Спосіб лікування діабетичної нефропатії

Спосіб лікування діабетичної нефропатії, що 3 25961 го рівня малонового діальдегіду (МДА) у гр упах хворих на ЦД, що отримували ці препарати [Halliwell В., Chirico S. Lipid peroxidation: its mechanism, measurement and significance // Am J Clin Nutr. - 1993. - V. 57 (Suppl. 5). - P. 715-725]. Доведена ефективність використання вітамінів С та Е та комбінації вітамінів С та Е з домішками магнію та цинку для поліпшення функції ниркових клубочків, але не ниркових канальців у хворих на ЦД-2 [М.S. Farvid, М. Jalali, F. Siassi, M. Hosseini. Comparison of the Effects of Vitamins and/or Mineral Supplementation on Glomerular and Tubular Dysfunction in Type 2 Diabetes // Diabetes Care. 2005. - V. 28. - P. 2458-2464]. Результати дослідження RENAAL (Reduction in Endpoints in Non-insulin dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan) довели позитивну дію лозартана. Дослідження було виконано у 250 центрах у 28 країнах із залученням 1513 пацієнтів. Кожне 50%-е скорочення альбумінурії зменшує ризик кардіоваскулярних кінцевих пунктів на 18% [Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. The Losartan Renal Protection Study: rationale, study design and baseline characteristics of RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2000. - V. 1. - P. 328335]. Різні терапевтичні стратегії можуть зменшити альбумінурію, включаючи гіпопротеїнову, метиндол, антигіпертензивні препарати типу ACEIs і AllAs. Оскільки криві "доза-відповідь" для артеріального тиску (AT) і альбумінурії різні, можливо, що терапія, спрямована на скорочення альбумінурії, може призвести до додаткового позитивного ефекту у вигляді зниження AT [Laverman G.D., Henning R.H., De Jong P.E. et al. Optimal antiproteinuric dose of losartan in non-diabetic patients with nephrotic range proteinuria // Am J Kidney Dis. - 2001. - V. 38. P. 1381-1384; Andersen S., Rossing P., Juhl T.R. et al. Optimal dose of losartan for renoprotection in diabetic nephropathy // Nephrol Dial Transpl. - 2002. V. 17. - P. 1413-1418]. Ацетилцистеїн також може мати ренопротекторну дію [Tepel M., van der Giet M., Schwarzfeld С. et al. Prevention of radiographic-contrast-agentinduced reductions in renal function by acetylcysteine // N Engl J Med. - 2000. - V. 343. - P. 180-184]. Фармакологічне блокування системи ренінангіотензину ефективно затримує прогресування ураження нирок у хворих на ЦД з діабетичною нефропатією [Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al., the RENAAL Stud y Investigators: Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy // N Engl J Med. - 2001. - V. 345. - P. 861-869; Parving H.H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J. et al., the Irbesartan in Patients With Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group: The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes // N Engl J Med. - 2001. - V. 345. - P. 870-878], що пов'язує AGEs з рецепторами до AGE і може бути посередником реалізації ефекту вільних радикалів на мезангіальні клітини нирок при діабетичній нефропа 4 тії. Результати сумісні з уявленнями, що система ренін-ангіотензину має критичне значення у патогенезі діабетичної нефропатії [Adler S. Diabetic nephropathy: linking histology, cell biology, and genetics // Kidney Int. - 2004. - V. 66. - P. 2095-2106]. Антигіпертензивна терапія може зупинити прогресування реноваскулярних захворювань і сприяти збереженню ниркової функції [Bloch M.J., Pickering T. Renal vascular disease: medical management, angioplasty, and stenting // Semin Nephrol. - 2000. - V. 20. - P. 474-488]. Використання периндоприла протягом 3 років у нормотензивних хворих на ЦД-1 з нормоальбумінурією затримало збільшення альбумінурії [Kvetn y J., Gregersen G., Pedersen R.S. Randomized placebo-controlled trial of perindopril in normotensive, normoalbuminuric patients with type 1 diabetes mellitus // Q J Med. -2001. - V. 94. - P. 8994]. У хворих на ЦД-2 і інгібітори АСЕ, і ARBsB зменшують ризик діабетичної нефропатії і зменшують частоту виникнення кардіоваскулярних подій. У дослідженні MICRO-HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) раміприл (10мг/день) зменшив ризик вираженої нефропатії на 24% протягом 1-річного використання [Heart Outcomes Prevention I valuation Study Investigators: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascuiar outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy // Lancet. - 2000. - V. 355. P. 253-259]. Розіглітазон має вигідний ефект в запобіганні нирковим ускладненням у хворих на ЦД-2 [Bakris G., Viberti G., Weston W.M. et al. Rosiglitazone reduces urinary albumin excretion in type II diabetes // J Hum Hypertens. - 2003. - V. 17. - P. 7-12]. Репаглінід [Hasslacher C. Safety and efficacy of repaglinide in type 2 diabetic patients with and without impaired renal function // Diabetes Care. - 2003. - V. 26. - P. 886-891] і натеглінід [Del Prato S., Heine R.J., Keilson L. et al. Treatment of patients over 64 years of age with type 2 diabetes: experience from nateglinide pooled database retrospective analysis // Diabetes Care. - 2003. - V. 26. 0 P. 2075-2080] мають коротку тривалість дії, виділяються за допомогою неренальних механізмів, і тому є безпечними для пацієнтів з нирковою недостатністю. Аспірин в низьких дозах: рекомендується для первинної і вторинної профілактики кардіоваскулярних подій у дорослих хворих на ЦД. Ця терапія не має негативної дії на функцію нирок у хворих на ЦД-1 і ЦД-2 з мікро- або макроальбумінурією [Gaede P., Hansen Н.Р., Parving H.H., Pedersen О. Impact of low-dose acetylsalicylic acid on kidney function in type 2 diabetic patients with elevated urinary albumin excretion rate // Nephrol Dial Transplant. - 2003. - V. 18. - P. 539-542]. Глікозаміноглікан Сулодексин значно зменшував альбумінурію у хвори х на ЦД-І і ЦД-2 з мікроабо макроальбумінурією [Gambaro G., Kinalska I., Oksa A. et al. Oral sulodexide reduces albuminuria in microalbuminuric and macroalbuminuric type 1 and type 2 diabetic patients: the Di.N.A.S. randomized trial // J Am Soc Nephrol. - 2002. - V. 13. - P. 16151625]. 5 25961 Пімажедін, вторинне похідне інгібітору поширеного глікозилювания, зменшує виділення білка з сечею і зниження GFR у хворих на ЦД-1 з протеїнурією в рандомізованому, плацебоконтрольованому дослідженні [Bolton W.K., Cattran D.C., Williams M.E. et al. Randomized trial of an inhibitor of formation of advanced glycation end products in diabetic nephropathy // Am J Nephrol. 2004. - V. 24. - P. 32-40]. Інтенсивна інсулінотерапія з використанням напівсинтетичних інсулінів, збалансоване харчування з підрахунком хлібних одиниць, антагоністи АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II, антиагреганти та антикоагулянти - загальноприйнятий терапевтичний комплекс, спрямований на корекцію функції нирок та глікемічний контроль [Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. - М., 2000. - 225 с] у хворих на ЦД з ДН. Даний спосіб лікування ДН є найбільш близьким до того, що заявляється по технічній суті та результату, який може бути досягнутим, тому його обрано в якості прототипу. Основним недоліком відомих способів лікування є недостатній ренопротекторний та антиоксидантний ефекти, недостатня ліпотропна дія, а головне - відсутність нейротропної дії, що значно зменшує ефективність загальноприйнятих терапевтичних комплексів та збільшує ризик прогресування ДН. У зв'язку з вищевикладеним, в основу корисної моделі покладено задачу підвищення ефективності лікування діабетичної нефропатії шляхом запобігання подальшому її розвитку. Задачу, яку покладено в основу корисної моделі, вирішують тим, що у відомому способі лікування діабетичної нефропатії, який включає призначення інсуліну, збалансованого харчування, інгібітору АПФ, блокатора рецепторів ангіотензину II та антиагреганта або антикоагулянта, згідно з корисною моделлю додатково призначають препарат тіоктової кислоти еспа-ліпон по 600мг на 200мл ізотонічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно крапельно щоденно протягом 20 днів. Технічний ефект корисної моделі, а саме підвищення ефективності лікування ДН, обумовлений додатковим введенням в терапевтичний комплекс еспа-ліпону Еспа-ліпон, або тіоктова кислота (ТК) (1,2дітіолан-3-валеріанова кислота), є коферментом, що входить до складу ферментів групи кокарбоксилаз, які беруть участь в регуляції вуглеводного та жирового обміну. ТК має велике значення в процесах енергогенеза в організмі, оскільки є кофактором окислювального декарбоксилювання альфа-кетокислот (піровиноградної, альфакетоглутарової та розгалужених альфакетокислот), яке відбувається у матриксі мітохондрій. ТК активує піруватде гідрогеназу та пригнічує піруваткарбоксилазу. ТК сприяє ліквідації метаболічного ацидоза. ТК має позитивну ліпотропну дію, прискорює окислення жирних кислот. ТК полегшує перенесення ацетату та жирних кислот з цитозоля до матриксу мітохондрій для подальшого окислення, підвищує утворення коензима Q. 6 ТК є високоактивним антиоксидантом: сприяє функціонуванню системи глута тіона та убі хінона. Антиоксидантний ефект ТК обумовлений наявністю в її молекулі двох тіолових гр уп і здатністю зв'язувати молекули радикалів і вільне тканинне залізо, запобігаючи його участі у ПОЛ. ТК не тільки має власний антиоксидантний потенціал, але й забезпечує підтримку роботи інших антиоксидантих систем в організмі, особливо системи глутатіона та убіхінона. Антиокислювальний потенціал ТК сприяє більш ефективній репарації молекул ДНК після пошкодження внаслідок «окислювального стресу». ТК сприяє відновленню чутливості інсулінових рецепторів. ТК є нейротропним препаратом, впливає позитивно на стан автономної нервової системи, сприяє підвищенню захоплення глюкози периферичними нервами, що поліпшує їх функцію. Лікування ТК в дозі 600мг 2 рази на день протягом 4 тижнів хворих ЦД 2 типу з нормальною або підвищеною масою тіла викликає достовірне зниження рівня молочної кислоти і сірувата після навантаження глюкозою внаслідок підвищення ефективності засвоєння глюкози. Спосіб виконують наступним чином: Загальноприйнятий терапевтичний комплекс, спрямований на корекцію функції нирок та глікемічний контроль у хворих на ЦД з ДН, включає інтенсивну інсулінотерапію з використанням напівсинтетичних інсулінів, збалансоване харчування з підрахунком хлібних одиниць, інгібітори АПФ (лізиноприл (диротон) по 5, 10, 15мг на добу), блокатори рецепторів ангіотензину II (лазартан, ірбесартан, валсартан - 80-160мг на добу), антиагреганти (аспірин, дипіридамол) або антикоагулянти (варфарин). В даний терапевтичний комплекс додатково призначають препарат тіоктової кислоти еспаліпон по 600мг на 200мл ізотонічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно крапельно щоденно протягом 20 днів. Ефективність способу ілюструють наступні приклади: Приклад 1. Хвора Д-ко, 56 років, поступила до ендокринологічного відділення зі скаргами на загальне нездужання, періодичну сухість у роті, поліурію, епізоди гіпоглікемії у чергуванні з епізодами кетоацидозу, порушення зору, головний біль, порушення сну. Хворіє на ЦД 26 років, періодично проходить обстеження у шпиталі, приймає інсулінотерапію 48 одиниць на добу, контроль вуглеводного обміну не регулярний, глікемія - 15,7ммоль/л. Об'єктивно: загальний стан -задовільний, індекс маси тіла (ІМТ) - 31кг/м 2 (160см, 78кг), ОТ / ОС - 1,08. Шкірні покриви - бліді, рожеві, чисті. Нормостенічної статури. Аускультативно в легенях - дихання везикулярне. Тони серця приглушені, діяльність ритмічна, частота серцевих скорочень (ЧСС) - 84 уд/хв., AT - 160/100мм рт. ст. Язик - вологий, чистий, біля кореня з білим нальотом. Живіт м'який, печінки по краю підребер'я . Симптом Пастернацького негативний. Вуглеводний обмін: глюкоза натще (ГКН) 15,7ммоль/л; глюкоза постпрандіальна (ГКП) 7 25961 16,2ммоль/л; амплітуда коливань глюкози (ГКА) 6,3ммоль/л; глікозильований гемоглобін (НЬАІс) 14,9%, інсулін - 4,93мкОД/мл. Функціональні проби нирок: швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) - 105,5мл/хс, креатинін 119,6мкмоль/л, сечовина - 8,8ммоль/л, екскреція мікроальбумінів із сечею (ЕМА) - 300,5мг/добу, Среактивний протеїн (СРП) - 6,58мг/мл. Показники білкового, ферментного обмінів та системи коагуляції крові: загальний білок - 60,3г/л; a a альбуміни - 50,3%; глобуліни: 1 - 8,85%, 2 9,52%, b - 11,0%, g - 20,6%; аспартатамінотрансфераза (ACT) - 0,59ммоль/л; аланінамінотрансфераза (АЛТ) - 0,61ммоль/л; проторомбіновий індекс (ПТІ) - 95,6%; фібриноген - 6,5г/л; фібронектин 433,0мкг/мл; гомоцистеїн 19,7мкмоль/л. Показники ліпідного обміну, стану перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та системи антиоксидантного захисту (АОЗ): загальний холестерин (ЗХС) 6,62ммоль/л, тригліцериди (ТГ) - 2,82ммоль/л, холестерин ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) - 1,03ммоль/л, холестерин ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) - 4,25ммоль/л, холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ) - 1,33ммоль/л, вищі жирні кислоти (ВЖК) - 372,0мкмоль/л, коефіцієнт атерогенності (КА) 6,5ОД, Пв тип гіперліпідемії (ГЛП); МДА у сироватці крові - 2,95мкмоль/л, МДА в еритроцитах 13,8мкмоль/л, пероксидаза - 387,0мкмоль/л, каталаза - 36,8мг, церулоплазмін - 6,4мкмоль/л. Показники біоелементного обміну: калій 3,2ммоль/л, натрій - 165,0ммоль/л, кальцій 1,3ммоль/л, фосфор - 1,7ммоль/л. Діагноз: цукровий діабет 1 тип, тяжкий, стадія субкомпенсапії, діабетична нефропатія 3 ступеня, артеріальна гіпертензія 2 ступеня, ретинопатія 1 ступеня, полінейропатія, ожиріня 2 стадії. Хворій була проведена терапія за схемою: лікувальне харчування - стіл №9, інсулінотерапія 52 ОД на добу, диротон - по 5мг на добу, еспаліпон - 600мг внутрішньовенно крапельно. Після проведеного лікування стан хворої покращився, зникли всі суб'єктивні прояви. Об'єктивно: загальний стан задовільний, ІМТ 31кг/м 2, ОТ / ОС - 0,97, AT - 130/80мм рт. ст., пульс - 80 уд./хв. Показники вуглеводного обміну та функціонального стану нирок: ГКН - 8,91ммоль/л, ГКП 10,7ммоль/л, ГКА - 4,1ммоль/л, НbАІс - 8,8%; інсулін - 6,4мкОД/мл; креатинін - 100,6мкмоль/л, сечовина - 7,1ммоль/л, ШКФ - 116,2мл/хв., ЕМА 88,2мг/добу, СРП - 3,4мг/мл. Показники білкового, ферментного обміну, стану коагуляції крові: загальний білок - 65,8г/л, альбуміни - 55,0%, глобуліни: a 1 - 7,6%, a 2 9,5%, b - 11,4%, g - 16,5%, ACT - 0,48ммоль/л, АЛТ - 0,51ммоль/л, ПТІ - 90,0%, фібриноген 4,3г/л, фібронектин - 350,0мкг/мл, гомоцистеїн 9,5мкмоль/л. Стан ліпідного обміну та ПОЛ і АОЗ: ЗХС 5,8ммоль/л, ТГ - 2,1ммоль/л, ХС ЛПВЩ 1,2ммоль/л, ХС ЛПНЩ - 3,7ммоль/л, ХС ЛПДНЩ 0,92ммоль/л, ВЖК - 240,0мкмоль/л, КА - 4,8 ОД. 8 МДА у сироватці крові - 1,35мкмоль/л, МДА в еритроцитах - 9,7мкмоль/л, пероксидаза 244,0ммоль/л, каталаза - 14,7мг, церулоплазмін 1,36мкмоль/л. Показники біоелементного обміну: калій 4,4ммоль/л, натрій - 146,0ммоль/л, кальцій 1,55ммоль/л, фосфор - 1,38ммоль/л. У результаті проведеної терапії були покращені показники вуглеводного, ліпідного обмінів, відновлені показники білкового, ферментного, біоелементного обмінів, стану ПОЛ та АОЗ, системи коагуляції крові, показників гомоцистеїну. Комплексна терапія з використанням інгібітора АПФ, диротона та еспа-ліпона викликала позитивний лікувальний ефект, що проявлялося покращенням загального самопочуття, нормалізацією AT, процесів метаболізму та функціонального стану нирок. Приклад 2. Хворий П-а, 59 років, поступив до ендокринологічного відділення зі скаргами на загальне нездужання, сухість у роті, підвищену спрагу, поліурію, епізоди гіпоглікемії та кетоацидозу, головний біль, пониження пам'яті, серцебиття, кардіалгії, задишку, біль у поперековій ділянці. Хворіє на цукровий діабет 8 років. Причиною захворювання вважає стреси, знаходився на інсулінотерапії, контроль за вуглеводним обміном проводив не регулярно, глікемія складала 12,5ммоль/л. Об'єктивно: загальний стан - задовільний, ІМТ - 27кг/м 2 (168см, 73кг), ОТ / ОС - 32,8. Шкірні покриви - блідо-рожеві, чисті. Гіперстенічний тип. Аускультативно в легенях - ди хання везикулярне. Тони серця приглушені, діяльність ритмічна. AT 170/90мм рт. ст., ЧСС - 98 уд./хв. Язик вологий, чистий. Живіт м'який, печінка по краю підребер'я. Симптом Пастернацького негативний. Вуглеводний обмін: ГКН - 12,7ммоль/л, ГКП 14,6ммоль/л, ГКА - 5,4ммоль/л, НbАІс - 8,8%. Функціональні проби нирок: ШКФ - 107мл/хв., креатинін - 117,4мкмоль/л, сечовина - 4,0ммоль/л, ЕМА - 295,0мг/добу, СРП - 6,8мг/мл. Показники білкового, ферментного обмінів та системи коагуляції крові: загальний білок - 58,5г/л; альбуміни - 48,4%, g -глобуліни - 21,0%, ACT 0,61ммоль/л, АЛТ - 0,69ммоль/л; ПТІ - 87,9%, фібриноген - 5,4г/л, фібронектин - 48,5мкг/мл, гомоцистеїн - 19,2мкмоль/л. Показники ліпідного обміну, стан у ПОЛ та АОЗ: ЗХС - 6,2ммоль/л, ТГ - 2,76ммоль/л, ХС ЛПВЩ - 1,05ммоль/л, ХС ЛПНЩ - 4,3ммоль/л, ХС ЛПДНЩ - 1,4ммоль/л, ВЖК - 378,0 мкмоль/л, КА 6,6ОД, Пв тип ГЛП; МДА у сироватці крові 3,04мкмоль/л, МДА в еритроцитах - 16,5мкмоль/л, пероксидаза - 436,0мкмоль/л, каталаза - 39,0мг, церулоплазмін - 7,7мкмоль/л. Показники біоелементного обміну: калій 4,4ммоль/л, натрій - 140ммоль/л, кальцій 1,5ммоль/л, фосфор - 1,8ммоль/л. Діагноз: цукровий діабет 2 типу, тяжкий, субкомпенсований, вторинно інсулінозалежний, діабетична нефропатія 3 ступеня, артеріальна гіпертензія 2 ступеня, ретинопатія 1 ступеня, полінейропатія, енцефалопатія. Хворому проведено лікування за схемою: ліку 9 25961 вальне харчування - стіл №9, інсулінотерапія - 52 ОД на добу, диротон - 5мг на добу, еспа-ліпон 600мг внутрішньовенне крапельне. Після проведеного лікування стан хворого покращився, зникли суб'єктивні прояви. Об'єктивно: загальний стан задовільний, ІМТ 27кг/м 2, ОТ / ОС - 26,6, AT - 140/90мм рт. ст., ЧСС 80 уд./хв. Показники вуглеводного обміну та функціонального стану нирок: ГКН - 8,7ммоль/л, ГКП 9,6ммоль/л, ГКА - 4,1ммоль/л, НbАІс - 7,7%. Креатинін 98мкмоль/л, сечовина 4,0ммоль/л, ШКФ - 91мл/хв., ЕМА - 87,0мг/добу, СРП - 3,2мг/мл. Показники білкового, ферментного обміну, стану коагуляції кроізі: загальний білок - 63,7г/л, альбуміни - 55,6%, g -глобуліни - 17,0%, ACT 0,51ммоль/л, АЛТ - 0,51ммоль/л, ПТ1 - 87,9%, фібриноген - 2,4г/л, фібронектин - 365мкг/мл, гомоцистеїн - 9,8мкмоль/л. Стан ліпідного обміну та ПОЛ і АОЗ: ЗХС 4,2ммоль/л, ТГ - 1,69ммоль/л, ХС ЛПВЩ 2,0ммоль/л, ХС ЛПНЩ - 3,2ммоль/л, ХС ЛПДНЩ 0,94ммоль/л, ВЖК - 246мкмоль/л, КА - 4,7 ОД. МДА в сироватці крові - 1,64мкмоль/л, МДА в еритроцитах - 9,2мкмоль/л, пероксидаза 335мкмоль/л, каталаза - 25,0мг, церулоплазмін 2,7мкмоль/л. Показники біоелементного обміну: калій 4,4ммоль/л, натрій - 140ммоль/л, кальцій Комп’ютерна в ерстка А. Крулевський 10 1,6ммоль/л, фосфор - 1,4ммоль/л. У результаті проведеної терапії був отриманий позитивний лікувальний ефект, що виражався покращенням загального самопочуття, нормалізацією AT. Установлено покращення вуглеводного, ліпідного обмінів, відновлення білкового, ферментного, біоелементного обмінів, стану ПОЛ та АОЗ, системи коагуляції крові, показників гомоцистеїну. Комплексна терапія з використанням збалансованого харчування (стіл №9), інсулінотерапії, диротона у поєднанні з еспа-ліпоном у хворих на ЦД 2 типу викликає позитивний лікувальний ефект та запобігає прогресуванню розвитку ДН. Застосування комплексної терапії у хворих на ЦД із ДН 1, 2, 3 ступенів сприяло нормалізації вуглеводного обміну, запобіганню розвитку мікроальбумінурії та артеріальної гіпертонії. Використання інгібітора АПФ диротона викликало гіпотензивний ефект, а також ренопротекторну дію. Застосування еспа-ліпону викликало підсилення ренопротекторного ефекту, викликало позитивну ліпотропну дію, а також антиоксидантний ефект, здійснювало нейротропну дію - значно зменшувало вираженість діабетичної полінейропатії. Результати клінічного дослідження дозволяють зробити висновок, що використання еспаліпону в комплексній терапії у хворих на ЦД дозволяє запобігти подальшому розвитку ДН. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601