Спосіб отримання сполуки n-параметоксифеніл-3-(1-[2-піридин-2-іл-етил]піперазину)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями

Спосіб отримання сполуки Nпараметоксифеніл-3-(1-[2-піридин-2-ілетил]піперазину)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями, що включає взаємодію N-параметоксифенілмалеїніміду з 1-[2-піридин-2іл-етил]піперазином у молярному співвідношенні 1:1, в бензолі при кімнатній температурі та перемішуванні реакційної суміші протягом 24 годин з наступною перекристалізацією продукту з ізопропілового спирту. O NH a O O NH 2OS б O N R2 CH3 O С2 H5 в CH3 O (СH2 )m~Cycl N R1 CH3 O г Успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби, що мають протисудомну активність, як етосуксімід, фенсуксімід, морсуксімід, метсуксімід, пуфемід. їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втратах свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Зацікавленість до цього класу сполук, як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів, виникла після експериментальних досліджень, що проведені науковцями у 1936р. [3]. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазинілімідів реакцією арил- або гетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами, (схема 2) [1]: 36528 R (11) CH3 O UA R3 (19) Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до сполуки Nпараметоксифеніл-3-(1-[2-піридин-2-ілетил]піперазину)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичними ядрами та фрагментом молекули циклічного іміду. Інтенсивно досліджуються біологічно активні сполуки, що містять в будові фрагмент молекули насиченого або ненасиченого циклічного іміду і можуть стати основою нових лікарських засобів [1, 2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії (а, б); що впливають на постсинаптичні рецептори (в); психотропні агенти (г) та з іншими типами дії, (схема 1): Схема 1. (13) U (21) u200807630 (22) 04.06.2008 (24) 27.10.2008 (46) 27.10.2008, Бюл.№ 20, 2008 р. (72) ГУБСЬКИЙ ЮРІЙ ІВАНОВИЧ, UA, ВЕЛЬЧИНСЬКА ОЛЕНА ВАСИЛІВНА, U A, СКИБЮК ГАННА ВАСИЛІВНА, UA, КОБКО ОЛЕКС АНДР СЕРГІЙОВИЧ, UA (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ, U A 3 36528 4 Схема 2. Схема 3. O O O NH O O NH O S + NH O O h, ацетон O Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобуташроледіон-2,2-діоксид, (схема 3) [1]: NH O O O S Синтезована сполука вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту, (схема 4): Схема 4. O O O NH + NH O S N R Br(CH2 )4 Br O S N O O O (СH2 )4 N N R N-вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду, (схема 5) [5]: Схема 5. R2 O R1 N O R1 R2 або R3 NH OR R5 R3 O R4 R4 R5 O R1-R5 = H, Hal, NO2 , OH, COOH, Ph, SO 3H Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з фенолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як екзо- і ендоциклоадукти або утворювати полімери, наприклад, при УФ - опроміненні, (схема 6) [6]: Схема 6. O R N Ar O R=OPh, орто-НОС 6Н4-, пара-СН3С6Н4ОФрагмент гомополімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд, (схема 7): Схема 7. Ar O N O n Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєд нання молекул складних азотовмісних циклічних систем (піридин-піперизинів, бензотієнотіопіримідинів, морфолін-амінів, піридин-амінів) до Nзаміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 7, 8]. Раніше авторами роботи були синтезовані нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв’язку [9, 10]. Вважається, що малеїніміди взаємодіють з ароматичними амінами через утворення проміжних донорно-акцепторних комплексів, з утворенням похідних аріламіносукцинімідів, як описано в літературі [11]. Даний метод синтезу нових похідних малеїнімідів перенесено на нові об’єкти піридинпіперазини, а саме - на 1-[2-піридин-2-ілетил]піперазин. Структурні аналоги сполуки Nпараметоксифеніл-3-(1-[2-піридин-2-ілетил]піперазину)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями в літературі не описано. Сполука (І) синтезована з метою отримання нового поліфункціонального гетероциклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між Nзаміщеним малеїнімідом та піридинпіперазином. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки N-параметоксифеніл3-(1-[2-піридин-2-іл-етил]піперазину)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії Nпараметоксифенілмалеїніміду з 1-[2-піридин-2-ілетил]пшеразином у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв’язок, який здатен при певних умовах приєднувати н уклеофільні реагенти з утворенням похідних сукцинімід. В резуль 5 36528 таті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв’язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 8): Схема 8. + + O && N O R 6 Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв’язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з 1-[2-піридин-2-ілетил]піперазином. Реакції проводилися в бензолі при кімнатній температурі протягом 24 годин з наступною перекристалізацією в ізопропіловому спирті та сушкою отриманого продукту реакції. Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту,(схема 9): Схема 9. N N N N O R C6 H6 , NH N N O O N O де R=PhOCH3 (orto) R N-параметоксифеніл-3-(1-[2піридин-2-іл-етил]-піперазину)-сукцинімід (сполука І) Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку - осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (І) до 40%. УФ - спектр сполуки (І) характеризується lmax при 250нм. В ІЧ-спектрі сполуки (І) в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв’язків бензольних ядер при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв’язку С=С, >N-Н групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см-1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 15001600см -1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см-1. Валентні коливання карбонільних груп (С=О) сполуки (І) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. ЯМРIН спектр сполуки (І) має сигнали у вигляді дублета дублетів при 6,54-7,36м.д., що відповідає протонам ароматичного кільця, характерні сигнали у вигляді дублетів при 7,23; 7,40; 8,43; 8,61м.д., що відповідає протонам піридинієвого кільця, сигнали у вигляді дублету при 2,79м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 4,73м.д., що відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Крім того, ідентифіковано сигнали протонів молекули піперазину в області 2,15-3,21м.д. та сигнал протонів метоксигрупи при 4,61м.д. у вигляді мультиплету та синглету відповідно. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з проти-судомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Методика синтезу сполуки Nпараметоксифеніл-3-(1-[2-піридин-2-ілетил]піперазину)-сукцинімід. До розчину 0,5г (0,0025моль) Nпараметоксифенілмалеїніміду в 6мл бензолу додають 0,47г (0,0025 моль) 1-[2-піридин-2-ілетил]піперазину в 4мл бензолу, залишають на 24 години при кімнатній температурі. Залишок - осад жовтого забарвлення відфільтровують, кристалізують з ізопропілового спирту, промивають залишок під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать у пістолеті Фішера. Вихід 0,38г (40%). Т.топл. 165-167°С. Розраховано (%): С 67,26; Н 6,64; О 12,17; N 14,2. Знайдено (%): С 67,16; Н 6,55; О 12,20; N14,1. Індивідуальність сполуки (І) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджено даними елементного аналізу. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег"з УФдетектором (виробник "Perkin", Germany). УФ - спектр сполуки (І) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). 7 36528 ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ЯМРІН сполуки (І) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ЯМРIН спектри сполуки (І) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, Я МРIН спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука (І) - це кристалічний порошок жовтого забарвлення, ізолюється з кристалізацією із ізопропілового спирту, з метою очистки промивається сухим гексаном. Дані елементного аналізу на С, Н, О, N. сполуки (І) відповідають обчисленим значенням. В УФ - спектрі сполуки (І) ідентифіковано значення lмах при 250нм, в той час, як УФ - спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900см -1, в той час як валентні коливання С-С зв’язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв’язку С=С , >N-Н групи. В ІЧ-спектрі 8 стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600см-1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см-1. Валентні коливання карбонільних груп (С=О) сполуки (І) ідентифіковано як високоінтенсивний максимум в області 1680-1750см -1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМРIН спектрі сполуки (І) підтверджує наявність протонів ароматичного кільця у вигляді дублета дублетів при 6,54-7,36м.д., двох протонів молекули сукциніміду в четвертому положенні та протону молекули сукциніміду в третьому положенні у вигляді дублету при 2,79м.д. та триплету при 4,73м.д. відповідно. Ідентифіковано сигнали протонів молекули піперазину в області 2,153,21м.д. у вигляді мультиплету та сигнали протонів піридінієвого кільця при 7,23; 7,40; 8,43; 8,61м.д. у вигляді дублетів.Сигнал протонів метоксигрупи ідентифіковано при 4,61м.д. у вигляді синглету. Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ- та Я МРIН спектрах сполуки (І) наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Спектральні характеристики сполуки (І) Сполука І Брутто-формула C22H26N4 O3 Спектр ЯМРIН (ДМСО-D6), ¶, м.д. (J, Гц) 2,15-3,21 (м., Pyperaz., 8H); 2,79 (д., 600-900(С-Н, Ph), Suc., 2H (4 position)), 4,61 (c., OCH 3, 1495(>N-R), 1680-1750 3H), 4,73 (т., Suc., 1H (3position)), (С=О) 6,54-7,36 (д.д., Ph, 4H); 7,23; 7,40; 8,43; 8,61 (д., д., д., Д., Ру, 4Н) УФ-спектр lmах, ІЧ-спектр (КВr), см -1.g нм 250 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної будови сполуки (І) із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули фрагментів піридину, піперазину та сукциніміду одночасно можуть наділити її фізіологічними властивостями [12]. Завданням корисної моделі є розробка способу о тримання нової оригінальної сполуки Nпараметоксифеніл-3-(1-[2-піридин-2-ілетил]піперазину)-сукцинімід (сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули потужної спряженої системи. Література. 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all.// J. Med. Chem. - 1988. - Vol.31, №7. - P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1990. 255(1). - P.83-89. 3. Amagat P.// Traite de Chemie Organique. 1941. - Vol.13. - P.502-521. 4. N. Fehling// Ann. - 1844. - Vol.49. - p.198. 5. Bunge// Ann. Suppl. - 1870. - Vol.7. - p.118. 6. Franchimant, Friedmann// Rec.trav.chim. 1906. - Vol.25. - p.79. 7. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G.// Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), P.151-166. 8. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Shaikh A.S.// Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.27312738. 9. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик Л.С. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов.// Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация . 1999.- №3.- С.40-42. 10. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. 9 36528 Тези. доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 11. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol. 15, №12, 253 (1970). Комп’ютерна в ерстка О. Рябко 10 12. Watanabe S., Jgarashi Y. and all. (Fac. Eng., Chiba Unir., Chiba, Japan, 260) Ynt. Y. Mater. Prod. Technol. 1990, 5(4), 387-91 (Eng)// Chem. Abstr. 1991. - Vol.115, 45931р. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601