-фенотіазин-10-іл)етил]тіо}-4H-1,2,4-триазол-4-амін 2 одержано взаємодією 4-аміно-1,2,4-триазоліл-3-тіолу [10] з 10-(хлорацетил)-10H-фенотіазином за методом [11]. Стадія 2. 2-(6,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл-сульфаніл)-1-фенотіазин-10-ілетанон (9004) синтезовано додаванням до розчину 3,28 г (0,01 моль) N3-{[2-оксо-2- (10Hфенотіазин-10-іл)етил]тіо}-4H-1,2,4-триазол-4-аміну 2 у 30 мл оцтової кислоти 1,00 г (0,01 моль) пентан-2,4-діону та кип'ятінням реакційної суміші протягом 3-х год. Після чого реакційну суміш виливають у воду, осад продукту, що випав, відфільтровують та промивають ізопропіловим спиртом. Вихід сполуки 9004 складає 78 %. Ттопл.=201-23 °C. Знайдено, %: N 15.3, S 14.3, 1 C21H17N5OS2. Обчислено, %: N 15.51, S 14.20. ЯМР Н,  (м.ч.): 2.43 (с, 3Н, СН3), 2.54 (с, 3Н, СН3), 4.49 (с, 2Н, СН2), 7/05 (с, 1Н, СН), 7.29-7.72 (м, 8Н, аром. Н). Приклад 2 Гостру токсичність усіх варіантів заявленої сполуки визначали на інтактних білих мишах масою 18-24 г по 5 тварин у серії. Сполуку вводили внутрішньочеревно у вигляді 3 % водної суспензії, яку стабілізували твіном-80. Середньолетальну дозу (ЛД50) розраховували за методом Кербера [12] за формулою: 2 UA 89443 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ЛД50=ЛД100-Σ(zd)/n, де ЛД100 - доза досліджуваної речовини, яка викликала загибель у всієї групи тварин; z середнє арифметичне з числа тварин, у яких спостерігали необхідну реакцію під впливом кожних двох суміжних доз; d - інтервал між кожними двома суміжними дозами; Σ(zd) - сума середньоарифметичних чисел; n - кількість піддослідних тварин у кожній групі. Сполука, що заявлена, є практично не токсичною (ЛД50=2500 мг/кг). Для сполуки порівняння - ламотриджину ЛД50 складає 650 мг/кг [3]. Вивчення протисудомної активності заявленої сполуки проводили на безпородних білих щурах вагою 180-220 г (6 тварин у групі) на моделі аудіогенних судом. Піддослідні тварини попередньо були відібрані за рівнем судомної готовності. Відбір тварин здійснювали у металевій камері розміром 80×40×30 см з кришкою з прозорого оргскла. Як звуковий подразник використовували електричний дзвінок з тривалістю звучання 120 с. Гучність на рівні підлоги камери становила 96 дБ. Реакцію тварин оцінювали в балах за наступною шкалою: 0 балів - відсутність рухливого збудження та судомної реакції 1 бал - здригування та незначна бігова реакція; 2 бали - висловлена бігова реакція з наступним падінням на бік та клонічними судомами; 3 бали - клоніко-тонічна екстензія; 4 бали - судомний напад з тонічним напруженням усієї мускулатури. З тестованих тварин групи сформовані наступним чином: контрольна група - тварини з високим порогом аудіогенних судом (0 балів) та 2 група - тварини з яскраво висловленою епілептиформною реакцією і відповідно високою аудіогенною судомною готовністю (3-4 бали). Досліджувану речовину вводили внутрішньошлунково через зонд у вигляді тонкої водної суспензії, солюбілізованої твіном-80 за 30 хвилин у розрахунку 50,0 мг на 1 кг маси тіла. Тваринам контрольної групи вводили по 0,3 мл ізотонічного розчину натрій хлориду. Рівень протисудомної активності оцінювали за наведеними вище балами через 1, 2, 3 та 4 години. Протисудомну активність заявленої сполуки порівнювали з активністю ламотриджину, який вводили аналогічно. Результати досліджень наведені у таблиці 1. Список посилань: 1. Протокол лікування епілепсії, епілептичних синдромів Шифр (G 40) // Международный неврологический журнал. - 2007. - № 3 (13). Режим доступу до журн.: http://www.mifua.com/archive/article_print/157 2. Antiepileptic drugs / editors, Rene H. Levy, Richard H. Mattson, Brian S. Meldrum: - Reven Press, ltd, New York, 1995. - 1185 p. - P. 877. 3. Бурчинский С.Г. Выбор антиконвульсанта в стратегии монотерапии эпилепсии // II Международный неврологический журнал. - 2011. - № 2. - С. 78-82. 4. Panayiotopoulos C.P. THE EPILEPSIES: Seizures, Syndromes and Management. - 2005. Bladon. Medical Publishing. - 541 p. 5. Гусев E.И., Гурд Г.С. Ламиктал в лечении больных эпилепсией // Эпилепсия. - М.: Всероссийское об-во неврологов, 1994. 6. Мерзлікін С.I., Кучер Т.В., Журавель І.О. Інформаційний огляд небезпечних наслідків застосування ламотриджину // Фармакологія та лікарська токсикологія. - 2012. - № 3 (28). - С. 39. 7. Харчук С.М. Рациональная фармакотерапия эпилепсии: традиционные и новые подходы к преодолению старых проблем // Здоров'я України. -2007. - № 11/1. - С. 16. 8. Харчук С.М., Компанієць О.Л. Епілепсія: лікування в Україні // Укр. мед. газета. - 2006. - № 2. - С. 16. 9. Машковский М.Д. Лекарственные средства 15-е изд. - М.: Новая Волна. - 2005. - С. 40-41. ISBN 5-7864-0203-7. 10. Синтезы гетероциклических соединений. - Ереван, 1964, Вып. 6. - С. 42. 11 .Демченко А.М., Янченко В.О., Шатиркіна Т.В., Лозинський М.О. Синтез і властивості похідних 4Н-1,2,4-триазоліл-3-тіолу. // Фарм. Журнал. - 2003. - № 2. - С 57-60. 12. Режим доступу до журн.: http://dommedika.com/farmakology/587.html 3 UA 89443 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 2-(6,8-Диметил-[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-3-іл-сульфаніл)-1-фенотіазин-10-іл-етанон S O N S N N N CH3 N 5 H3 C , що проявляє протисудомну активність. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4