Спосіб одержання ін’єкційного засобу “ерихрозид” для лікування серцево-судинних захворювань

Спосіб одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО засобу для лікування серцево-судинних захворювань, що включає розчинення активної речовини в присутності стабілізатора, фільтрацію, ампулювання та стерилізацію одержаного розчину, який відрізняється тим, що використаний як активна речовина ерихрозид розчиняють у водному лимонно-фосфатному буферному розчині з рН 6,0-7,0 при температурі 40-50°С з додаванням як стабілізатора трилону Б у концентрації 0,0025-0,005 %, а стерилізацію проводять при 100°С протягом ЗО хвилин Винахід належить до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до способів одержання ІН'ЄКЦІЙНИХ засобів для лікування серцево-судинних захворювань Відомий спосіб одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО засобу "Аспаркам" для лікування серцево-судинних захворювань, що включає насичення води для ІН'ЄКЦІЙ інертним газом, нагрівання її до 60°С з подальшим розчиненням відповідної КІЛЬКОСТІ DLаспарапнової кислоти, магнію окису, калію гідроокису та сорбггу очищеного згущеного Одержану суміш нагрівають до 100-102°С і витримують на протязі 10-20 хвилин, після чого охолоджують до 70°С при рН 6,4-6,5 і доводять водою для ІН'ЄКЦІЙ до необхідного об'єму Одержаний розчин обробляють активним вугіллям, фільтрують через друкфільтр, після чого насичують інертним газом на протязі 20 хвилин і знову фільтрують Очищений від механічних включень розчин розливають в ампули, стерилізують автоклавуванням при 120°С на протязі 8 хвилин при тиску текучого пару 1,1 атм одержаного розчину додають 150 г гліцерину, перемішують, після чого доводять об'єм розчину до 1 л лимонно-фосфатним буфером з рН 5,9-6,1, закривають і знову ретельно перемішують Одержаний 0,025% розчин дигоксину фільтрують через фільтр з тальком для очищення від муті та опалесценції, а потім через фільтр ХНДХФІ (фільтруючий матеріал - марля та мембранний фільтр) Розчином дигоксину заповнюють ампули 1 мл, запаюють, а потім стерилізують автоклавуванням (2) Відомий спосіб одержання розчину аймаліну, який здійснюється таким чином В мірній колбі (1) Відомий спосіб одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО розчину дигоксину (серцевого глікозиду, який одержують з наперстянки шерстистої), який має кардіотонічну дію Спосіб здійснюється таким чином 0,25 г дигоксину розчиняють при кімнатній температурі в 350 мл спирту етилового 95% при перемішуванні на протязі 20-30 хвилин До Зоя МІСТКІСТЮ 1 л в 400 мл води для ІН'ЄКЦІЙ розчи няють 80 г уретану, потім додають 27 г аймаліну, 13 г винної кислоти, нагрівають до 40°С і перемішують до розчинення зависі До розчину додають ще 500 мл води, 0,5 г метабісульфггу натрію, знову перемішують до розчинення і доводять водою до 1 л Одержаний розчин ампулюють в потоці двоокису вуглецю в ампули по 2 мл і стерилізують ЗО хв при 100°С Збепрають ампули в темряві Препарат залишається стабільним не менш 1 року (3) Відомий спосіб одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО розчину целаніду, який здійснюється таким чином В 1,2-пропіленгліколі при 30-40°С розчиняють заздалегідь подрібнений та висушений при 200°С на протязі 60 хвилин хлорид натрію В одержаному розчині при 19-25°С розчиняють кристалічний це о ГО ГО 43413 ланід (розчин 1) Потім З ВІДПОВІДНОЇ КІЛЬКОСТІ лимонної кислоти та гідроокису натрію готують буферний розчин з рН 6,5 (розчин 2) До розчину 1 додають воду для ІН'ЄКЦІЙ, перемішують, потім додають розчин 2, знову перемішують, після чого доводять водою для ІН'ЄКЦІЙ ДО необхідного об'єму Одержаний розчин фільтрують в асептичних умовах, розливають в ампули по 1 або 2 мл, запаюють і стерилізують автоклавуванням (4) Близьким до способу, що заявляють, є спосіб одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО розчину корглікону (сума серцевих ГЛІКОЗИДІВ з листя конвалії), що включає розчинення стабілізатора хлорбутанолпдрату у воді для ІН'ЄКЦІЙ, підігрітої до 60-70°С, при перемішуванні, охолодження одержаного розчину хлорбутанолпдрату до 20°С, розчинення корглікону в охолодженій до 4-10°С воді для ІН'ЄКЦІЙ, витримування розчину при цій температурі протягом 24 годин, змішування розчинів хлорбутанолпдрату і корглікону, фільтрацію одержаного розчину (груба та тонка) з подальшим ампулюванням та стерилізацією ампул при температурі 70-80°С ДВІЧІ по 1 годині з перервою в 24 години, на протязі якої розчин, що стерилізують, витримують при температурі 25-37°С (5) До недоліків аналогів слід віднести тривалість і громіздкість технологічних процесів, їх високу енергомісткість за рахунок неодноразового нагрівання та охолодження розчинів на проміжних стадіях, введення до складу лікарської форми стабілізуючих агентів, які не забезпечують тривалі терміни зберігання препаратів і небайдужі дляздоров'я людей при довгочасному використанні В основу винаходу поставлено завдання створення способу одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО лікарського засобу "Ерихрозид" шляхом підбору технологічних операцій, якісних та КІЛЬКІСНИХ співвідношень інгредієнтів в такій ПОСЛІДОВНОСТІ І взаємозв'язку, та з такими режимами і параметрами, котрі б забезпечили спрощення технологічного процесу за рахунок скорочення терміну здійснення технологічних стадій та їх КІЛЬКОСТІ, ЗНИЗИЛИ ЙОГО енерго місткість, виключили необхідність використання допоміжних речовин, небайдужих для здоров'я людей при тривалому зберіганні Поставлене завдання вирішується тим, що в способі одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО засобу для лікування серцево-судинних захворювань, що включає розчинення активної речовини в присутності стабілізатора, фільтрацію, ампулювання та стерилізацію одержаного розчину, згідно з винаходом, використаний як активна речовина ерихрозид розчиняють у водному лимонно-фосфатному буферному розчині з рН 6,0-7,0 при температурі 40-50°С з додаванням як стабілізатора трилону Б у концентрації 0,0025-0,005%, а стерилізацію проводять при 100°С протягом ЗО хвилин Технічний результат, якого досягають при здійсненні винаходу, полягає у спрощенні способу одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО розчину "Ерихрозид", скороченні часу його проведення, зниженні його енергомісткості, виключення необхідності використання допоміжних речовин, небайдужих для здоров'я людей при тривалому використанні Необхідно відзначити, що одержаний по заявляемому способу лікарський засіб "Ерихрозид" належить до групи препаратів, з вибірною кардіо тонічною дією, які застосовують при серцевій недостатності і отримують з рослинної сировини, що містить індивідуальні серцеві глікозиди (різні види наперстянки, насіння строфанта Комбе, конвалія далекосхідна, жовтушник левкойний та ІНШІ) Найбільш близькими до ерихрозиду по структурі і характеру специфічної активності серцевими глікозидами є препарати строфантин-К і корглікон Ерихрозид - це індивідуальний серцевий глікозид Зр-0-(р-О-диптоксопіранозил-4'-0-р-О-ксилопіранозил)-5,14-дипдрокси-19-оксо-5р,14р-кард-22(22)єнолід (ВФС 42У-6-37-328-96) Необхідність виробництва препарату "Ерихрозид" обумовлена сировинним дефіцитом вищевказаних препаратів (насіння строфанта Комбе, яке закуповують по імпорту, та надземної частини конвалії далекосхідної, яка не піддається введенню в культуру) Трава жовтушника левкойного, яка є сировиною для одержання ерихрозиду, повсюдно росте на території України та країн СНД, введена в культуру і піддається промисловому збиранню Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу Приклад 1 В термостійкий стакан заливають 750 мл води для ІН'ЄКЦІЙ З температурою 40°С, додають натрію фосфорнокислого двозаміщеного та лимонної кислоти до рН 6,0-6,2 і перемішують одержаний розчин до повного розчинення компонентів Потім об'єм розчину доводять водою для ІН'ЄКЦІЙ ДО 1000 мл, додають 0,25 г ерихрозиду та 0,05 г трилону Б і ретельно перемішують до повного їх розчинення Одержаний розчин фільтрують на патронному фільтрі з діаметром пор 1,0 мкм, потім на установці стерилізуючої фільтрації з діаметром пор 0,2 мкм, після чого розливають в ампули і стерилізують при температурі 100°С протягом ЗО хвилин Приклад 2 В термостійкий стакан заливають 750 мл води для ІН'ЄКЦІЙ З температурою 45°С, додають натрію фосфорнокислого двозаміщеного та лимонної кислоти до рН 6,4-6,8 і перемішують одержаний розчин до повного розчинення компонентів Потім об'єм розчину доводять водою для ІН'ЄКЦІЙ ДО 1000 мл, додають 0,25 г ерихрозиду і 0,075 г трилону Б та ретельно перемішують до повного їх розчинення Одержаний розчин фільтрують на патронному фільтрі з діаметром пор 1,0 мкм, потім на установці стерилізуючої фільтрації з діаметром пор 0,2 мкм, після чого розливають в ампули по 1,0 мл і стерилізують при температурі 100°С протягом ЗО хвилин Приклад З В термостійкий стакан заливають 750 мл води для ІН'ЄКЦІЙ З температурою 50°С, додають натрію фосфорнокислого двозаміщеного та лимонної кислоти до рН 6,8-7,0 і перемішують одержаний розчин до повного розчинення компонентів Потім об'єм розчину доводять водою для ІН'ЄКЦІЙ ДО 1000 мл, додають 0,25 г ерихрозиду та 0,1 г трилону Б і ретельно перемішують до повного їх розчинення Одержаний розчин фільтруют на патронному фільтрі з діаметром пор 1,0 мкм, потім на установці стерилізуючої фільтрації з діаметром пор 0,2 мкм, після чого розливають в ампули по 0,1 мл і стерилізують при температурі 100°С протягом ЗО хвилин 43413 ПОСЛІДОВНІСТЬ І взаємозв'язок технологічних операцій способу, що заявляють, підбір режимів та параметрів повністю виконують поставлене у винаході завдання Так, використання як активної речовини серцевого глікозиду ерихрозиду обумовлене тим, що хоч він по загальній фармакодинаміці і близький до препаратів строфантидіну та інших серцевих ГЛІКОЗИДІВ, але відрізняється тим, що зі стимулюючою дією на серцевий м'яз, викликає збільшення коронарного кров'яного кровотоку у 2-2,5 рази в порівнянні зі строфантином і коргліконом та зниує кров'яний тиск, що є позитивною якістю при лікуванні порушень кровообігу Біологічна активність ерихрозиду перевершує активність строфантину в 1,5-1,8 рази, а корглікону в 3,1-3,8 рази Ерихрозид має більшу широту терапевтичної дії, що рідше викликає явища передозування при більшій довготривалості максимальної дії нення компонентів при 50°С здійснюється повністю КІЛЬКІСТЬ стабілізатора трилону Б (0,00250,005%) визначена експериментально при значеннях менших, ніж ті, що заявляють, не досягається необхідний ефект, використання КІЛЬКОСТІ трилону Б більше значень, що заявляють, недоцільно, тому що повністю досягається ефект стабілізації розчину ерихрозиду Здійснення стерилізації ампул при 100°С на протязі ЗО хвилин забезпечує технологічність та надійність процесу Таким чином, запропонований винахід цілком виконує завдання по створенню високопродуктивного та економічного способу одержання ІН'ЄКЦІЙНОГО лікарського засобу "Ерихрозид" за рахунок спрощення технологічного процесу, скорочення часу його проведення, забезпечення тривалого терміну зберігання В таблиці 1 наводяться дані, які підтверджують обгрунтованість вибору значень рН 6,0-7,0 За межами значень рН, що заявляють, відбувається також процес окислення ерихрозиду, при цьому його КІЛЬКІСНИЙ вміст падає на 65% і більше Значення температури буферного розчину (40-50°С), що заявляють, обумовлені швидкістю та ступенем розчинення його компонентів при менших значеннях процес розчинення уповільнюється або не досягає повноти, збільшувати температуру буферного розчину більше значень, що заявляють, недоцільно, тому що процес розчи Література 1 А с №1635328, кл А 61 К 31/195 Опубл 1990, Бюл №10 2 Методика приготовления 0,025% раствора дигоксина в ампулах по 1 мл - ВНИИХТЛС Харьков, 1984 3 А с СССР №336024, кл А 61 К 27/14 Опубл 1972 БИ №14 4 А с СССР №1225573, кл А 61 К 9/08, Опубл 1986 БИ №15 5 Регламент производства раствора коргликона 0,06% для инъекций в ампулах Львовский ХФЗ, 1984 Таблиця 1 Залежність показників якості лікарського засобу Ерихрозид , одержаного способом, що заявляють, від рН середовища (6,0-7,0) Значення рН буферного розчину 4,2 5,6 5,8 6,0 6,2 6,4 6,8 7,0 7,4 7,6 8,0 Показники якості препарату "Ерихрозид" 1 Вміст ерихро53 92 96 100 100 100 100 100 98 96 90 зиду в розчині відразу після стерилізації (%) 2 Вміст ерихро22 75 90 100 100 100 100 100 92 78 67 зиду через 12 МІСЯЦІВ зберігання при 18-22°С(%) 3 *Наявність опалесценції (осадку) в процесі зберігання - при 90°С (меЧ«эрез 3( тод прискореного годин старіння), -при 18-22°С Чере 3 6 МІСЯЦІВ 4 Утворення Через 36 годин повністю Відсутній гідроліз ерихрозиду Через 36 годин продукту гідроліпереходить в строфантидін через 270 годин зу ерихрозидустрофантидшу - при 90°С (години) *Опалесценція з'являється тільки в лужній області при рН 7,4-8,0 у вигляді білої пластівцевовидної каламуті 43413 Таблиця 2 Порівняльний аналіз способу отримання ІН'ЄКЦІЙНОГО засобу для лікування серцево-судинних захворювань, що заявляють, і способу одержання корглікону Спосіб одержання корглікону Спосіб, що заявляють 1 Розчинення консерванту - стабілізатора 1 Приготування водного лимонно-фосфатного хлорбутанолпдрату у воді для ІН'ЄКЦІЙ, нагрітої буферу з рН 6,0-8,0 шляхом розчинення при до 60-70°С, при постійному перемішуванні перемішуванні натрію фосфорнокислого 2 Охолодження розчину хлорбутанолпдрату до двозаміщеного та лимонної кислоти у воді 20°С для ІН'ЄКЦІЙ, нагрітої до 40-50°С 3 Приготування водного концентрату корглікону 2 Введення в одержаний буферний розчин шляхом розчинення до 4-10°С воді для ІН'ЄКЦІЙ трилону Б та ерихрозиду при перемішуванні у співвідношенні 1 ЗО до повного розчинення 4 Витримування розчину корглікону при тем- 3 Фільтрація отриманого розчину ерихрозиду пературі 4-10°С на протязі 24 годин (груба та тонка) 5 Змішування розчинів хлорбутанолпдрату і 4 Ампулювання розчину ерихрозиду корглікону 6 Фільтрація одержаного розчину (груба та тон- 5 Стерилізація ампул при температурі 100°С ка) на протязі ЗО хвилин 7 Ампулювання розчину корглікону 8 Стерилізація ампул при температурі 70-80°С Термін зберігання - 8 років (по всім показниДВІЧІ по 1 годині з перервою в 24 години, під кам у ВІДПОВІДНОСТІ з вимогами фармакопейчас якої розчин, що стерилізують, витримують ної статті) при температурі 25-37°С Термін зберігання - 2 роки (по біологічній активності) Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3-72-89 (03122) 2-57-03 43413