Спосіб місцевого лікування дегенеративно-деструктивних ушкоджень зон паранекрозу при глибоких опіках

Реферат: Спосіб місцевого лікування дегенеративно-деструктивних ушкоджень зон паранекрозу при глибоких опіках включає введення в зони паранекрозу цитопротектора прямої дії шляхом інфільтрації, а саме озонованого розчину реамбірину. Додатково як цитопротектори прямої дії уводять композицію антигіпоксантів та антиоксидантів у розчинах. UA 122895 U (12) UA 122895 U UA 122895 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до комбустіології і може бути використана для лікування глибоких опіків в періоді переважного розвитку дегенеративно-деструктивних ушкоджень зон паранекрозу. При пограничних і глибоких опіках в зонах судинних порушень (паранекрозу) зі стазом крові в артеріолах, венулах та капілярах, ішемізацією, гіпоксією з посиленням анаеробного гліколізу та ацидозу необхідне невідкладне місцеве застосування комплексу лікарських засобів для корекції гіпоксії. Саме гіпоксія є механізмом, який запускає каскад біохімічних ушкоджень, які призводять спочатку до функціональних, а потім до структурних порушень діяльності різних органів і систем. Гіпоксію вважають невідповідністю енергопотреб клітини її енергопродукції в системі мітохондріального окиснювального фосфорилювання. Локальна гіпоксія, яка спостерігається при глибоких опіках, призводить до пригнічення енергетичного обміну за рахунок порушень крово- та лімфообігу, місцевої вазоконстрикції і вазодилятації, ендотеліальної дисфункції та підвищеної проникності їх стінок, порушення системи згортання і фібринолізу. Це проявляється зменшенням вмісту в тканинах креатинфосфату та АТФ при одночасному збільшенні аденозинди- та аденозінмонофосфорних кислот, а також неорганічного фосфату. Процес призводить до порушень мембранного транспорту, біосинтезу та інших функцій клітин, а також до внутрішньоклітинного лактоацидозу, збільшення внутрішньоклітинної концентрації вільного кальцію і активації перекисного окиснення ліпідів. Гіпоксія порушує процеси окиснення субстратів циклу Кребса і пентозного циклу НАДзалежними (Нікотинамідаденіндинуклеотид) дегідрогеназами з порушенням структури та функції клітинних і субклітинних, зокрема мітохондріальних мембран, хроматину і медіаторних систем. Тому комплекс лікарських засобів, що застосовується, повинен запобігати зниженню рівня АТФ і, попереджуючи перекисні процеси, захищати клітини від некротичної загибелі. Описаний процес патофізіологічних змін тканинних структур можливо умовно розподілити на три послідовних часових періоди: Процес шоко-стресових тканинних проявів (приблизно до 24-48 годин після травми), Процес дегенеративно-деструктивних проявів (приблизно до 49-120 годин після травми), Процес репаративно-регенераторних проявів (після 120 годин). Місцеве лікування на першому етапі шоко-стресових тканинних процесів в зонах паранекрозу у хворих на глибокі опіки описано авторами в заявці на патент № 201707223 (заявл. 10.07.2017, Спосіб первинного місцевого лікування глибоких опіків). Заявка, що подається, стосується місцевого лікування на другому етапі дегенеративно-деструктивних тканинних процесів. Відомий спосіб лікування дегенеративно-деструктивних тканинних процесів в зоні паранекрозу за статтею Логинов Л.П. "Современные принципы местного лечения термических ожогов" (див. Российский медицинский журнал. - 2001. - № 3. - С. 123-125). Він включає після невідкладної некротомії введення в зони паранекрозу з перших годин ураження (період гострого запалення та нагноєння, тобто дегенеративно-деструктивних ушкоджень) щоденні перев'язки з розчинами йодовмісних препаратів в комплексі з антисептиками (мірамістин), протеолітичними та бактеріальними ферментами, а також антибактеріальними мазями на водорозчинній основі. Спосіб дозволяє зберігати життя деяким хворим з глибокими опіками на площі 50 % і більше поверхні тіла. Але відсутність послідовності у застосуванні препаратів, узгодженості її з патогенетичними змінами в зонах паранекрозу, невизначеність кількісно-часових співвідношень цих засобів зменшує ефективність лікування, робить його залежним від досить суб'єктивної оцінки лікарем ступеня та характеру ушкоджень. Найбільш близьким до корисної моделі є спосіб лікування дегенеративно-деструктивних тканинних процесів в зоні паранекрозу за патентом № 98398 (заявл. 17.11.2014, опубл. 27.04.2015, Спосіб лікування опікової хвороби та зон паранекрозу). Він включає (крім загальної) місцеву терапію обробкою опікової рани озонованими препаратами шляхом щоденної ін'єкційно-інфільтративної обробки глибинної зони опікової рани озонованими препаратами цитопротекторів прямої дії. Як цитопротектори прямої дії обирають озоновані розчини реамберину (сукцинату), який уводять місцево шляхом інфільтрації зони опікового паранекрозу сумарно не більше 1000 мл. Озонований розчин реамберину виготовляють ex tempore шляхом барботажу озоно-кисневою сумішшю 1,5 % інфузійного розчину реамберину в полімерних контейнерах об'ємом 500 мл впродовж 30 хвилин при концентрації озону в озоно-кисневій суміші 20±2 мг/л. Спосіб дозволяє впливати на клітинні елементи зони паранекрозу з боку місцевого зменшення продукції вільних радикалів і відновленням клітинного потенціалу. Але реамберин діє лише як прямий антигіпоксант (за рахунок янтарної кислоти), але він не впливає на всі зміни, що відбуваються в тканинних структурах. Патогенетичні зміни в тканинах зон паранекрозу 1 UA 122895 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 включають розлад механізмів внутрішньоклітинних обмінних процесів, а саме: ушкодження функції мітохондріальних мембран по енергетичному забезпеченню клітин, порушення внутрішньоклітинних електролітних процесів, підвищення активності перекисного окиснення ліпідів клітинних оболонок і зниження активності внутрішньоклітинних антиоксидантних систем. В основу корисної моделі поставлена задача збільшення ефективності лікування дегенеративно-деструктивних ушкоджень зон паранекрозу при глибоких опіках за рахунок корекції механізмів внутрішньоклітинних обмінних процесів шляхом інтенсифікації продукції АТФ, насамперед в ході гліколізу. Поставлена задача вирішується тим, що в способі місцевого лікування дегенеративнодеструктивних ушкоджень зон паранекрозу при глибоких опіках, який включає введення в зони паранекрозу цитопротектора прямої дії шляхом інфільтрації, а саме озонованого розчину реамбірину, згідно з корисною моделлю, додатково як цитопротектори прямої дії уводять композицію антигіпоксантів та антиоксидантів у розчинах, при наступному співвідношенні компонентів (%): озонований реамберин (сукцинат) 54,8 ацизол 0,3 оліфен (гіпоксен) 14,1 актовегін 10,3 мексидол 12,3 нікотинова кислота (вітамін РР) 7,5 токоферолу ацетат (вітамін Є) 0,7. Введення реамберину як регуляторного антигіпоксанту (інфузійного розчину янтарної кислоти та N-метилглюкаміну), який проникає до ушкоджених клітин, дозволяє стабілізувати структуру і функцію клітинних мітохондрій, підвищити клітинну енергетику (збільшити синтез АТФ), покращити синтез клітинних білків та характер іонного обміну. Основою препарату є полііонний сольовий розчин, і при озонуванні він стає носієм як активних форм кисню, так озонідів. В комплексі з янтарною кислотою та декстраном (полімером глюкози) це дозволяє суттєво активізувати аеробні процеси в клітинах за рахунок стимулювання ферментативних процесів циклу Кребса. Слід додати, що введення озонованого реамберину забезпечує синергійний ефект від всіх інших компонентів створюваного розчину. Ацизол (цинку бісвінілімідазолу діацетат) дозволяє регулювати внутрішньоклітинні обмінні процеси зменшенням потреби організму в кисні і підвищує стійкість до нестачі кисню найбільш пошкодженої та чутливої до гіпоксії тканин за рахунок зниження порогу засвоєння кисню. Таким чином, він виявляє антигіпоксантну дію при ліквідації дефіциту цинку в уражених тканинах. Оліфен (гіпоксен) виявляє комплексну антиоксидантну, метаболічну, вазодилятуючу та гіпотензивну дію. Він покращує тканинне дихання в умовах гіпоксії, забезпечує зниження потреби тканин в кисні за рахунок зменшення споживання кисню мітохондріями клітин. Також препарат має потужні електронно-акцепторні властивості, впливаючи безпосередньо на дихальний ланцюг мітохондрій, забезпечує антирадикальну та антиоксидантну дію. Актовегін є біогенним стимулятором, має нейропротекторний вплив, зменшує ушкодження від оксидативного стресу та знижує апоптоз нейронів. На молекулярному рівні препарат сприяє прискоренню процесів утилізації кисню (підвищує стійкість до гіпоксії) та глюкози. Все це підвищує енергетичний метаболізм клітин. Мексидол - це інгібітор вільнорадикальних процесів, антиоксидант, який перешкоджає перекисному окисненню ліпідів в клітинних мембранах. Але більш виявлена його антигіпоксична дія за рахунок збільшення стійкості тканин до нестачі кисню при різних видах гіпоксії (нестачі надходження кисню та порушенні його засвоєння). Також лікарський засіб дозволяє знизити токсичний вплив різних речовин на організм постраждалого. Нікотинова кислота (вітамін РР) активує ферменти, які забезпечують продукцію енергії в клітинах з жирів та вуглеводів (цукрів). Препарат має терапевтичні ефекти, а саме: судинорозширюючий (покращує мікроциркуляцію і зменшує схильність до тромбоутворення), гіполіпідемічний та гіпохолестеринемічний, дезінтоксикаційний. Токоферолу ацетат (вітамін Є) - природний антиоксидант, захищає різні речовини, зокрема поліненасичені жирні кислоти від окиснення, приймає участь у біосинтезі білків і проліферації клітин, тканинному диханні, покращує обмін речовин. Крім цього покращує функцію клітин судинного ендотелію і сприяє збільшенню продукції оксиду азоту (вазодилятаційний ефект). Заявнику невідомі приклади виділення певного періоду розвитку патогенетичного процесу (зокрема його дегенеративно-деструктивної стадії) і спрямованої дії на всі основні ланки руйнівних змін клітин зони паранекрозу при глибоких термічних опіках. 2 UA 122895 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Спосіб реалізується наступним чином. Озонований 1,5 % інфузійний розчин реамберину виготовляють ex tempore шляхом барботажу озоно-кисневою сумішшю в полімерних контейнерах об'ємом 500 мл впродовж 30 хвилин до концентрації озону в озоно-кисневій суміші 3,2±0,2 мг/л. Після приготування суміш зберігають в холодильнику до перемішування з іншими компонентами. Похідні янтарної кислоти дозволяють здійснювати їх рівномірне змішування з іншою сумішшю, оскільки вони мають розчинну форму і сполучаються практично зі всіма інфузійними розчинами та лікарськими речовинами. Вони не містять небезпечних консервантів та стабілізаторів (тобто їх можна використовувати в максимальних терапевтичних дозах). Слід додати те, що вони є якісними та безпечними і приготовлені у відповідності до міжнародних стандартів якості GMP. Вони можуть бути введені один раз на добу, оскільки мають високу ліпофільність і зберігаються в мембранах до 72 годин. Одночасно з озонованим реамберином виготовляють ex tempore ще два розчини: озонованого 0,9 % розчину натрію хлориду (озонований фізіологічний розчин - ОФР) і озонованої 5 % декстрози (глюкози). Ці процеси здійснюють шляхом барботажу озоно-кисневою сумішшю до концентрації озону в розчинах 3,6±0,2 мг/л при їх попередньому охолодженні до температури +4±1 °C. Далі 280-420 мг (4,0-6,0 мл) оліфену (гіпоксену) розчинюють в 200 мл озонованої 5 % декстрози. Кожен з трьох препаратів, а саме: актовегін 2000 мг (50 мл), нікотинову кислоту 100 мг (10 мл), мексидол 300-400 мг (6-8 мл) - розчинюють в 100 мл приготованого раніше ОФР. Всі чотири розчинених в озонованих розчинах препарати (оліфен, актовегін, нікотинова кислота та мексидол) змішують з озонованим реамберином при наступному співвідношенні компонентів: озонований реамберин (сукцинат) - 800 мл, оліфен (гіпоксен) - 206 мл, актовегін 150 мл, мексидол - 180 мл, нікотинова кислота (вітамін РР) - 110 мл. Потім в розчин, що приготовлено, без попереднього розчинення додають 180-240 мг ацизолу (3-4 мл) та 300 мг токоферолу ацетату (10 мл). Готову лікарську композицію щоденно одноразово ін'єкційно крізь некротомні розрізи уводять в зони паранекрозу, інфільтруючи їх. Маніпуляцію виконують впродовж третьої-п'ятої доби після травми (на етапі дегенеративно-деструктивних процесів). Описаним способом проліковано 17 хворих з глибокими опіками (більше 30-45 % поверхні тіла). У всіх цих хворих на першому етапі після опікової травми(етап шоко-стресових процесів, до 24-48 годин) проводили екстренну некротомію та одно- або двократне ін'єкційне інфільтрування зони паранекрозу сумішшю за заявкою на патент № 2017 07223 (заявл. 10.07.2017, Спосіб первинного місцевого лікування глибоких опіків). Далі лікування виконували за описаним способом по 5 добу включно. В остаточному підсумку місцева ін'єкційноінфільтративна терапія комбінованими лікарськими сумішами на другому етапі лікування дозволила збільшити ефективність лікування дегенеративно-деструктивних ушкоджень зон паранекрозу за рахунок корекції механізмів внутрішньоклітинних обмінних процесів шляхом інтенсифікації продукції АТФ, насамперед в ході гліколізу. Крім цього ефективність лікування збільшена за рахунок зниження токсичних та алергічних реакцій на уражені тканини, попередження інфікування рани та купірування запальних процесів в зоні паранекрозу. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 45 Спосіб місцевого лікування дегенеративно-деструктивних ушкоджень зон паранекрозу при глибоких опіках, який включає введення в зони паранекрозу цитопротектора прямої дії шляхом інфільтрації, а саме озонованого розчину реамбірину, який відрізняється тим, що додатково як цитопротектори прямої дії уводять композицію антигіпоксантів та антиоксидантів у розчинах, при наступному співвідношенні компонентів (%): озонований реамберин (сукцинат) 54,8 ацизол 0,3 оліфен (гіпоксен) 14,1 актовегін 10,3 мексидол 12,3 нікотинова кислота (вітамін РР) 7,5 токоферолу ацетат (вітамін Є) 0,7 . Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3