Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями n-параметоксифеніл-3-(n-метил-n-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміно)-сукцинімід

Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями Nпараметоксифеніл-3-(N-метил-N-[2-морфолін-4-ілоксоетил]-аміно)-сукцинімід, що включає взаємодію N-параметоксифенілмалеїніміду з N-метил-N[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміном у молярному співвідношенні 1:1 в бензолі при кімнатній температурі та перемішуванні реакційної суміші протягом 24 годин. Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до сполуки Nпараметоксифеніл-3-(N-метил-N-[2-морфолін-4-ілоксоетил]-аміно)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичним ядром та фрагментом молекули циклічного іміду. Останнім часом у світі інтенсивно досліджуються біологічно активні сполуки, що містять в будові фрагмент молекули насиченого або ненасиченого циклічного іміду і можуть стати основою нових лікарських засобів, (схема 1): Схема 1. психотропні агенти (г) та з іншими типами дії, (схема 2): Alk або N Ph O O Дані вітчизняних і зарубіжних наукових робіт свідчать про залежність і спрямованість фізіологічної дії речовини від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1, 2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії (а, б); що впливають на постсинаптичні рецептори (в); R U (13) CH 3 O (СH2) m-Cycl N C2H 5 в CH 3 O O R1 г CH 3 O Давно відомими і найбільш перспективними є похідні малеїнімідів, що мають протисудомну активність, на основі яких були розроблені і успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби, як етосуксімід (Суксилеп - Німеччина, Ронтон -Польща, Асамід - Югославія), фенсуксімід, морсуксімід, метсуксімід, пуфемід. Їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втрата х свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних присту 34543 CH3 O N R2 б O a R3 NH 2OS (11) NH UA N O O (19) O O Схема 2. 3 34543 4 пах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у поРеакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні рівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоів умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи на та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієнопроявляють побічну та токсичну дію, а також їх циклобутапіроледіон-2,2-діоксид (схема 4), [1]: Схема 4. можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. O O Зацікавленість до цього класу сполук, як до O O h, ацетон NH потенційного джерела протиепілептичних препа+ NH O S O S ратів, виникла після експериментальних досліO O джень, що проведені науковцями у 1936р. [3]. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилСинтезована сполука вступає в реакції заміпіперазинілімідів реакцією арил- або гетероарилщення по атому водню при гетероатомі азоту піперазинів з поліциклічними алкілімідами (схема (схема 5): 3), [1]: Схема 3. O O NH NH O O Схема 5. O O O S O NH + HN N R Br(CH2) 4Br (CH 2) 4 N O S O O O N R N-вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міха еля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду (схема 6), [5]: Схема 6. Схема 7. O R N Ar O R=OPh, орто-HOC6H4 -, пара-CH3 C6 H4OФрагмент гомополімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд (схема 8): Схема 8. R2 O R1 N O R1 R2 R3 R5 NH або R4 OR R4 Ar R3 O O N O R5 O R1 -R5 =H, Hal, NO 2, OH, COOH, Ph, SO3 H Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з фенолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як екзо- і ендоциклоадукти або утворювати полімери, наприклад, при УФ - опроміненні (схема 7), [6]: Схема 7. n Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних циклічних систем (піридин-піперизинів, бензотієнотіопіримідинів, морфолін-амінів, піридин-амінів) до Nзаміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 7, 8]. Раніше автором були отримані нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного 5 34543 6 приєднання по подвійному зв'язку [9, 10]. Вважамають у складі молекули активований двома карється, що малеїніміди взаємодіють з ароматичнибонільними групами подвійний зв'язок, який здатен ми амінами через утворення проміжних донорнопри певних умовах приєднувати н уклеофільні реаакцепторних комплексів, з утворенням похідних генти з утворенням похідних сукцинімід. В резульаріламіносукцинімідів, як описано в літературі [11]. таті спряження карбонільних груп з гетероатомом Даний метод синтезу нових похідних малеїніазоту електрофільна активність карбонільних груп мідів перенесено на заміщені аміни, а саме - Nмалеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю метил-N-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-амін. етиленового зв'язку знаходиться значний за велиСтруктурні аналоги сполуки Nчиною позитивний заряд, (схема 9): параметоксифенш-3-(N-метил-N-[2-морфолін-4-ілСхема 9. оксоетил]-аміно)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями в літе+ + ратурі описано. Сполука (І) синтезована з метою отримання .. нового поліфункціонального гетероциклічного синO O H тону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення R можливості проходження хімічних реакцій між NТиповим прикладом нуклеофільного приєдзаміщеними морфолінаміном та малеїнімідом. нання по подвійному зв'язку є взаємодія NВ основу корисної моделі поставлено розробку заміщеного малеїніміду з N-метил-N-[2-морфолінспособу отримання сполуки N-параметоксифеніл4-іл-оксоетил]-аміном. 3-(N-метил-N-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміно)Реакції проводилися в бензолі при кімнатній сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіотемпературі протягом 24 годин з наступною крислогічними властивостями, яка отримана шляхом талізацією та сушкою отриманого продукту реакції. взаємодії N- параметоксифенілмалеїніміду з NПозитивними рисами описаного методу синтезу є метил-N-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміном у молегкість його проведення та простота обробки кінлярному співвідношенні 1:1. цевого продукту, (схема 10): На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот Схема 10. O N O O N NH O O N R CH3 N O H3C Benzole, to, 24години де, R=PhOCH3 (para) O O N R N-параметоксирфеніл-3-(N-метил-N-[2-морфолін4-іл-оксоетил]-аміно)-сукцинімід (сполука І) Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку - осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (І) до 52%. УФ - спектр сполуки (І) характеризується наявністю lмах при 250нм. В той час, як УФ - спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки (І) в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифі кувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N-Н групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см-1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 15001600см -1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см-1. Валентні коливання карбонільних гр уп (С=О ) сполуки (І) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. ЯМРIН спектр сполуки (І) має сигнали у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65м.д., що відпові 7 34543 8 дає протонам ароматичного кільця, характерний Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ЯМРІН спектри сполусигнал у вигляді дублету при 2,57-2,65м.д., що ки (І) ідентифікували у порівнянні з хроматограмавідповідає двом протонам молекули сукциніміду в ми, УФ-, ІЧ-, Я МРІН спектрами вихідних сполук. четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету Синтезована сполука (І) - це кристалічний попри 3,55-4,62м.д., який відповідає протону молерошки світло-жовтого забарвлення, ізолюється з кули сукциніміду в третьому положенні. кристалізацією із ізопропілового спирту, з метою Таким чином, можна зробити висновок, що очистки промивається сухим гексаном. сполука (І) з потенційними фізіологічними властиДані елементного аналізу на С, Н, N сполуки востями може бути перспективною у розробці но(І) відповідають обчисленим значенням. вих лікарських засобів з протисудомною активнісВ УФ - спектрі сполуки (І) ідентифіковано знатю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на чення dмах при 250нм, в той час, як УФ - спектр постсинаптичні рецептори, психотропних агентів стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється та з іншими типами дії. наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інОзнаки способу тенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження Методики синтезу сполуки груп С=О, r-електронів гетероатому азоту). N-пapaмeтoкcифeнiл-3-(N-мeтил-N-[2В ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги непласких дефомopфoлін-4-iл-oкcoeтил]-aмiнo)-cyкцинiмiд. рмаційних коливань С-Н ароматичних кілець споДо розчину 0,5г (0,0025моль) Nстерігаються в області 600-900см -1, в той час як параметоксифенілмалеїніміду в 6мл бензолу довалентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер дають розчин 0,39г (0,0025моль) N-метил-N-[2при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати морфолін-4-іл-оксоетил]-аміну в 4мл бензолу, занеможливо, так як дані області спектру близькі до лишають при кімнатній температурі на 24 години. коливань зв'язку С=С , >N-Н групи. В ІЧ-спектрі Осад, що утворився, одразу відділяють фільтрустандартної речовини (сукцинімід) деформаційні ванням, сушать у пістолеті Фішера. Залишок коливання С-Н ароматичного кільця в області 600осад світло-жовтого забарвлення кристалізують з 900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинізопропілового спирту, о холоджують при кімнатній ної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехатемпературі, промивають залишок під час фільтрактеристичні смуги середньої інтенсивності в обрування в вакуумі сухим гексаном, сушать на повіласті 1500-1600см-1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) трі. Практичний вихід 0.46г (52%). Ттопл. 140-143°С. смуги 5N-R спостерігаються в області 1495см-1. ВаІндивідуальність сполуки (І) контролювали мелентні коливання карбонільних груп (С=О) сполуки тодом тонкошарової хроматографії, склад підтве(І) ідентифіковано як високоінтенсивний максимум рджено даними елементного аналізу. ТШХ виконув області 1680-1750см -1 (дві смуги) і є найбільш вали на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на характеристичними, так як інші смуги в даній обгазорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr"з УФласті практично відсутні. детектором (виробник "Perkin", Germany). Співвідношення інтегральних інтенсивностей УФ - спектр сполуки (І) записували на спектсигналів в ЯМРІН спектрі сполуки (І) підтверджує рофотометрі Mel Temp II (USA). наявність протонів ароматичного кільця у вигляді ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі дублета дублетів при 7,0-7,65м.д., дво х протонів UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). молекули сукциніміду в четвертому положенні та Спектри ЯМРІН сполуки (І) записували на припротону молекули сукциніміду в третьому пололадах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerженні у вигляді дублету при 2,57-2,65м.д. та триland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з роплету при 3,55-4,62м.д. відповідно. бочою частотою 200-132МГц у виді розчинів Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ- та Я МРІН спекДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). трах сполуки (І) наведено в таблиці. Таблиця Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ЯМР ІН спектрах, дані елементного аналізу сполуки (І). Знайдено, у% С Н N 59.87;6.38;11.59 Бруттоформула C18H23N3 O5 Обчислено, у% С Н N 59.82; 6.41;11.63 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. УФ-спектр lmax, нм 250 ІЧ-спектр (КВr), см -1, g 600-900 (СН, Ph), 1495 (>N-R), 1680-1750 (C=O). Спектр ЯМРIН (ДМСОD6), ¶, м.д. (J, Гц) 1.35 (т.J3H,H 7.2Гц, J2H,H3.6Гц,СН 3,3Н); 3.46(с.,с.,СН2-,2Н), 2.57 - 2.65 (д.,Suc, 2Н(4 position)),3.554.62(т.,Suc.,1H(3 position)),7.07.65(д.д.,Рh,4Н);8.5 (м., Morf., 8H). На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної будови сполуки (І) із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули фрагментів морфоліну та 9 34543 10 сукциніміду наділити її протипухлинними власти7. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable востями [12]. Ritchard G. // Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), Завданням корисної моделі є розробка спосоP.151-166. бу о тримання нової оригінальної сполуки N8. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., параметоксифеніл-3-(N-метил-N-[2-морфолін-4-ілShaikh A.S. // Tetrahedron. – 1986, 42(10), P.2731оксоетил]-аміно)-сукцинімід (сполука І) з потенцій2738. ними фізіологічними властивостями та високою 9. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик реакційною здатністю, які можуть проявлятися за Л.С. Синтез новых производных замещенных урарахунок наявності в будові молекули спряженої цилов и пиримидинов.// Химикосистеми між ароматичним ядром та фрагментом фармацевтический журнал. Росс. Федерация . молекули циклічного іміду. 1999.- № 3.- С.40 - 42. Література. 10. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпай1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. // ло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїніJ. Med. Chem.- 1988. - Vol.31, №7. -P.1382-1385. мідів як потенційних фізіологічно активних агентів. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 1998. ДніпStrasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1990.ропетровськ, с.369. 255(1).-P. 83-89. 11. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., 3. Amagat P. // Traite de Chemie Organique. Vol. 15, №12, 253 (1970). 1941. - Vol.13. - P. 502-521. 12. Watanabe S., Jgarashi Y. and all. (Fac. Eng., 4. N. Fehling // Ann. - 1844. - Vol.49. - p. 198. Chiba Unir., Chiba, Japan, 260) Ynt. Y. Mater. Prod. 5. Bunge // Ann. Suppl. -1870. - Vol.7. - p.118. Technol. 1990, 5(4), 387-91 (Eng) // Chem. Abstr. 6. Franchimant, Friedmann // Rec.trav.chim. 1991. - Vol.115, 45931р. 1906. - Vol.25. - p.79. Комп’ютерна в ерстка Г. Паяльніков Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601