9-(1-метил-4-нітроімідазоліл-5-тіо)-2-метилакридин, який проявляє гіполіпідемічну активність

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений, а именно к синтезу 9-(1-Метил-4-нитроимидазолил-5тио)-2-метилакридина. Известен структурный аналог заявляемого решения бензиламиновая соль 2метилакридинил-9-тиоуксусной кислоты, обладающая гипохолестеринемической активностью (А.с. СССР №1584336, кл. C07D219/04, A61K31/435). Однако он не обладает гиполипидемической активностью. Прототипом является натриевая соль 2метилакридинил-9-тиоуксусной кислоты, обладающая гиполипидемической и гипогликемизирующей активностью (А.с. СССР №1552595, кл. C07D219/04, A61K31/435). Признаки заявляемого вещества, сходные с прототипом: по строению (в основе заявляемого соединения и прототипа лежит 2метилакридинтион-9), по действию (оба обладают гиполипидемической активностью). Причина, которая препятствует достижению выраженной гиполипидемической активности, является наличие в прототипе натрий карбоксиметильного радикала. В основу изобретения поставлена задача создать биологически активное вещество, обладающее выраженной гиполипидемической активностью, за счет замены натрийкарбоксиметильного радикала на 1-метил-4нитроимидазольный радикал. Существенным признаком заявляемого изобретения является введение в 9 - е положение акридинового кольца вместо натрий карбоксиметильного радикала 1-метил-4нитроимидазольного радикала. Признаки, отличные от прототипа: наличие 1-метил-4-нитроимидазольного радикала, выраженная гиполипидемическая активность. Эти отличия приводят к появлению выраженной гиполипидемической активности и к исчезновению гипогликемизирующего действия. Заявляемое соединение имеет следующую формулу Причинно-следственная связь между совокупностью существенных признаков и техническим результатом: введение в 9 - е положение акридинового кольца вместо натрий карбоксиметильного радикала 1-метил-4нитроимидазольного радикала приводит к появлению гиполипидемической активности. Процесс получения заявляемого соединения включает: приготовление раствора 2-метил-9тиоакридона в пропаноле; приготовление раствора 1-метил-4-нитро-5 хлоримидазола и гидроксида калия в дистиллированной воде; получение реакционной смеси и последующее нагревание ее на кипящей водяной бане; охлаждение реакционной смеси; отфильтровывание полученного вещества, сушку; кристаллизацию из пропанола. Для иллюстрации приводим пример получения заявляемого соединения (МПП-24): к раствору 2,2г (0,01мол) 2-метил-9-тиоакридона в 50мл пропанола прибавляют 1,61г (0,01мол) 1-метил-4нитро-5-хлоримидазола и 0,56г (0,01мол) гидроксида калия растворенного в минимальном количестве дистиллированной воды. Реакционную смесь нагревают на кипящей водяной бане в течение 30мин. После охлаждения выпадает светло-желтый осадок, который отфильтровывают, промывают дистиллированной водой и сушат. Кристаллизуют из пропанола. Желтые иглы с т.пл. 156°C. Выход - 2,1 г (73%). Найдено: C 61,4 H 4,0 N 16,2 S 8,9 Вычислено: C 61,7 H 4,03 N 15,99 S 9,15 Брутто-формула: Индивидуальность заявляемого соединения контролировалась и подтверждена методом тонкослойной хроматографии на пластинках "Silufol" в системах растворителей хлороформ метанол - 4 : 1, бензол - метанол - 9 : 1, значения Rf 100 соответственно системам равно: 70,80. ИКспектр табл. Соединение МПП-24 представляет собой желтый кристаллический порошок, хорошо растворим в органических растворителях (диметилформамиде, диоксане, этаноле, пропаноле), не растворим в воде. Исследование биологической активности заявляемого соединения МПП-24 показало, что в экспериментах на животных выявлена гиполипидемическая активность. ЛД50 определялась на белых мышах по методу Кербера при внутрибрюшинном введении исследуемого соединения. ЛД50 для 9-(1-Метил-4нитроимидазолил-5-тио)-2-метилакридина составляет 180 ± 18,3мг/кг. Исследование влияния заявляемого соединения на гиполипидемическую активность проводилось на белых крысах-самцах линии Вистар массой 260 - 300г. Соединение вводили животным перорально в виде суспензии, стабилизированной Твином-80, наиболее эффективной дозе 1/10 от ЛД50 . В опытной группе было по 6 животных, в контрольной - 10. Соединение вводили в течение 3 - х дней. На третий день, через час после введения, животные выводились из эксперимента. В сыворотке крови, полученной из брюшной аорты, определяли bлипопротеиды по Бурштейну и Самаю (Колю В.Н., Камышников В.Т. Справочник по клинической химии. - М.: Беларусь, 1982. - С.141 - 142). Определение содержания b-липопротеидов сыворотки крови турбидиметрическим методом (по Бурштейну и Самаю). Реактивы: 1. 0,025моль/л раствор кальция хлорида. 2. Гепарин активностью 1000Ед в 1мл. Ход определения. В обе кюветы ФЭКа шириной 5,0мм вносят по 2мл раствора кальция хлорида и устанавливают "ноль" при длине волны Затем в правую кювету заливают 0,2мл сыворотки и снимают затем добавляют 0,4мл гепарина и через 4 минуты снимают Результат определяют по формуле где Таким образом, из данных, приведенных в таблице, видно, что заявляемое соединение проявляет выраженную гиполипидемическую активность, которая превосходит таковую применяемого в медицинской практике препарата никотиновой кислоты. По литературным данным (Справочник по кардиологии / Метелица В.И. - М.: Медицина, 1987. - С.151 - 152), никотиновая кислота снижает уровень 5-липопротеидов сыворотки крови на 10 - 15%. Заявляемое же соединение снижает уровень b-липопротеидов сыворотки крови на 63,5%. Заявляемое соединение МПП-24 обладает ярко выраженной гиполипидемической активностью и может быть использовано в медицинской практике для фармакокоррекции сердечно-сосудистых заболеваний, после доклинических испытаний.