Протизапальний та антимікробний лікарський засіб для місцевого застосування

1. Противовоспалительное и антимикробное лекарственное средство для местного применения, содержащее фто рированный кортикостероид и антимикробное средство на мазевой основе, отличающееся тем, что В качестве анти микробного средства используют мирамистин или цетилпиридиний хлорид, а мазевая основа содержит про пиленгликоль, b-циклодекстрин, спирты синтетические высшие жирные фракций С 16-С20 и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%: Фторированный кортикостероид 0,01 - 1,00 Ми рамистин или цетилпиридиний хлорид 0,10 - 1,00 Пропиленгликоль 10,00 - 46,00 b-циклодекстрин 0,40 - 2,40 Спирты синте тические высшие жирные фракций С16-С20 0,50 - 8,50 Вода очищенная Остальное 2. Противовоспалительное и антимикробное лекарственное средство для местного применения по п. 1, отличающее ся тем, что фто рированный кортикостероид выбирают из ряда триамцинолона ацетонид, бетаметазон, флюоцинолона ацетонид, флюметазона пивалат, флюо корто лон, дексаметазон. (19) (21) 97031190 (22) 18.03.1997 (24) 15.05.2001 (46) 15.05.2001, Бюл. № 4, 2001 р. (72) Ляпунов Микола Олександрович, Безугла Олена Петрiвна, Бобкова Людмила Миколаївна, Нiкiтiна Наталiя Сергiївна, Фадейкiна Алевтина Григорiвна, Маштакова Iрина Олексiївна, Кутасевич Янiна Францевна (73) ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛIКАРСЬКИХ ЗАСОБIВ (ДНЦЛЗ) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. Вильнюс, 1994. Ч. І, с. 502. C2 (54) ПРОТИЗАПАЛЬНИЙ ТА АНТИМIКРОБНИЙ ЛIКАРСЬКИЙ ЗАСIБ ДЛЯ МIСЦЕВОГО ЗАСТОСУВАННЯ 37265 Пропиленгликоль 10,00 - 46,00 b-циклодекстрин 0,40 - 2,40 * Спирты синте тические высшие жирные фракций С16-С20 2,00 - 8,50 Вода очищенная Остальное * Далее - спирты СВЖ фракций С 16-С20 Причем фто рированный кортикостероид выбирают из ряда триамцинолона ацетонид, бетаметазон, флюметизона пивалат, флюо кортолон, дексаметазон. Технический результат, получае мый при осуществлении изобретения, выражается в возможности комплексного воздействия на пораженные зоны кожных покровов и получаемом при этом высоком терапевтическом эффекте с одновременным снижением нежелательных побочных явлений, что в конечном счете приводит к сокращению сроков выздоровления больных. Приводим конкретные примеры осуществления изобретения. Пример 1. Заявляемое средство получают путем растворения в пропиленгликоле при нагревании и перемешива нии мирамистина, спиртов СВЖ и триамцинолона ацетонида до растворения и расплавления компонентов. Затем в во де очищенной при нагревании и перемешива нии растворяют b-циклодекстрин, после чего раствор вводят в ранее полученный расплав и перемешивают до получе ния однородной массы. Получен ную мазь охлаждают, фильтруют через капроновый фильтр и расфасовывают в тубы. Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас. % : Триамцинолона ацетонид 0,025 Ми рамистин 0,50 Пропиленгликоль 28,00 b-циклодекстрин 1,40 Спирты СВЖ фракций C16-C20 4,50 Вода очищенная Остальное Пример 2. Заявляемое средство получают путем суспендирования дексаметазона в пропиленгликоле при нагревании и перемешивании. Затем В воде очищенной при нагревании и перемешива нии растворяют b-циклодекстрин, после чего в полученный раствор вводят суспензию дексаметазона с последующим добавлением спиртов СВЖ фракций С16-С20 и цетилпиридиния хлорида при перемешивании до получе ния однородной массы. Полученную мазь охлаждают, фильтруют через капроновый фильтр и расфасовывают в тр убы. Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, мас.%: Дексиметазон 1,00 Цетилпиридиний хлорид 0,10 Пропиленгликоль 10,00 b-циклодекстрин 2,40 Спирты СВЖ фракций С16-С20 8,50 Вода очищенная Остальное Пример 3. Заявляемое средство получают путем растворения в пропиленгликоле при нагревании и перемешива нии флюоцинолона ацетонида. Затем В воде очищенной при нагревании и перемешива нии растворяют b-циклодекстрин, пос ле чего оба раствора смешивают. В получен ную смесь вводят спирты СВЖ фракций С 16-С20 и мирамистин и перемешивают до получе ния однородной массы. Получен ную мазь охлаждают, фильтруют через капроновый фильтр и расфасовывают в тубы. Заявляемое средство имеет следующее соотношение компонентов, маc.%: Флюоцинолона ацетонид 0,025 Ми рамистин 0,70 Пропиленгликоль 30,00 b-циклодекстрин 1,60 Спирты СВЖ фракций С16-С20 2,00 Вода очищенная Остальное Заявляемые средства, соста вы которых представлены в таблице № 1, получают аналогично примерам 1-3. Качественный и количественный состав компонентов в заявляемом средстве достаточен и необхо дим для того, чтобы выбранные фторированные кортикостероиды с наибольшим эффектом проявили свою специфи ческую активность: в наименьшей дозе с одновременным исключением нежелательных побочных явлений, свойственных кортикостероидам. Ми рамистин и цетилпиридиний хлорид являются эффективными антимикробными средствами, одновременно являясь поверхностно активными веществами (эмульгатор 1 рода), которые совместно со спиртами СВЖ фракций С 16-С20 (эмульгатор 2 рода) обеспечивают образование мазевой структуры заявляемого средства. Пропиленгликоль, являясь гидрофильным растворителем, обеспечивает оптимальное проникновение активных веществ в зонах поражения тканей, одновременно выполняя функцию консерванта и обеспечивая выполнение норм микробиологической чистоты. b-циклодекстрин в заявляемом составе служит для образования соединений - включений кортикостероидов, именно в заявляемых количественных соотношениях, обеспечивая оптимальное растворение их в воде. Вода очищенная, являясь гидрофильным растворителем, совместно с другими веществами образует смешанный раство ритель, гибко сочетающий в себе способность к стабилизации растворенных в нем веществ и обеспечивающий выполнение одного из важнейших медико-биологических требований, предъявляемых к мазям, а именно, способность смачивать раневую поверхность и растекаться по ней. Таким образом, наруше ние качественного и количественного состава заявляемого средства приводит к снижению уровня и изменению спектра специфической активности, а также к изменению и нарушению структурно-механических и фи зико-химических свойств ле карственной формы. Заявляемое средство было испытано в лабораторных и клинических условиях. Обобщенные результаты исследований представлены в таблицах 2-4. В составе исследуе мого заявляемого средства (мазь "Тримистин") в качестве фто рированного кортикостероида использовали триамцинолона ацетонид (пример 1). 2 37265 Противовоспалительные свойства заявляемого средства испытывали в сравнении с прототипом и аналогом на модели экспериментального отека конечностей крыс. О фармако-терапевтическом действии препаратов де лали заключения по их способности угнетать отек, вызванный флагогенным агентом аэросилом. Как видно из данных, представленных в таблице 2, по противо воспалительному действию заявляемое средство превосходит объекты сравнения, причем сумма ингибирующи х эффектов прототипа и аналога достоверно меньше этого показателя в заявляемом средстве. Терапевтическая эффективность заявляемого средства испытывалась в сравнении с прототипом и аналогом на экспериментальной модели ДНХБ - дерматита у морских свинок. Максимальные восстановительные свойства оказались у заявляемого средства, о чем свидетельствует практически полная эпителизация кожи, восстановление нормального кровотока и проницаемости капилляров, устранение остаточных элементов отека соединительной ткани, отсутствие элементов воспаления, полное восстановление коллагеновых и эластических волокон. При этом не наблюдалось явление обще токсического воздействия на организм животных. Сроки наступ ления клинической ремиссии: заявляемое средство - 8-9-й день; прототип - 11-12-й день; аналог - 12-13-й день. Ан тимикробные свойства заявляемого средства (на примере мази "Тримистин") исследованы методом "колодцев". Результаты исследований, представленные в таблице 3, свидетельствуют о том, что мазь обладает высоким спектром бактериостатического и фун гистатического действия, которое необхо димо для предотвращения инфекционных осложнений при лечении аллергодерматозов, а также в терапии микробных экзем и пиодермий. Как видно из данных таблицы 3, по антимикробной активности заявляемое средство превосхо дит зарубежный аналог-мазь "Сибикорт" (Финляндия), которая также содержит комбинацию глюкокортикостероида (гидрокортизона) с катионным антисепти ком - хлоргексидином биглюконатом (1 %). Это обусловлено неправильным выбором разработчиками мази "Сибикорт" состава мазевой основы, которая не позволяет проявиться анти микробным свойствам хлоргексидина биглюконата. Во-первых, препарат приготовлен на основе эмульсии масло/вода, во-вторых, в качестве эмульгатора 1 рода совместно с высшими жирными спиртами использовано неионогенное ПАВ, которое ингибирует антимикробное действие катионного антисептика. В заявляемом средстве совместно с высшими жирными спиртами используется мирамистин (антимикробное средство), одновременно обеспечивающее гелеобразную консистенцию лекарственного средства, в результате чего отсутствует явление инги бирования антимикробных свойств. В таблице 4 приведены обобщенныерезультаты клинического исследования мази "Тримистин" в качестве противо воспалительного и антимикробного средства, применяемого в дерматологии. Как видно из таблицы 4, заявляемое средство оказывало выраженный терапевтический эффект при различных ви дах аллергодерматозах вне зависимости аллергена и локализации, хо рошо переносилось больными, не наблюдалось побочных явлений. Таким образом, заявляемое изобретение позволяет выполнить поставленную задачу - создать высокоэффективное противовоспалительное и антимикробное средство на основе фто рированных кортикостероидов, которое найдет широкое применение при лечении дерматологических заболеваний различной этиологии. 3 37265 Таблица 1 Соста вы заявляемого средства Фторированный кортикостероид, % Триамцинолона ацетонид Бетаметазон Флюоцинолона ацетонид Флюометазона пивалат Флюокортолон Дексаметазон Заявляемые количественные значения 0,025 0,50 0,025 0,01 0,25 1,00 0,01-1,00 или цетилпиридиний хлорид 0,050 1,00 0,70 0,50 0,40 0,1 0,1 - 1,00 Пропиленгликоль 28,00 46,00 30,00 20,00 25,00 10,00 10,00 - 46,00 b-циклодекстрин 1,40 2,00 1,00 0,40 1,80 2,40 0,40 - 2,40 Спирты СВЖ фракций С 16-С20 4,50 3,00 2,00 5,00 5,60 8,50 2,00 - 8,50 Остальное Остальное Остальное Остальное Остальное Остальное Остальное Остальные компоненты заявляемого средства, % Ми рамистин 4 37265 4 Вода очищенная 37265 Таблица 2 Сравнительный анализ противовоспалительного действия заявляемого средства, прототипа и аналога Исследуемые Число крыс Прирост массы крыс, г Ингибирующий эффект, лекарственные средства Заявляемое средство % 12 0,124 ± 0,03 62,4 12 0,141 ± 0,01 57,0 12 0,148 ± 0,02 55,0 12 0,331 ± 0,02 – (мазь "Тримистин") Мазь "Лоринден С" (прототип) Мазь "Синафлан" (прототип) Контроль, (нелеченные) Таблица 3 Ан тимикробная активность заявляемого средства в сравнении со средством-аналогом Штамм Зоны задержки роста, мм Мазь "Тримистин" Мазь "Сибикорт" S. anres 25923 16 ±1,9 10 ± 0,8 E. coli 25922 14 ± 1,1 Рост Р. vulgагis 4636 14 ± 2,3 Рост P. aeruginosa 27853 12 ± 0,4 Рост С. albicans 187 18 ± 1,4 10 ± 0,2 5 37265 Таблица 4 Нозологическая единица Кол-во больных Сроки применения мази Терапевтическая эффективность 10 полн. дней дней дней клин. рем. улучшение без Переносимость мази хорошая плохая эффекта 1 9 7 14 3 17 9 3 1 5 6 3 9 3.Дисгидротическая экзема 3 2 1 3 3 4.Ми котическая экзема 2 1 1 2 2 5.Атонический дерматит 15 1 3 11 9 6 15 6.Нейродермит 5 1 4 4 1 5 7.Контактный дерматит 1 1 1 1 8.Себорейный дерматит 2 2 2 2 9.Аллергический дерматит 5 2 3 5 5 10.Псориаз 11 1 4 6 11 11 11.Парапсориаз 1 1 1 1 12.Дерматит Дюринга 1 1 1 1 13.Вульгарная пузырчатка 1 1 1 1 с экзематизацией 2 1 1 2 2 15.Лимфома 1 1 1 1 16.Красный плоский лишай 1 1 1 1 14.Эпидермодермит 6 37265 17 2.Микробная экзема 6 1.Хроническая экзема 37265 Продолжение табл. 4 Нозологическая единица Кол-во больных Сроки применения мази Терапевтическая эффективность 10 полн. дней 17.Почесуха Гайде 5-10 дней дней клин. рем. 2 1 улучшение без Переносимость мази хорошая плохая 2 1 1 1 эффекта 2 1 эритема, буллезная форма 19.Аллопеция 1 1 1 1 1 20.Поздняя порфи рия 1 1 1 1 21.Токсикодермия, буллезная 1 1 1 1 22. Розовые угри, демодекоз 3 3 1 2 3 23. Дискоидная красная волчанка 2 2 2 2 красная 24. Фотодермит 2 1 1 2 2 25. Буллезный эпидермолиз 1 1 1 1 26. Хрон. рецидив. крапивница 1 1 1 1 18.Многоформная экссудативная Всего: в% 92 9 30 53 58 34 92 100 8,8 33,0 58,2 62,6 37,4 100 7 37265 7 фор ма 37265 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 8