16-(5-аніліно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-14-метил-2-окса-14-азатрицикло[7.4.3.01,10.03,8]гексадека-3,5,7-триєн-15-он, що проявляє діуретичну активність

16-(5-Аніліно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-14-метил-2окса-14-азатрицикло [7.4.3.01,10.03,8]гeкcaдeкa3,5,7-тpиєн-15-oн загальної формули: Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості. Зокрема до синтезу нової хімічної сполуки з діуретичною активністю. Серед похідних 8-окса-10азатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-трієн-11-ону існують сполуки, які виявляють протитуберкульозну та протиракову активність [1] або запропоновані як антидепресанти [2]. Проте, фармакологічний потенціал зазначених сполук залишається далеко невичерпаним. Найближчим до заявленої сполуки за фармакологічною дією та частково за структурою є лікарський засіб діакарб [3]. Діакарб - (2-ацетил-аміно1,3,4-тіадіазол-5-сульфамід) - синтетичний лікарський засіб, який застосовують як діуретик, а також для лікування глаукоми. Його діуретичний ефект базується на пригніченні активності карбоангідрази у нирках та зміні кислотно-лужного стану в організмі. Діакрб використовують при лікуванні різних патологічних станів, при яких доцільним є зниження активності карбоангідрази. Протипоказання: схильність до ацидозу, підвищене виділення іонів K+ і Na+, хвороба Адісона, гострі захворювання печінки та нирок, цукровий діабет, уремія. Діакарб не призначають вагітним та людям похилого віку. Головним недоліком діакарбу, як і більшості діуретичних засобів, є побічні ефекти, що пов'язані з гіпокалімією. В основу виноходу поставлено завдання створення нової хімічної сполуки, що проявляє високу діуретичну активність при низькій токсичності та відсутності побічних ефектів, характерних для діуретиків. Задача, що поставлена, вирішується шляхом синтезу індівідуальної хімічної сполуки 16-(5аніліно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-14-метил-2-окса-14аза-трицикло [7.4.3.01,10.03,8] гексадека-3.5.7-трієн15-ону, загальної формули H N N N S O CH3 O H N N N S O O CH3 , (19) UA (11) 76042 (13) C2 , який проявляє діуретичну активність. 3 76042 4 Таблиця 2 яка проявляє діуретичну активність. Сполука, яка заявляється, утворена взаємодіПоказники рН і вміст єю 3-(5-аніліно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)кумарину з цикK+ і Na+ в сечі під впливом заявленої сполуки лопентаноном в присутності надлишку метилГрупи Вміст К+ Вміст Na+, аміну. Доза рН тварин ммоль/л ммоль/л 16-(5-Аніліно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-14-метил-210мг/кг 7,57 8,6 Тварини, яким вводили окса-14-азатрицикло [7.4.3.01,10.03,8]гeкcaдeкa15мг/кг 8,49 8,64 заявлену сполуку 3,5,7-тpiєн-15-oн - дрібнокристалічний порошок 25мг/кг 8,49 6,62 8,75 Тварини, яким вводили блідо-жовтого, майже білого кольору, без запаху, діакарб 8мг/кг 13,5 19,59 8,82 легко розчинний в ацетоні, ДМФА, хлороформі, Контрольні тварини 3,98 8,5 розчинний в етанолі, нерозчинний у воді. Будова сполуки підтверджена за допомогою елементного За даними таблиці 2, заявлена сполука незнаанлізу, ІЧ-, УФ-спектрів. чно підвищує значення рН сечі. Проте, такий вплив Винахід ілюструється наступними прикладами: заявленої сполуки в дозі 25мг/кг менш виражений, Приклад 1 ніж у препарату порівняння - діакарбу у меншій у До 1,45г (0,005 моль) 3-(5-аніліно-1,3,41,2-3 рази дозі. Дослідження вмісту іонів К+ і Na+ тіадіазол-2-іл)кумарину додавали 0,42г циклопенпоказали, що діакарб у більшій мірі виводить ці танону та 2мл 40% розчину метиламіну. Реакційну іони, ніж заявлена сполука у дозах 10, 15, 25мг/кг. суміш нагрівали до 50-60 °С та інтенсивно переміПроведені додаткові дослідження підтвердили шували. Через 24год. осад, що випав, відфільтропрактичну нетоксичність заявленої сполуки. Перевували, сушили, кристалізували із пропанолу-2. вагою заявленої сполуки є незначний вплив на рН Вихід 1,48г (71%). Т. плавления 231-232°С сечі, а також помірне виділення іонів K+ і Na+ що С23Н22N4O2S М.м.418,52 свідчить про менш виражену побічну дію порівняно Розраховано: С,% 66,01, Н,% 5,30. N,% 13,39 з діакарбом. Знайдено: С,% 66,27, Н,% 5,28, N,% 13,43 Таким чином, заявлено сполуку 16-(5-аніліно-1 14 спектр у КВr, см : 3410, 3047, 2944, 1646, 1,3,4-тіадіазол-2-іл)-14-метил-2-окса-141600 азатрицикло [7.4.3.01,10.03,8]гексадека-3,5,7-трієнУФ спектр у спирті, нм ( 103, моль см-1 л-1): 15-он з вираженою діуретичною дією, яка не виклі247(11,6), 297(27,6) кає гіпокаліємію та відноситься до класу практично Приклад 2 нетоксичних сполук. Вивчення дуретичної активності заявленої При синтезі заявленої сполуки використовусполуки проводили за методом Е.Б.Берхіна на ються доступні реактиви, дозволені у фармацевбілих щурах масою 120-160г. Кожна дослідна грутичній практиці, нешкідливі для довкілля. Речовипа складалась із 5 тварин. Як препарат порівняння на є стійкою, що підвищує термін її зберігання. використовували діакарб. Сечу збирали на протязі Перелічені фактори дозволяють рекомендува4 годин. Результати вивчення діуретичної активти заявлену сполуку як субстанцію для розробки ності заявленої сполуки описані у таблиці 1. високоефективних лікарських засобів. Таблиця 1 Діуретична активність 16-(5-аніліно-1,3,4-тіадіазол-2-іл)-14-метил-2-окса-14азатрицикло [7.4.3.01,10.03,8]гексадека-3,5,7-трієн-15-ону у порівнянні з діакарбом Сполука Заявлена сполука Діакарб Доза 10мг/кг 25мг/кг 8мг/кг Діуретична активність, % 5,3 127,9 94,75 Аналіз даних таблиці 1 дозволяє зробити висновок, що заявлена сполука за діуретичною активністю перевищує препарат порівняння діакарб. Приклад 3 Вивчення побічної дії, а саме впливу заявленої сполуки на виділення іонів К+ Na+ з сечею визначали методом полум'яної фотометрії, полум'яним аналізатором рідини [4]. Визначення рН сечі проводили за допомогою рН-метру. Результати вимірів концентрацій іонів наведено в таблиці 2. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Джерела інформації: 1. Синтез і біологічна активність похідних 9метил-8-окса-10-азатри-цикло[7.3.1.0 2,7]тридека2,4,6-трієн-11-ону та 2-окса-15-азатетрацикло[7.5.3.0. 1,10. 0 3,8]гептадека-3,5,7-трієн-1б-ону / Билов І.Є., Черних В.П., Коваленко С.М., Вошко Т.В. // Фізіологічно активні речовини. -1998.-№1.-С. 12-15. 2. Пат. 0 000 306 ЕР, МКИ С07D491/18, A61К31/435. Hexahydrobenzopyrano(3,2-c)pyridines substituees, leur procede de preparation et medicament les contents / Briet P., Berthelon J.-J., Depin J.-C. (FR); LIPHA (FR). - Заявл. 19.06.78; Опубл. 10.01.79. 3. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. Т.1. - Изд. 13-е, новое. - Харьков: Торсинг, 1997. -С.490-491. 4. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник / Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др.; Под. ред. В.В.Меньшикова. - М.: Медицина, 1987. -С.215221. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601