Протизапальний лікарський засіб для місцевого застосування

Реферат: Протизапальний лікарський засіб для місцевого застосування у формі гелю містить німесулід в кількості 0,1-5 мас. % та допоміжні речовини, а саме, розчинники, гелеутворювач та підлужуючий агент. Як гелеутворювач містить карбомер 980. Як підлужуючий агент містить трометамол. Як розчинники містить диметилсульфоксид, пропіленгліколь, макрогол 400 та має динамічну в'язкість в межах 7-12 Па•с. UA 119991 U (54) ПРОТИЗАПАЛЬНИЙ ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ ДЛЯ МІСЦЕВОГО ЗАСТОСУВАННЯ UA 119991 U UA 119991 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до виробництва лікарських засобів у формі гелів для місцевого застосування на основі німесуліду. Німесулід являє собою нестероїдний протизапальний засіб, що проявляє себе як селективний інгібітор циклооксигенази-2. За протизапальною активністю німесулід у еквімолярній концентрації на початковій стадії запалення прирівнюється до індометацину та піроксикаму. Інгібуючи синтез простагландинів у ділянці запалення, німесулід практично не впливає на синтез регуляторних простагландинів у стінці шлунка та нирках. Пригнічує активність фактора активації тромбоцитів, α-фактора некрозу пухлин, протеїназ, гістаміну і утворення вільних кисневих радикалів. При зовнішньому застосуванні викликає зменшення чи зникнення болю у ділянці нанесення, у тому числі болю в суглобах, у спокої та при русі, зменшує ранкову скутість і набряклість суглобів, сприяє збільшенню обсягу рухів. При нашкірному нанесенні німесуліду спостерігається його поступова трансдермальна інфузія у підшкірні тканини і синовіальну рідину суглоба. У системний кровотік препарат практично не проникає, чим пояснюється відсутність значущих системних ефектів. Відомим аналогом є лікарський засіб для місцевого застосування, що містить німесулід у кількості 0,1-5 мас. %, розкритий у патенті ЕР 0782855. Даний патент розкриває взаємозв'язок між розміром часток німесуліду, диспергованого у гелевій основі, з швидкістю проникнення німесуліду у поверхневі шари шкіри, і таким чином, з ефективністю лікарського засобу. Додатково автори вказують на вплив рН композиції на розчинність німесуліду і, як наслідок, біодоступність при місцевому застосуванні. При рН вище 9 фармацевтичні композиції мають подразнюючий ефект для шкіри. Недоліком аналога є те, що не досліджено вплив показників в'язкості гелевої основи, яка не досліджувалась в ході розробки, але має критичний вплив на ефективність їх застосування. В'язкість є фізичною характеристикою засобів для місцевого застосування, яка обумовлює рівномірне розподілення препарату на поверхні шкіри та повноту дифузії німесуліду до осередку запального процесу. Таким чином, надто низькі значення в'язкості призводять до передчасного змивання активної основи з поверхні, а надто високі значення не дають можливості активним інгредієнтам ефективно вивільнятися з гелевої основи. В основу корисної моделі поставлена задача створення лікарського засобу на основі німесуліду, який мав би визначені параметри в'язкості, які забезпечували б його найбільшу ефективність при зовнішньому застосуванні та прийнятні значення рН, при якому лікарський засіб не чинить подразнюючої дії. Поставлена задача вирішується тим, що протизапальний лікарський засіб для місцевого застосування у формі гелю, що містить німесулід та допоміжні речовини, а саме розчинники, гелеутворювач та підлужуючий агент, згідно з корисною моделлю, має динамічну в'язкість в межах 7-12 Па•с, як гелеутворювач містить карбомер 980, як підлужуючий агент містить трометамол. Таким чином, лікарський засіб має чітко визначені параметри в'язкості, які досягаються за рахунок встановлення оптимального співвідношення розчинників та гелеутворювачів, а також вибору розчинника та гелеутворювача полімерної структури з певною довжиною полімерного ланцюга. Різні значення в'язкості можуть бути встановлені за рахунок регулювання довжини молекулярного ланцюгу у полімерних компонентах гелевої основи. В заявленій корисній моделі гелева основа складається з розчинників: диметилсульфоксиду, пропіленгліколю, макроголу 400. Серед обраних розчинників полімерним є макрогол 400, довжина молекулярного ланцюга якого є оптимальною для досягнення необхідних параметрів в'язкості. Окрім цього, як гелеутворювач вибрано карбомер 980, який за даної довжини ланцюга також дозволяє досягнути необхідної оптимальної в'язкості. Особливістю карбомеру 980, як гелеутворювача, є рН-залежна здатність до гелеутворення. ДіапазонрН гелеутворення для карбомеру 980 становить від 5 до 8, що дозволяє уникнути в готовому лікарському засобі подразнюючих ефектів. Для досягнення необхідних для гелеутворення значень рН до складу був включений біполярний розчинник зі слабкими кислотними властивостями - диметилсульфоксид. Він добре підходить для розчинення німесуліду, який також має слабкі кислотні властивості і обмежено розчинний у воді. Як підлужуючий агент, який покращує розчинність у воді німесуліду, утворюючи з ним адитивну сіль, було вибрано трометамол на відміну від амінів та піролідинів, запропонованих у прототипі. Також проникність німесуліду крізь шкіру додатково підвищена за рахунок левоментолу, який до того ж має місцеву анестетичну дію та виконує функцію одоранту. 1 UA 119991 U 5 10 15 20 25 В аналозі було розкрито діапазон рН 4-8 для гелеутворення, згідно з корисною моделлю, найшвидше гелеутворення відбувається у діапазоні рН 4-6. Також було підібрано оптимальне вагове співвідношення розчинників: макрогол 400 / пропіленгліколь / диметилсульфоксид - (1,4-1,6):1:(0,07-0,09). При такому співвідношенні гідрофільних (макрогол 400, пропіленгліколь) та біполярного (диметилсульфоксид) розчинників, усі компоненти розчиняються і рівномірно розподіляються, утворюючи гомогенну систему. В'язкість гелю регулювали за рахунок вагового співвідношення сумарної кількості органічних розчинників (макрогол 400, пропіленгліколь, диметилсульфоксид) до кількості гелеутворювача (карбомер 980). Був досліджений діапазон співвідношень розчинники/гелеутворювач від 85:1 до 95:1. Діапазон динамічної в'язкості становив при цьому від 5 до 15 Па•с Динамічну в'язкість досліджуваних зразків вимірювали за допомогою ротаційного віскозиметра Rheolab QC Anton Рааг при 20±2 °C. Швидкість дифузії визначали наступним чином. На хроматографічну пластину наносили плями по 3 мкл реактиву Маркі (суміш формаліну та концентрованої сірчаної кислоти - 1:9 за об'ємом). Зверху на адсорбований реактив наносили зразки гелю різної в'язкості і фіксували швидкість появи синюватого забарвлення (реакція на німесулід). Час вимірювали годинником з точністю до хвилин. Гель наносили шаром близько 0,1 мм. Результати експерименту наведено в таблиці 1. Залежність в'язкості та часу дифузії від співвідношення розчинники/гелеутворювач відображена на фіг. 1. Взаємозв'язок в'язкості та часу дифузії відображений на фіг. 2. Як видно з наведених даних, залежність часу дифузії від в'язкості не є лінійною. Встановлено, що екстремум функції залежності часу дифузії від співвідношення розчинників та гелеутворювача співпадає з перегином функції залежності в'язкості від цього ж співвідношення. Це дозволяє припустити, що в'язкість є похідною функцією першого порядку від співвідношення розчинників та гелеутворювача, а час дифузії - похідною другого порядку. Результати експерименту наведено в таблиці 1. 30 Таблиця 1 В'язкість Па•с 15 14 14 13 9 7 5 Співвідношення органічні розчинники/гелеутворювач 85:1 87:1 89:1 90:1 91:1 93:1 95:1 35 40 Час Хвилини 5 3 3 2 2 2 3 Як видно з результатів експерименту, найбільш ефективним є лікарський засіб, значення в'язкості якого знаходяться в межах 7-12 (Па•с). Корисну модель виконують наступним чином. В міксер-гомогенізатор дозують регламентовану кількість води очищеної та трометамолу і перемішують, після чого завантажують пропіленгліколь, макрогол 400, карбомер 980 і перемішують до отримання однорідної маси. В окремій ємності змішують необхідні кількості диметилсульфоксиду, левоментолу та німесуліду та перемішують до повного розчинення, після чого отриманий розчин завантажують до міксеру-гомогенізатору і отриману суміш перемішують до утворення однорідної гелевої маси, в'язкість якого знаходиться в межах 7-12 Па•с. Отриманий гель направляють для проведення подальших технологічних стадій. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 1. Протизапальний лікарський засіб для місцевого застосування у формі гелю, що містить німесулід в кількості 0,1-5 мас. % та допоміжні речовини, а саме, розчинники, гелеутворювач та підлужуючий агент, який відрізняється тим, що як гелеутворювач містить карбомер 980, як 2 UA 119991 U підлужуючий агент містить трометамол, як розчинники містить диметилсульфоксид, пропіленгліколь, макрогол 400 та має динамічну в'язкість в межах 7-12 Па•с. 2. Протизапальний лікарський засіб за п. 1, який відрізняється тим, що додатково містить одорант, наприклад, левоментол. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3