Засіб для лікування псоріазу, червоного плескатого лишаю та зовнішнього дифузного отиту

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам и может быть использовано для местного применения при лечении псориаза, красного плоского лишая и наружного диффузного отита. В современной дерматологической практике для лечения псориаза и красного плоского лишая применяется ряд лекарственных препаратов как резорбтивного, так и местного типа действия. Наряду со средствами, влияющими на нервную систему (седативные, транквилизаторы, снотворные), обмен веществ (гормоны, микроэлементы, витамины [1 - 3] процессы сенсибилизации (кальция глюконат и хлорид) и др., не исключается необходимость широкого использования средств, являющихся постоянным компонентом лечения больных псориазом. Среди наружных средств терапии заболевания наиболее широкое распространение получили мази: салициловая, бутадионовая, цинка окиси, цинкосерная, псориазиновая, антипсориатиновая, эмбихиновая, антраминовая, антрасульфоновая, малдронатовая, а также мази, содержащие глюкокортикоидные гормоны (кенакорт, преднизолон, полькорталон), деготь, нефть и др. [4 - 9]. При лечении наружного диффузного отита в большинстве случаев используются мази, в состав которых входят вещества, обладающие противовоспалительным действием (бутадиен, мефенаминовая кислота), вяжущие и антисептические средства (ксероформ, дерматол, резорцин, цинка окись), а также кортикостероиды и антибиотики [10]. Следует отметить, что применение перечисленных препаратов, нередко приводит к развитию тяжелых осложнений, возникновению в некоторых случаях резистентности к терапии, не предотвращает развитие рецидивов, которые наступают в короткие сроки после окончания курса лечения. В качестве прототипа для лечения в стационарной и регрессивной стадиях псориаза и красного плоского лишая использовали 5% салициловую мазь, обладающую кератолитическим, отвлекающим и антисептическим свойством [11]. Недостатком данной мази является оказание сильного раздражающего действия на эпидермис, освобожденного от ороговевших клеток, и слизистые оболочки. Кроме этого мазь не обладает противовоспалительным действием и поэтому имеет невысокий лечебный эффект. Для лечения наружного диффузного отита применяли местно турунды с нитрофунгином, внутримышечно антибиотики, десенсибилизирующую терапию. Недостатком нитрофунгина является раздражающее действие на ткани, а антибиотиков - различные побочные эффекты [10]. В основу изобретения поставлена задача создать высокоэффективный нестероидный препарат для лечения регрессивной и стационарной стадий псориаза, красного плоского лишая и наружного диффузного отита, ускорить сроки выздоровления больных, избежать побочного действия от используемых в настоящее время лекарств, удлинить сроки ремиссии. Поставленная задача достигается тем, что в качестве физиологически активного вещества используется оригинальное соединение нестероидного ряда N-(4дифторметилмеркаптофенил) антраниловая кислота (А.с. СССР №931058) на ланолиновазелиновой основе при следующем соотношении компонентов, мас.ч: N-(4-дифторметилмеркаптофенил) антраниловая кислота 5 - 10 Ланолин 20 Вазелин До 100 Соединение представляет собой мелкокристаллический порошок желтого цвета, горького вкуса, без запаха, нерастворим в воде, легко растворим в спирте, эфире, ацетоне, маслах. По данным химических исследований вещество устойчивое при хранении как в нативном виде, так и в лекарственной форме (мазь). К применению данного вещества в качестве лекарственного средства мы пришли в результате изучения его противовоспалительного эффекта, биохимического механизма действия и патогенеза воспалительного процесса. При этом было установлено, что вещество обладает противовоспалительным, антипротеазным, антибрадикининовым, ангиопротекторным и мембраностабилизирующим действием. Противовоспалительное действие N-(4дифторметилмеркаптофенил) антраниловой кислоты проводили в сравнении с флюфенаминовой кислотой, которая как и наше вещество относится к производным Nфенилантраниловой кислоты и является высокоактивным противовоспалительным препаратом. В качестве модели было выбрано воспаление с преобладанием явлений альтерации, экссудации и пролиферации. Вещество изучали в условно терапевтической дозе - 19мг/кг (10% ЛД50) при внутрибрюшинном введении. Антиэкссудативный эффект установлен на моделях отеков задней конечности крыс, вызванных субплантарным введением по 0,1мл флогогенных агентов - 2% раствора формалина, 0,25% раствора трипсина, 6% раствора декстрана, 0,5% раствора серотонина, 1ед. калликреина (действующее начало препарата дильминал), 1 × 10-6г/л раствора брадикинина. Исследуемое вещество вводили внутрибрюшинно за 30мин до инъекции флогистиков. Антиэкссудативный эффект учитывали с помощью плетизмометра. Протекторное действие вещества на альтеративные процессы в очаге воспаления изучали на крысах массой 180 - 200г по методу [12]. Воспаление вызывали внутривенным введением 0,5% раствора серотонин-креатининсульфата в дозе 10мг/кг, с одновременным внутрикожным введением 0,2мл раствора мочевины. Влияние вещества на пролиферативные процессы в очаге воспаления (образование грануляционно-фиброзной ткани и содержание лейкоцитов в экссудате) изучали с помощью метода "карманной" гранулемы по Г. Селье в модификации В.Б. Розена [13]. Воспаление вызывали у крыс массой 210 - 240г путем введения в область спины под эфирным наркозом 20см 3 воздуха и инъекцией в воздушный мешок 0,5мл 50% масляного раствора скипидара. Вещество вводили в желудок однократно в дозе 30мг/кг. Животных исследовали на 7 - е и 14 - е сут. Полученные данные (табл.1) свидетельствуют, что по степени ингибиции формалинового, трипсинового и декстранового отеков N-(4-дифторметилмеркаптофенил) антраниловая кислота превосходила флюфенаминовую кислоту. Развитие отека лапок крыс при серотониновом, калликреиновом и брадикининовом "воспалениях" в контрольных опытах характеризовалось умеренным его нарастанием с максимумом через 3 - 4ч после субплантарного введения флогогенных агентов. Предварительное за 30мин до инъекции последних, вн утрибрюшинное введение N-(4дифторметилмеркаптофенил) антраниловой кислоты и флюфенаминовой кислоты соответственно в дозах 19мг/кг и 18мг/кг (эквимолярная первой) приводит к уменьшению развития вышеназванных отеков (табл.2). Заметное превосходство N-(4дифторметилмеркаптофенил) антраниловой кислоты над флюфенаминовой кислотой по степени угнетения калликреинового отека прослеживается на протяжении всего опыта, менее заметное по угнетению серотонинового отека. Что касается ингибиции брадикининового отека, то исследуемое вещество в 1,3 раза превосходило по своей активности флюфенаминовую кислоту на 4 - м ч (P < 0,05). В опытах с "карманной "гранулемой" N-(4дифторметилмеркаптофенил) антраниловая кислота и флюфенаминовая кислота достоверно угнетали образование грануляционно-фиброзной ткани. Более эффективным оказалось вещество N-(4-дифторметилмеркаптофенил) антраниловая кислота, которое не только угнетало образование грануляционной ткани, но и подавляло экссудативные процессы на 7 - е и 14 - е сут, о чем свидетельствует достоверное уменьшение массы влажной гранулемы (табл.3). Оба вещества создавали барьер для проникающих в очаг воспаления лейкоцитов: их миграция на 7 - е сут под влиянием N-(4дифторметилмеркаптофенил) антраниловой кислоты и флюфенаминовой кислоты уменьшилась соответственно на 45,4% и 26,4% и продолжала уменьшаться до 57,3% и 44,4% на 14 - е сут. В эти сроки наблюдалось также ослабление интенсивности пролиферативных процессов, о чем свидетельствуе т уменьшение массы сухой гранулемы на 43,2% под влиянием N(4-дифторметилмеркаптофенил) антраниловой кислоты и на 20,5% - под влиянием флюфенаминовой кислоты, т.е. эффективность N(4-дифторметилмеркаптофенил) антраниловой кислоты превышала таковую у флюфенаминовой кислоты в 2,1 раза (P < 0,05). Изучение предварительного внутрибрюшинного введения N-(4дифтормеркаптофенил) антраниловой кислоты и флюфенаминовой кислоты соответственно в эквимолярных условно терапевтических дозах 19мг/кг и 18мг/кг за 30мин до вызывания воспаления показало, что при альтеративном воспалении N-(4-дифторметилмеркаптофенил) антраниловая кислота эффективнее предупреждала развитие обширных некрозов с деструкцией кожи и подкожной клетчатки, уменьшая при этом размеры некротических участков. Аналогичным, но менее выраженным действием обладала флюфенаминовая кислота (табл.4). Из полученных данных видно, что N-(4дифторметилмеркаптофенил) антраниловая кислота эффективнее, чем флюфенаминовая кислота задерживает развитие альтеративных процессов, стимулируя рубцевание кожных дефектов. Вышеупомянутые свойства (антипротеазные, антибрадикининовые, ангиопротекторные и мембраностабилизирующие) N-(4дифторметилмеркаптофенил) антраниловой кислоты представлены в диссертации [14] и материалах, рассмотренных в фармакологическом комитете МЗ Украины (протокол №6 от 29.10.92) и, полученном разрешении о клиническом применении последней в виде 5% мази дифторант для лечения стационарной и регрессивной форм псориаза, красного плоского лишая и наружного диффузного отита. Таким образом, нами получены данные, свидетельствующие о том, что N-(4дифторметилмеркаптофенил) антраниловая кислота угнетает альтеративную, экссудативн ую и пролиферативную фазы воспаления, понижает содержание участвующего в развитии воспаления брадикинина в крови, стабилизирует клеточные мембраны, является хорошим ангиопротектором. Кроме того N-(4-дифторметилмеркаптофенил) антраниловая кислота обладает анализирующим и жаропонижающим действием. Отличительные признаки заявляемого изобретения ранее не использовались в известных технических решениях и для специалистов явно не следует из уровня техники, поэтому можно сделать вывод о том, что изобретение соответствует критерию охраноспособности "новизна" и изобретательский уровень. Способ получения. Для получения в лабораторных условиях лекарственного средства (5% и 10% мази дифторант) берем соответственно 5г и 10г кристаллического порошка физиологически активного вещества, помещаем в фарфоровую ступку и тщательно растираем с добавлением 5 - 10 капель вазелинового масла. Затем порциями добавляем 95г для 5% мази и 90г для 10% мази ланолино-вазелиновой основы в соответствии 1 : 5 и все содержимое смешиваем до однородной массы. Заявляемый состав в форме 5 и 10% мази на ланолино-вазелиновой основе в соотношении 1 : 5 применяется по традиционному способу. Пример 1. Больной Н., 35 лет, обратился с жалобой на сыпь, покрывшую различные участки тела, периодический зуд. Диагноз - обострение псориаза. Болеет псориазом в течение 9 лет. Принимал лечение амбулаторно и в стационаре в виде различных мазей, общеукрепляющей терапии, УФО. Наступал временный эффект. Объективно: кожный процесс носит распространенный характер, локализуется на верхних и нижних конечностях, на туло вище. Папулы розового цвета с серебристо-белыми чешуйками на поверхности центра элемента, размером от 2 до 4см в диаметре. Обострение в стационарной стадии. Больному назначена 5% мазь, содержащая N(4-дифторметилмеркаптофенил) антраниловую кислоту. Смазывание пораженных участков кожи проводилось 2 раза в сут в течение 16 дней. После курса лечения отмечено значительное улучшение кожного процесса: псориатические элементы на туловище рассосались, на конечностях регрессировали. Больной жалоб не предъявляет. Выписан в состоянии клинической ремиссии. Контролем служили 5 больных, у которых был диагностирован псориаз в стационарной стадии заболевания. Место поражения кожи - верхние и нижние конечности, тулови ще. Лечение в стационаре проводилось 2% салициловой мазью, путем нанесения тонкого слоя 2 раза в сут в течение 25 дней. Результаты лечения показали, что клиническое выздоровление наблюдалось у 2 - х больных, значительное улучшение у 1 - го больного, у 2 - х лечение не было эффективным. Пример 2. Больной А., 41 год. Диагноз: красный плоский лишай. Болеет в течение 5 лет. Впервые заболевание было выявлено, когда больной обратился к дерматологу с жалобами на обильные высыпания узелковых элементов в виде колец на местах бывши х расчесов сгибательных поверхностей верхних конечностей, сопровождающиеся зудом. Рецидивы повторялись в весеннее время года в виде папул, покрытых роговыми чешуйками. Место локализации сгибательные поверхности верхних конечностей и голени. Субъективно - зуд, усиливающийся по ночам. Лечение больного проводилось в стационаре с помощью 5% мази дифторант, которую наносили тонким слоем на пораженные участки кожи 2 раза в день на протяжении 10сут. Лечебный эффект начал проявляться на 4 - е сут после нанесения мази. Зуд кожи исчез. В результате рассасывания папулы стали уменьшаться в размерах. Кожные покровы на месте папул имели бледно-розовый цвет. Больной выписался из стационара в удовлетворительном состоянии. При использовании 2% салициловой мази у больных с диагнозом: красный плоский лишай, улучшение кожных процессов наблюдалось в течение 15 - 16 дней, т.е. несколько позднее, чем при лечении вышеуказанной мазью. Пример 3. Больной Г.Г. обратился в поликлинику с жалобами на боль в наружном проходе правого уха, отечность, зуд, гиперемию. Диагноз: наружный диффузный опит. Заболел впервые. Был направлен для лечения в стационар. Лечение больного проводилось 5% мазью дифторант. Мазь наносилась на кожу наружного слухового прохода ежедневно 2 раза в день. На 3 - й день лечения отмечалось значительное улучшение общего состояния - нормализация температуры тела. На 7 - й день болезни воспалительные явления в наружном слуховом проходе купированы, боль полностью исчезла. больной выписался из стационара в удовлетворительном состоянии. В табл.5 приведены результаты лечения наружного диффузного отита у 30 - и больных 5% мазью дифторант и 10 - и больных, которые получали традиционный курс лечения: антибиотики внутримышечно, десенсибилизирующие средства, физметоды и местное лечение (тур унды в ухо с нитрофунгином). Как следует из табличных данных, лечение больных 5% мазью дифторант по представленным показателям превосходит таковое при лечении традиционными методами. Сроки полного выздоровления больных наружным диффузным отитом при лечении мазью дифторант составляли 7 - 8сут, при лечении традиционными методами - 10 - 12сут. Эффективность 5% и 10% мази дифторант изучена в клинических условиях Центрального НИ кожно-венерологического института МЗ СССР, ЦОЛИУВ и Харьковского НИИ дерматологии и венерологии МЗ Украины. Результаты проведенного лечения больных свидетельствуют о том, что 5% мазь дифторанта была эффективной при стационарной и регрессивной стадиях псориаза. Так, из 96 больных в стационарной стадии заболевания, у 18 больных наблюдалось полное излечение в сроки от 7 до 21сут; значительное улучшение - у 53 больных, улучшение - у 4 - х больных. Неэффективное лечение было у 21 больного. При регрессивной стадии заболевания (10 больных) у всех больных наблюдалось выздоровление в течение 7 - и дней. Необходимо отметить, что по сравнению со сроками лечения больных контрольной группы, у 62% больных в комплексе лечения которых находился дифторант, наблюдалось укорочение сроков выздоровления в среднем на 17%. Лечение больных красным плоским лишаем (14 человек) показало, что у 12 - ти больных при применении дифторанта улучшение наступало на 6 - 9 - й день лечения. Клиническое выздоровление наблюдалось у 3 - х больных, значительное улучшение - у 3 - х больных, улучшение - у 3 - х больных. Лечение было неэффективным у 5 - ти больных. Применение предлагаемого средства для лечения псориаза в стационарной и регрессивной стадиях, красного плоского лишая и наружного диффузного отита дает высокий терапевтический эффект и не оказывает повреждающего действия на организм.