Тверда лікарська форма, що містить іфосфамід

27223 Изобретение касается твердого лекарственного препарата для орального введения, содержащего в качестве активного вещества ифосфамид. Ифосфамидом по международной номенклатуре называется 3-/2-хлорэтил/-2-/хлорэтиламино/-тетрагидро-2Н ,1, 3, 2-оксазафосфорин-2-оксид. Ифосфамид является лекарственным препаратом типа оксазафосфорина, обладающим значительной цитостатической активностью. Ифосфамид представляет собой белое кристаллическое порошкообразное сильно гигроскопическое вещество с температурой плавления 48-51°С. Уже при температурах ниже температуры плавления ифосфамид начинает спекаться. Поэтому его следует хранить при возможно более низких температурах. Кроме того, следует избегать контактирования его с влажным воздухом. Ифосфамид растворяется примерно до 10 вес. % в воде. Однако водные растворы его можно хранить только в течение ограниченного времени. До сих пор применение ифосфамида допускалось только в виде препаратов для парентерального введения. Ифосфамид выпускается в виде стерильного кристаллизата в ампулах для инъекций в расфасовке 200-2000 мг. Перед употреблением этот стерильный кристаллизат необходимо растворить в воде, предназначенной для инъекций. Концентрация такового раствора не должна превышать 4% Приготовленный раствор может использоваться для внутривенных инъекций. Для краткосрочного внутривенного вливания раствор ифосфамида растворяют в 500 мл раствора Ринтера или других аналогичных жидкостях для вливаний. Продолжительность вливания обычно составляет около 30 минут. Однако оно может длиться и 1-2 часа. При 24-часовом вливании раствор ифосфамида растворяют, например, в 3 л 5%-ного раствора декстрозы и поваренной соли. При получении и переработке ифосфамида возникает ряд проблем. Так, при получении стерильного кристаллического ифосфамида образуется продукт, физические характеристики которого могут быть различными. Различная сыпучесть получаемого продукта, в частности, резко отрицательно сказываются на точности дозирования при расфасовке. Переработка ифосфамида далее осложняется из-за его гигроскопичности и низкой температуры плавления. При длительном хранении стерильный кристаллизат спекается, и в результате уменьшается скорость его растворения. С началом спекания уменьшается рН и прозрачность образующегося раствора и одновременно он окрашивается в желтый цвет. Обычно такой препарат уже непригоден для терапевтического применения. И все же, даже если учесть все трудности получения стерильного кристаллизата, основные недостатки связаны с его применением. Парентеральное введение может осуществляться только квалифицированным медперсоналом. Для этой-цели пациент должен помещаться в стационар или на худой конец ежедневно являться для прохождения курса лечения. Это связано с большими, затратами времени для персонала, так и для пациента. Получение стерильного раствора для инъекций из сухого вещества из-за вредности делает необходимым принимать дорогостоящие меры защиты персонала. Для пациентов парентеральное введение препарата является неприятной процедурой, так как, для его осуществления необходимо сделать болезненный укол, а на время вливания подсоединять соответствующее оборудование. Следствием всех этих недостатков является уже давно возникшая потребность в препаратах для орального введения, не обладающих указанными недостатками. При оральном введении возможно амбулаторное лечение пациентов. Оральный прием ифосфамида был бы приятен для пациентов и не представлял опасности для медперсонала. Однако все предпринимавшиеся ранее попытки получить твердые препараты для орального применения окончились неудачей из-за вышеуказанных физико-химических свойств ифосфамида. Лекарственные препараты в виде мягких желатиновых капсул получить не удалось. По-видимому, активное вещество реагирует с оболочкой капсулы, которая становится твердой, и в результате капсула уже не растворяется в желудочном соке. Точно также неудачными оказались многочисленные попытки получения таблеток. Вещество приставало к штампам таблетоделочной машины, получаемые таблетки были слишком мягкими, сжиженное активное вещество при сжатии частично выплескивалось из матрицы. Совершенно неожиданно заявителем было обнаружено, что ифосфамидом в смеси с микрокристаллической целлюлозой можно заполнять капсулы из твердого желатина. Удивительно, но в этом случае не происходит нежелательного взаимодействия ифосфамида с оболочкой капсулы. Хотя в оболочке капсулы содержится 12-15 вес. % воды, а ифосфамид является гигроскопическим и чувствительным к влаге материалом, содержащая его капсула из твердого желатина может храниться в течение многих лет, и даже после такого длительного хранения оболочка капсулы растворяется в желудочном соке за несколько минут. Ифосфамидные капсулы в соответствии с настоящим изобретением содержат, например, 100-800, предпочтительно 200-500 мг ифосфамида. Содержимое капсулы состоит в основном из фосфамида и микрокристаллической целлюлозы. Наряду с этими компонентами в состав его могут входить небольшие количества обычных регулирующих и препятствующих склеиванию добавок. Эти регулирующие текучесть и антисклеивающие добавки могут применяться как по отдельности, так и в смеси. Суммарное содержание таких добавок в расчете на 1 весовую часть ифосфамида составляет, например, 0,001-0,1, предпочтительно 0,01-0,04 весовой части. В качестве таких регулирующих текучесть и оказывающих противосклеивающее действие добавок можно использовать, например, добавки, описанные, в частности, в следующих руководствах: W. A. Ritsch el, DIE Tablette, Editio Cantor Ve стр. 125, 1-у изд. 1966: Sucker, Fuchs, Speiser, PHARMAZEUTISCHE TECHNOL-IE, C. Triceme Verlag, Buchi, Schultz, CAIENISCHES PRAKTIKUM, Wissenschaftliche 27223 Verlagsgesellschaft, Штутгарт, 1-уе изд., 1958, стр. 731. Voigt, LEHREUCH DEP PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOCIE, 4-е изд., Verlag Chemie, Вайнхайм, 1982, 1-е изд. стр. 195, P.H. List, AIRZNEIMITTELEHRE, Wissenschaftliche Verlagsanstall, Штуттгарт, 1976 1-е изд., стр. 86, В частности, в качестве таких компонентов могут использоваться стеарат магния и другие стеараты, высокодисперсный диоксид кремния, стеариновая кислота, тальк, и полигликоли /например, с молекулярным весом 4000-6000/. Предпочтительно содержание регулирующей текучесть добавки составляет 0,002-0,02, наиболее предпочтительно 0,00.5-0,008, а добавки, оказывающей противосклеивающее действие – 0,004-0,08, наиболее предпочтительно 0,016-0,32 весовой части на 1 весовую часть ифосфамида. Кроме того, содержимое капсулы может включать наполнитель, например, крахмал, целлюлозу, молочный сахар, фруктозу, сахарозу, маннит, сорбит, фосфат кальция; связующее, например, желатин, целлюлозу, пектин, альгинат, поливинилпирролидон; носитель, например, альгинат, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, ультраамилопектин. В качестве регулирующей текучесть добавки можно использовать, в частности, высокодисперсный диоксид кремния /например, аэросилâ, такой как аэросилâ 200/, а также стеарат магния. Содержание микрокристаллической целлюлозы в капсулах в соответствии с настоящим изобретением составляет обычно 0,2-4, предпочтительно 0,25-1, наиболее предпочтительно 0,3-0,35 весовой части на 1 весовую часть ифосфамида. Используемая микрокристаллическая целлюлоза должна иметь степень кристалличности, характеризуемую индексом кристалличности 1 – 0,5-0,9, например, 0,7. Степень полимеризации микрокристаллической целлюлозы должна находиться в пределах 200-300. Кроме того, использующаяся в соответствии с настоящим изобретением микрокристаллическая целлюлоза должна иметь средний размер зерна, например, порядка 50, предпочтительно менее 50 мкм, желательно, чтобы он был менее 40,в частности, порядка 20 мкм. Предпочтительно в качестве микрокристаллической целлюлозы использовать целлюлозу авицель, например, авицель с распределением частиц по размеру менее 38 мкм (авицель РН 105), (это означает, что средний размер по меньшей мере 90 % частиц микрокристаллической целлюлозы меньше 38 мкм, предпочтительно равен 20 мкм). Кроме того, совершенно неожиданно заявителю удалось разработать способ получения таблеток на основе ифосфамида в качестве активного вещества, причем наиболее подходящей оказалась комбинация трикальцийфосфата и прлиэтиленгликоля. Благодаря этому способу впервые оказалось возможным получать такие таблетки путем прессования на обычном таблеточном прессе. Физико-химические свойства ифосфамида не позволяют получать из него таблетки путем прессования на обычных таблетоделательных машинах. Все попытки прессования этого активного вещества с использованием известных вспомогательных добавок, таких как, например, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, крахмал, тальк, высокодисперсный диоксид кремния, гидрофосфат кальция, потерпели неудачу. И с помощью грануляции, осуществляемой обычным образом или в псевдоожиженном слое, также не удалось получить массу, из которой можно было бы легко и просто прессовать таблетки. Во всех случаях в процессе прессования происходило прилипание массы к штампу ила к матрице. Таблетки в соответствии с настоящим изобретением в расчете на 1 весов. часть ифосфамида содержат: 0,1-1,0 весов. часть трикальцийфосфата и 0,04-0,4 весов. части полиэтиленгликоля /например, с молекулярным весом 4000-6000/ и, кроме того /в расчете на вес таблетки/, 5-60 весов. % наполнителя и добавки, регулирующей текучесть, 1-10 весов. % носителя, 0,1-10 весов. % добавки, оказывающей противосклеивающее действие, и 0,1-10 весов. % связующего. На 1 весов. часть ифосфамида в соответствии с настоящим изобретением используют, например, 0,110 весов. части, предпочтительно 0,2-0,3, наиболее предпочтительно 0,25-0,30 весов. части трикальцийфосфата. В расчете на вес таблетки количество трикальцийфосфата составляет, например, З5, предпочтительно 7-17,8, наиболее предпочтительно – 11 весов. %. Содержание полиэтиленгликоля составляет, например, 0,04-0,4, предпочтительно 0,1-0,2, наиболее предпочтительно 0,13-0,15 весов. части на 1 весов. часть ифосфамида. Предпочтительно использовать полиэтиленгликоль с молекулярным весом 4000-6000, наиболее предпочтительно с молекулярным весом 6000. В расчете на вес таблетки содержание полиэтиленгликоля составляет, например, 1-14,0, предпочтительно 3,5-7,5, наиболее предпочтительно 4,5-7, в частности, 4,5-6 весов. %. Весовое соотношение между трикальцийфосфатом и полиэтиленгликолем составляет, например, 1:0,5. Помимо указанных компонентов таблетки в соответствии с настоящим изобретением содержат: Наполнитель и регулирующую текучесть добавку в количестве 5-60 весов. % в расчете на вес таблетки. В качестве наполнителя могут использоваться, например, крахмалы, целлюлозы, лактозы, сахароза, фруктоза, сорбит, маннит, фосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция, карбонат ила оксид магния. Эти соединения используются в количестве 5-60 весов. % в расчете на вес таблетки. В качестве регулирующей текучесть добавки можно использовать, например, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, полигликоли, крахмалы, целлюлозы, тальк, силикониат талька, арахинат или стеарат каль1 под индексом кристалличности имеется в виду отнесение кристаллической доли к суммарному содержанию кристаллической и аморфной долей. Для кристаллической целлюлозы с размером частиц порядка 50 мкм значение этого индекса составляет, например, 0,71. 27223 ция, цетиловый спирт, стеариловый спирт, миристиловый спирт, стеариновую кислоту, лауриновую кислоту. В том случае, если регулирующая текучесть добавка не играет одновременно роль наполнителя, ее используют в количестве 0,5-10 весов. в расчете на вес таблетки. Носители: например альгинаты, крахмалы /например, кукурузный крахмал/, пектины, карбоксиметилцеллюлоза, полифинилпирролидон, ультрамилопектин, бентонит. Содержание его составляет 110 весов. % в расчете на вес таблетки. Добавку, оказывающую противосклеивающее действие, например, гликоли, тальк, силикониат талька, стеариникат талька, стеарат кальция, стеарат алюминия, стеариновую кислоту. Содержание ее составляет 0,1-10 весов. % в расчете на вес таблетки. Связующее, например, желатин, эфир целлюлозы, амилозу, пектин, целлюлозу, декстрозу, полигликоль, грагант. Содержание его составляет 0,1-80 весов. %. в расчете на вес таблетки. Предпочтительно предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением таблетки, помимо ифосфамида , трикальцийфосфата и полиэтиленгликоля, содержат следующие материалы: микрокристаллическую целлюлозу в количестве 0,2-1,2, предпочтительно 0,4-1,0, наиболее предпочтительно 0,700,90 весов. % в расчете на одну весовую часть ифосфамида или 7-43, предпочтительно 15-35 весов. % в расчете на вес таблетки; лактозу в количестве 0,15-1,0, предпочтительно 0,24-0,68, наиболее предпочтительно 0,30-0,40 весов. части в расчете на одну весовую часть ифосфамида ила 5,0-36, предпочтительно 8,5-25 весов. % в расчете на вес таблетки; кукурузный крахмал в количестве 0,02-0,24 весовой части, предпочтительно 0,05-0,20, наиболее предпочтительно 0,1-0,15 весов. части в расчете на одну весовую часть ифосфамида или 0,7-8,5, предпочтительно 2,0-6,5 весов. % в расчете на вес таблетки; тальк в количестве 0,02-0,40 предпочтительно 0,06-0,20, наиболее предпочтительно 0,07-0, весовой части, в расчете на одну весовую часть ифосфамида или 0,7-10, предпочтительно 2-6,5 весов. % в расчете на вес таблетки; стеарат магния в количестве 0,004-0,2, предпочтительно 0,02-0,12, наиболее предпочтительно 0,035-0,05 весовойчасти в расчете на одну весовую часть ифосфамида или 0,1-7,2, предпочтительно 0,7-4,5 весов. % в расчете на вес таблетки. И на таблетки, и на капсулы может быть нанесено известным образом покрытие. Это может быть водорастворимое, набухающее, водорастворимое или стойкое к желудочному соку, покрытие, наносимое из водной дисперсии или водного раствора, или из раствора, или дисперсии в органическим растворителе, таком как, например, этанол, изопропанол, ацетон, эфир, дихлорметан, метанол. Капсулы и таблетки получают при температуре, например, 15-26о С, предпочтительно 18-22о С. Относительная влажность воздуха в производственных помещениях не должна превышать 40%. Нижеприведенные примеры поясняют конкретное осуществление изобретения. Для получения предлагаемых в соответствии с настоящим изобретением твердых лекарственных форм на основе ифосфамида для орального введения одну весов. часть ифосфамида смешивают при 15-30°С с 0,1-1-4, предпочтительно 0,2-4, наиболее предпочтительно 0,25-1 весов. частью микрокристаллической целлюлозы и, при желании, с небольшими количествами регулирующей текучесть и оказывающей противосклеивающее действие добавок до образования гомогенной смеси и этой смесью заполняют капсулы или смешивают одну весов. часть ифосфамида с 0,1-2,0 весов. частью трикальцийфосфата с 0,04-0,4 весов. частью полиэтиленгликоля и 0,15-2, предпочтительно 0,5-1,5, наиболее предпочтительно 1-1,0 весов. частью наполнителя и регулирующей текучесть добавки, 0,08-0,5, предпочтительно 0,05-0,4, наиболее предпочтительно 0,08-0,2 весов. частью носителя, 0,008-0,5, предпочтительно 0,01-0,4, наиболее предпочтительно 0,05-0,2 весов. частью добавки, оказывающей противосклеивающее действие, и 0,003-3, предпочтительно 0,01-2, наиболее предпочтительно.0,1-1 весов. частью связующего до образования гомогенной смеси и затем прессуют из этой смеси таблетки и при желании наносят на полученные капсулы или таблетки обычное покрытие. Пример 1 Содержащая ифосфамид масса для заполнения капсул. По предлагаемому способу массу для заполнения капсул получают, например, следующим образом. Для получения 12000 капсул с содержанием активного компонента 250 мг просеивают, например, 3,0 кг ифосфамида, 1,002 кг микрокристаллической целлюлозы и 0,018 кг высокодисперсного диоксида кремния через сито с размером ячеек 0,8 мм и перемешивают смесь в течение 4 минут в подходящем смесителе. После этого к смеси добавляют 0,06 кг стеарата магния /просеянного через сито с размером ячеек 0,8 мм/ и перемешивают, смесь в течение еще одной минуты. Готовую смесь расфасовывают на машине для изготовления капсул с форматными насадками № 1 в твердые желатиновые капсулы размера № 1 с таким расчетом, чтобы в каждой капсуле содержалось примерно 340 мг массы. Для получения 20000 капсул с содержанием активного компонента 500 мг просеивают через сито с размером ячеек 0,8 мм, например, 10,0 кг ифосфамида, 3,34 кг микрокристаллической целлюлозы и 0,06 кг высокодисперсного диоксида кремния и перемешивают смесь в течение 4 минут в подходящем смесителе. Затем к этой смеси добавляют 0,2 кг стеарата магния /просеянного через сито с размером ячеек 0,8 мм/ и перемешивают смесь в течение еще одной минуты. Готовую массу расфасовывают на машине для изготовления капсул с форматными насадками № 00 в твердые желатиновые капсулы размером 00 с таким расчетом, чтобы каждая капсула содержала примерно 680 мг массы. В качестве микрокристаллической целлюлозы используют, например, авицель РН 105, имеющий определенный спектр распределения частиц по размеру и представляющий собой наполнитель, обладающий хорошей текучестью, который с успехом может играть роль связующего. Для получения капсул, стойких к действию желудочного сока, например, на 2500 капсул размера 1 с содержанием активного вещества /ифосфамида/ 250 мг наносят покрытие из 3000 г суспензий в органическом растворителе /изопропаноле/. 3000 г суспензии содержат 1440 г анионного полимеризата метакриловой кислоты и ее эфиров со средним молекулярным весом, например, 150000, с добавкой обычных пласти 27223 фикаторов, 18 г 1,2-пропандиола, 36 г стеарата магния и 1506 г изопропанола. В качестве сополимеризата метакриловой кислоты и метилакрилата можно использовать, например, эвдрагит L â частности, в виде 12,5%-ного раствора в изопропаноле /12,5%-ный эвдрагит â/. Такие сополимеризаты растворимы в среде от нейтральной до слабощелочной за счет образования солей щелочных металлов. Пример 2 Получение ифосфамидных таблеток. Таблетки с содержанием активного вещества 250 мг могут иметь, например, следующий состав: Одна таблетка весом 700 мг содержит: ифосфамида ................................................. 250 мг мелкодисперсного трикальцийфосфата ......... 70 мг микрокристаллической целлюлозы............... 250 мг лактозы ........................................................... 35 мг полигликоля 6000............................................ 35 мг кукурузного крахмала...................................... 30 мг талька.............................................................. 20 мг стеарата магния.............................................. 10 мг Для приготовления массы для получения 1500 таблеток 375 г ифосфамида, 105 г мелкодисперсного трикальцийфосфата, 300 г макрокристаллической целлюлозы, 127,5 г лактозы, 52,5 г полигликоля 6000, 45 г кукурузного крахмала, 30 г талька пропускают через сито с размером ячеек 0,8 мм и перемешивают смесь в течение 15 минут в подходящем смесителе. Затем к смеси добавляют 15 г просеянного таким же образом стеарата магния и перемешивают ее в течение еще 2 минут. Из приготовленной массы прессуют таблетки на подходящем таблеточном прессе. Для получения таблеток стойких к действию желудочного сока, на 1050 таблеток наносят покрытие из, например, 500 г водной дисперсии следующего состава: 100 г водной дисперсии содержат полигликоля ..................................................1,600 г диоксида титана............................................1,100 г желтого оксида железа .................................0,156 г талька............................................................ 4,000 г диметилполисилоксана.................................0,100 г эвдрагита L â 2 ............................................ 55,000 г воды ............................................................ 38,044 г 100,000 г Распыление пленкообразующего раствора осуществляется, например, с помощью обычно используемого для этой цели оборудования, в котором растворитель и диспергатор непрерывно удаляются за счет сушки. 2 â эвдрагит L представляет собой водную дисперсию сополимеризата анионного характера на основе метакриловой кислоты и этилакрилат. Соотношение между свободными карбоксильными группами и эфирными группами в нем составляет примерно 1:1, а средний молекулярный вес равен около 250 000. 27223 Тираж 50 екз. ДП «Український інститут промисловоі власності» (Укрпатент) Україна, 01133, м. Київ-133, бул. Л. Українки, 26 (044) 295 – 81 – 42 (044) 295 – 61 - 97