Спосіб одержання засобу “аспаркам” для лікування серцево-судинних захворювань

1 Способ получения средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающий смешивание исходных компонентов, увлажнение влажное гранулирование, сушку с последующей обработкой полученной таблеточной массы и таблетированием, отличающийся тем, что в качест ве исходных компонентов используют магния аспарагинат, крахмал и тальк при соотношении (33,60-36,80) (31,60-13,80) (0,10-3,00), для увлажнения используют 68-85% водный концентрат калия аспарагината, полученный путем взаимодействия DL-аспарагиновой кислоты, калия гидроксида и воды очищенной при соотношении (2,42-2,337)1,0(0,40-1,38), рН 6,0-8,0 и температуре 60-110°С, достигаемой за счет саморазогревания реакционной массы, причем увлажнение осуществляют при температуре 50-90°С, а обработку таблеточной массы осуществляют путем сухого гранулирования с последующим опудриванием кальция стеаратом 2 Способ по п 2, отличающийся тем, что в качестве магнийсодержащих соединений используют магния оксид или магния гидроксид О Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, в частности, к способам получения средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний Известен способ получения инъекционного средства "Аспаркам", включающий насыщение воды для инъекций инертным газом, нагревание ее до 60°С с последующим растворением соответствующих количеств DL-аспарагиновой кислоты, магния окиси, калия гидроокиси и сорбита очищенного сгущенного Полученную смесь нагревают до 100 - 102°С и выдерживают в течение 1 0 - 2 0 минут, после чего охлаждают до 70°С при рН 6,4 - 6,5 и доводят водой для инъекций до необходимого объема Полученный раствор обрабатывают активным углем, фильтруют через друкфильтр, после чего насыщают инертным газом в течение 20 минут и снова фильтруют Очищенный от механических включений раствор разливают в ампулы, стерилизуют автоклавированием при 120°С в течение 8 минут при давлении текучего пара 1,1атм [1} Наиболее близким к заявляемому способу получения лекарственного средства "Аспаркам" является способ, осуществляемый следующим об разом Смешивают соответствующие количества DLаспарагиновой кислоты и окиси магния с водой очищенной, нагревают полученную массу до 98 102°С для осуществления взаимодействия компонентов, выдерживают при перемешивании в течение 1,5 часов при рН 7,0 - 7,5, охлаждают реакционную массу до 48 - 52°С Полученную массу при перемешивании передавливают через друкфильтр в кристаллизатор, охлаждают до 4 - 8°С и выдерживают в течение 1 часа для полноты кристаллизации, после чего центрифугируют в несколько приемов для отделения магния аспарагината от маточного раствора Отжатую массу сушат при 78 - 82°С в течение 8 часов, высушенные кристаллы магния аспарагината охлаждают до 18 22°С и просеивают Затем смешивают с водой очищенной соответствующие количества DL-аспарагиновой кислоты и калия гидроокиси, нагревают полученную массу до 95 - 105°С при перемешивании для осуществления взаимодействия компонентов и выдерживают ее при этой температуре в течение 1520 минут до получения однородной массы с рН 7,0 - 7,5 В отдельную емкость (кристаллизатор) за ю 22511 гружают спирт этиловый и охлаждают его при перемешивании до 0 - 10°С, после чего в кристаллизатор через друк-фильтр загружают реакционную массу и охлаждают до 20 - 30°С при перемешивании до выделения кристаллов калия аспарагината Полученную массу центрифугируют для отделения кристаллов калия аспарагината от спиртового маточного раствора, затем сушат при 45 - 55°С в течение 24 часов, охлаждают и просеивают После этого смешивают сухие порошки магния аспарагината, калия аспарагината и крахмала, добавляют к полученной смеси раствор твина-80 и увлажняют ее 5% крахмальным клейстером при перемешивании Полученную влажную массу гранулируют, гранулянт сушат, затем опудривают смесью талька и кальция стеарата и снова гранулируют, после чего сухой гранулянт таблетируют известным способом [2} К недостаткам прототипа следует отнести длительность и громоздкость технологического процесса, его высокую энергоемкость за счет неоднократного нагревания промежуточных продуктов до температур около и выше 100°С и охлаждения до 0 - 10°С Кроме того, выход активных компонентов - магния аспарагината и калия аспарагината, в способе-прототипе значительно ниже, чем в заявляемом В основу изобретения поставлена задача создания способа получения лекарственного средства "Аспаркам" путем подбора технологических операций и количественных соотношений ингредиентов в такой последовательности и взаимосвязи и с такими режимами и параметрами, которые бы обеспечили сокращение времени осуществления технологических операций и их количества, снизили их энергоемкость Поставленная задача решается тем, что в способе получения средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающем смешивание исходных компонентов, увлажнение, влажное гранулирование, сушку с последующей обработкой полученной таблеточной массы и таблетирование, в соответствии с изобретением в качестве исходных компонентов используют магния аспарагинат, крахмал и тальк при соотношении (33,60-36,80) (31,60-13,80) (0,10-3,00), для увлажнения используют 68 - 85% водный концентрат калия аспарагината, полученный путем взаимодействия DL-аспарагиновой кислоты, калия гидроксида и воды очищенной при соотношении (2,42 - 2,337) 1,0 (0,40 - 1,38), рН 6,0 8,0 и температуре 60 - 110°С, достигаемой за счет саморазогревания реакционной массы, причем увлажнение осуществляют при температуре 50 90°С, а обработку таблеточной массы осуществляют путем сухого гранулирования с последующим опудриванием кальция стеаратом Поставленная задача решается также тем, что в способе получения средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний в соответствии с изобретением в качестве магнийсодержащих соединений используют магния оксид или магния гидроксид Технический результат, получаемый при осуществлении изобретения, заключается в упроще нии способа получения лекарственного средства "Аспаркам", сокращенны времени его проведения, снижении его энергоемкости Приводим примеры конкретного осуществления изобретения Пример 1 266,6кг DL-аспарагиновой кислоты и 39,91кг магния оксида перемешивают в смесителе в сухом виде, после чего добавляют 72кг воды очищенной при продолжающемся перемешивании (6,67 1,00 1,80) В результате взаимодействия компонентов наблюдается саморазогревание полученной реакционной массы до температуры 80°С и превращение ее в однородную массу с рН 6,0 Полученную массу охлаждают при перемешивании до получения кристаллогидрата магния аспарагината (выход - 99%) Затем в 75,86кг воды очищенной порциями вводят 133,1кг DL-аспарагиновой кислоты и 54,99кг калия гидроксида при перемешивании (1,38 2,42 1,00) В результате взаимодействия компонентов наблюдается саморазогревание реакционной массы до температуры 60°С, при которой полученный 68% водный концентрат калия аспарагината выдерживают в течение 5 минут до полного осуществления реакции при рН 6,0 (выход-99,8%) После этого 67,2кг измельченного магния аспарагината смешивают с 63,2кг крахмала и 0,2кг талька (33,6 31,6 0,1) и перемешивают в сухом виде в течение 2 - 3 минут Полученную смесь увлажняют 98,82кг 68% водного концентрата калия аспарагината при температуре 50°С и перемешивают до получения однородной массы, которую направляют на влажное гранулирование Полученный влажный гранулянт сушат, после чего проводят сухое гранулирование, опудривание сухого гранулянта 2кг кальция стеарата и таблетирование известным способом Пример 2 266,2кг DL-аспарагиновой кислоты и 59,49кг магния гидроксида перемешивают в смесителе в сухом виде, после чего добавляют 36 Окг воды очищенной при продолжающемся перемешивании (4,47 1,00 0,60) В результате взаимодействия компонентов наблюдается саморазогревание полученной реакционной массы до температуры 150°С и превращение ее в однородную массу с рН 3,0 Полученную массу охлаждают при перемешивании до получения кристаллогидрата магния аспарагината (выход - 99,1%) Затем в 22,82кг воды очищенной порциями вводят 133,1кг DL-аспарагиновой кислоты и 56,95кг калия гидроксида при перемешивании (0,40 2,337 1,00) В результате взаимодействия компонентов наблюдается саморазогревание реакционной массы до температуры 110°С, при которой полученный 85% водный концентрат калия аспарагината выдерживают в течение 60 минут до полного осуществления реакции при рН 8,0 (выход 99,8%) После этого 73,6кг измельченного магния аспарагината смешивают с 27,6кг крахмала и 6,0кг талька (36,8 13,8 3,0) и перемешивают в сухом виде в течение 2 - 3 минут Полученную смесь увлажняют 90,24кг 85% водного концентрата калия аспарагината при температуре 90°С и перемешивают до получения однородной массы, кото 22511 рую направляют на влажное гранулирование Полученный влажный гранулянт сушат, после чего проводят сухое гранулирование, опудривание сухого гранулянта 2кг кальция стеарата и таблетирование известным способом Пример 3 133,1кг DL-аспарагиновой кислоты и 20,16кг магния оксида перемешивают в смесителе в сухом виде, после чего добавляют 31,0кг воды очищенной при продолжающемся перемешивании (6,60 1,00 1,54) В результате взаимодействия компонентов наблюдается саморазогревание полученнойреакционной массы до температуры 100°С и превращение ее в однородную массу с рН 7,5 Полученную массу охлаждают при перемешивании до получения кристаллогидрата магния аспарагината (выход 99%) Затем в 57,69кг воды очищенной порциями вводят 133,1кг DL-аспарагиновой кислоты и 56,11кг калия гидроксида при перемешивании (1,01 2,372 1,00) В результате взаимодействия компонентов наблюдается саморазогревание реакционной массы до температуры 80°С, при которой полученный 73% водный концентрат калия аспарагината выдерживают в течение 30 минут до полного осуществления реакции при рН 7,5 (выход 99,8%) После этого 70,0кг измельченного магния аспарагината смешивают с 50,0кг крахмала и 2,0кг талька (35,0 25,0 1,0) и перемешивают в сухом виде в течение 2 - 3 минут Полученную смесь увлажняют 95,9кг 73% водного концентрата калия аспарагината при температуре 70°С и перемешивают до получения однородной массы, которую направляют на влажное гранулирование Полученный влажный гранулянт сушат, после чего проводят сухое гранулирование, опудривание сухого гранулянта 2кг кальция стеарата и таблетирование известным способом Взаимосвязь и последовательность технологических операций заявляемого способа, подбор режимов и параметров обеспечивают выполнение поставленной в изобретении задачи Заявляемые соотношения между DLаспарагиновой кислотой, магния оксидом или магния гидрооксидом и водой очищенной необходимы и достаточны для осуществления реакции, в результате которой получают активный компонент лекарственного средства "Аспаркам" - магния аспарагинат При этом заявляемое количественное содержание воды дает возможность осуществлять взаимодействие между DL-acna-рагиновой кислотой и магния оксидом или магния гидрооксидом без нагревания реакционной массы внешним источником тепла, как в прототипе, а за счет контролируемого саморазогревания массы При содержании воды меньше заявляемых значений (0,60) не осуществляется роскопичен, при хранении слеживается и цементируется При содержании воды больше заявляемых значений (1,80) увеличивается время осуществления реакции, масса разжижается, что требует введения стадии сушки, как в прототипе Кроме того, в разжиженной реакционной массе не достигается необходимая степень кристаллизации магния аспарагината, что отрицательно воздействует на качество конечного продукта -таблеток "Аспаркама" Заявляемые значения рН 6,0 - 8,0 реакционной массы являются необходимыми и достаточными для осуществления реакции получения магния аспарагината Именно при этих значениях рН обеспечивается заданное содержание магния аспарагината в готовом продукте - таблетках "Аспаркама" При рН меньше заявляемых значений (6,0) не осуществляется полное взаимодействие компонентов, в результате чего образуются примеси за счет избытка DL-аспарагиновой кислоты, не вступившей в реакцию При рН больше заявляемых значений (8,0) за счет избытка магнийсодержащих соединений образуются примеси в виде дизамещенных солей При заявляемых значения температуры 80 150°С полностью осуществляется реакция получения магния аспарагината При значениях меньше заявляемых (80°С) реакция осуществляется не полностью не все магнийсодержащие соединения вступают в реакцию, в результате чего образуются примеси, отрицательно влияющие на качество целевого продукта - магния аспарагината При значениях больше заявляемых (150°С) начинается разложение целевого продукта с выделением кристаллизационной воды Заявляемые соотношения между DLаспарагиновой кислотой, калия гидрооксидом и водой очищенной необходимы и достаточны для осуществления реакции, в результате которой получают активный компонент лекарственного средства "Аспаркам" - калия аспарагинат в виде 58 - 85% водного концентрата Концентрация калия аспарагината определена экспериментально и зависит от его дозы, содержащейся в лекарственном средстве "Аспаркам" Дозозависимо и количество водного концентрата калия аспарагината при большей концентрации используют меньшее количество, при меньшей концентрации - большее количество Заявляемое количественное содержание воды дает возможность проводить реакцию получения водного концентрата калия аспарагината без нагревания реакционной массы внешним источником тепла, как в прототипе, а за счет контролируемого саморазогревания массы Необходимо учесть, что 68 - 85% водный концентрат калия аспарагината используется в качестве увлажнителя при получении таблеточной массы "Аспаркама" При содержании воды меньше заявляемых значений (0,40) получают вязкий продукт, который нельзя использовать в качестве увлажнителя не достигается его равномерное распределение в массе При содержании воды в концентрате больше заявляемых значений (1,38) получают продукт, после увлажнения которым таблеточная масса "плывет" и не гранулируется Заявляемые значения рН 6,0 - 8,0 реакционной массы являются необходимыми и достаточными для осуществления реакции получения 68 85% водного концентрата калия аспарагината Именно при этих значениях рН обеспечивается необходимое содержание калия аспарагината в готовом продукте - таблетках "Аспаркама" При рН меньше заявляемых значений (6,0) не осуществляется полное взаимодействие компонентов, в результате чего образуются примеси за счет из 22511 8 бытка DL-аспарагиновой кислоты, не вступившей фракционный состав гранул, а значит становятся в реакцию При рН больше заявляемых значений нестабильными масса и состав целевого продукта (8,0) также не осуществляется полное взаимодей-таблеток "Аспаркама" ствие компонентов, в результате чего образуются При температуре водного концентрата калия примеси в виде дикалиевых солей аспарагината ниже заявляемых значений (50°С) неравномерное смешивание компонентов из-за При заявляемых значениях температуры 60 излишней кристаллизации калия аспарагината 110°С полностью осуществляется реакция полуПри температуре концентрата выше 90°С разжичения 68 - 85% водного концентрата калия аспажается ("плывет") таблеточная масса, становится рагината При значениях меньше заявляемых невозможной операция гранулирования Кроме (60°С) время осуществления реакции значительно того, внешний вид таблеток не соответствует треувеличивается При значениях больше заявляебованиям научно-технической документации табмых (110°С) начинается деструкция получаемого летки получаются "мраморные", с неравномерной продукта поверхностью из-за нежелательных изменений При получении таблеточной массы "Аспаркаструктуры молекул крахмала ма" соотношение компонентов магния аспарагината, крахмала и талька обусловлено следующими Опудривание таблеточной массы кальция факторами стеаратом, осуществляемое после операции сухого гранулирования, является более технологичСодержание магния аспарагината дозозавиным, так как кальция стеарат образует на поверхсимо и обусловлено необходимым уровнем его ности сухих гранул дополнительный слой, специфической активности в двухкомпонентном предохраняющий от воздействия негативных лекарственном средстве -таблетках "Аспаркама" внешних факторов (например, излишней влажноПри содержании крахмала меньше заявляести), от залипання таблеточной массы при пресмых значении уменьшается распадаемость таблесовании В прототипе же при опудривании гранул ток, а при значениях больше заявляемых - ухудперед сухим гранулированием значительная часть шается прочность таблеток на исстираемость и опудривающей смеси (кальция стеарат и тальк) прессуемость При этом существует зависимость осыпается и не выполняет своего назначения количественного содержания крахмала от концентрации увлажнителя при наименьшей концентрации калия аспарагината используют большее коСРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЗАЯВЛЯЕМОГО СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ ІЬОГО сгщг*ш ASHAPKAV к тюсовА птхотжд личество крахмала, при наибольшей концентрации - меньшее количество крахмала Заявлявши способ Заявляемые значения содержания талька, выполняющего функцию скользящего вещества (0,10 - 3,00), обеспечивают исключение негативі сьешавздие GL з с п з р а г ш з в о / І ного фактора - абразивности гранулянта при прескислоты и ОКШЙ магния с водой кислоты и магния оксида или очищеьяоА в соотношении 7 OS совании Употребление талька в количестве более магния гидриизида с посте 1,00 12 71 думцям доЄавдепле^ ВОДІ* 3% запрещено из-за токсичности этого продукта 2 гіагреванпе полученной кассы до очищенной в соотношений Как говорилось выше, процент содержания |ДС0±2)°С для ооуайствленйя (4,4? 6,В"; 1,00 (0,80 1,80) взаимодействия лочиюнзмоз 2 Осуществление ваашодейоткалия аспарагината (68 - 85% водный концентрат) айН ЬЯШОНеИГОВ ЗЭ OUST OS 3 Бддерягівагіїїе при пйрвмешнаиии обусловлен необходимым уровнем его специфиморазогревайия емеав до в течение 1,5 ч при pft 7,0-7 5 ческой активности в лекарственном средстве "Ас80-150°С яри рН 8 0-8,0 і Охлчщенле реакционной масоы до паркам" 50+2) С 3 Охлаждение рэащионной маоCs& при перемешивании до по5 Передавзшааше массы в лр.юталОптимальное выполнение второй функции ад-*ерия [фиоталлогидрзта лизатор при перешяизашш с поводного концентрата калия аспарагината - увлажмагния аопщзагината (гыкод 1/ющю сжатого вовдуха через нения смеси исходных компонентов (магния аспа99%) друк-фшштр 6 Охлаждєшє массы до і,б±2) С и 4 ОмеИИБоНИе О ЕОДОЛ ОЩЕДЄІ!рагинат, крахмала и талька), также зависит от соЕіцерживание в течепге 1 часа нои DL аспарагиноЕои кисло блюдения заявляемых значений содержания ты к калик гдчроокиои в оидля позыош крьстадлизадет калия аспарагината в водном концентрате Так, отношенщ (0,40-1,38) 2 42.7 Еентриф) гщюваяйе массы в нес Z 337) 1,00 ТфА рН 6 0-8,0 при использовании водного концентрата с содеріимьло приемов для оэдегеввй магния dcnapariraara от матэч5 ввдерживаше ари жанием калия аспарагината менее 68% наблюдаЬ0-1Ю°С, д його раствора ется разжижение таблеточной массы, в результао>іет саіпсразогрвващш реак 8 Сужз атжате-и ™ассы прл (ВП±2)°С vioriHOis массы те чего невозможно осуществить операцию в текєляс S чассЕ (Нолучаешй продуь,т-83 Ш% Э Охлаждение шсушеншго мвгыя а с влажного гранулирования, а также все последуюйодіняі і^нденїрз^ л а м я аг аарапзнаха до V£0±2)°L; І.БЬІ>СД щие операции При увлажнении смеси компоненпараггааа-а G ^ o s - 93,8%) 78 5%) СмеівиЕапііе суклу порошков тов водным концентратом с содержанием калия iQ С Ш Ш В Ш Ш С ВиДОй ОЧіЩЄш'ОгІ 6 иагнш аслараг;ыата кра," аспарагината более 85% образуется неоднородно DL зогарагуїнової. чистоты / ИЗ мала а т а ш й з в Сиотношеянь ТІІЯ вдроошж в СООТНОШЄІНЇЇ смешанная масса с неравномерно распределен(33 Є 36 8; (31 6-J3 8) -%G5 1 00 І Й , 7 І (G 1-3,0) ными активными веществами, в результате чего происходит раздозировка препарата, нарушается с 1 о V 1 22511 " (100±a) D C при пере-дашьвзяии it Еыдермвание ее при этой темпе ратурє в течение IS 20 минут до получения однородной маосы (рН 7,0 " , 5 ) 12 Загрузка егыргз этилового Б кристаллизатор и о м а в д е ы е его при перемешивании до (5±Ъ °С 13 Загрувиа реакционной массы через друк-фильтр в кристаллизатор для (знешивайия еэ со спиртом зсшгавда 8 Увлажнение получеькои CMSOF 68-85% водным концентратом кзлия асЕ^загшгата при 5090°С рри перемешиваний до пиіучен.ия однородной массы Влажное гранулирование полу ЧЭпЯСЙ МЗСОЫ S Сушка влажного г р а к у и т а 10 Сухое гранулироЕшііїе 11 Опудриваше сухого гранулвта кальция стеаратом IE Іаблетіірованйе поііучбйноро 14 охлаждение реагадаысш масо» до гралулята. (35іЕ)°С гри пераметлванш до выделения іфисталдав калия аопаpar штата 15 ^ентряфугяров&ме маооы для от деления лрйсіагаов лашя aonspa гина^а О Ї сгкртовогп маточного раствора ід Суика каїир аопарагината пря (SD±S)°C в течение 24 часов (выьод S8.ES) 1 7 Смеаиваййв оухж порошков ЕИЛІМ ааязрагинатз нагвзія аопарагкната и крахмала картофельнога в соотношения (35,9 35,S 33,Э, 13 Добавление к полуцендаи шеей раствора т в и н з 80 при перемешиваний 19 УБЛЙЛІ'ЄПИЄ с^еои HOHHOHSHTOS 5? іфаташшгіш клеястерои чри 10 2й аяажкое гранулирование полу кенной массы 31 Сушка влажного г р а в т а и г при 50°С до остаточной влажности ZZ Опудризаше сухого гракулята СЫЁСЕП; талька *і І^ЛЬІЇЙА стса рата (2 1) 23 Сухое гр&яуллрозаые табдеточк(ж массы 34 Таблетйроваыие полуденного гралята Таким образом, заявляемое изобретение полностью выполняет задачу по созданию высокопроизводительного и экономичного способа получения таблеток лекарственного средства "Аспаркам" за счет упрощения технологического процесса, сокращения времени его проведения, исключения дорогостоящих видов сырья и материалов Литература 1 А с № 1635328, кл А 61 К 31/195, 1990, БИ №10, С 192 2 Промышленный регламент производства таблеток "Аспаркам"/ Харьков, 03 ВНИИХТЛС, 1982 (прототип) ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90