Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями n-параметоксифеніл-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d-піримідин-2-іл)тіо]-сукцинімід

Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями Nпараметоксифеніл-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-піримідин-2-іл)тіо]сукцинімід шляхом взаємодії Nпараметоксифенілмалеїніміду з [(4-оксо3,4,5,6,7,8-гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-2-іл)тіо]піримідином у молярному співвідношенні 1:1 в ацетонітрилі при кімнатній температурі та перемішуванні реакційної суміші протягом 24 годин. (13) (21) u200804432 (22) 08.04.2008 (24) 26.08.2008 (46) 26.08.2008, Бюл.№ 16, 2008 р. (72) ГУБСЬКИЙ ЮРІЙ ІВАНОВИЧ, UA, ВЕЛЬЧИНСЬКА ОЛЕНА ВАСИЛІВНА, U A, СКИБЮК ГАННА ВАСИЛІВНА, UA, КОБКО ОЛЕКС АНДР СЕРГІЙОВИЧ, UA (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ, UA 3 34936 вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоіна та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дію, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. Зацікавленість до цього класу сполук, як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів, виникла після експериментальних досліджень, що проведені науковцями у 1936р. [3]. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазинілімідів реакцією арил- або гетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами (схема 3), [1]: Схема 3. O 4 O R Ar N O R=OPH, орто-HOC6 H4 -, пара-СН3 С 6Н 4ОФрагмент гомополімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд (схема 8): Схема 8. Ar O N O O NH NH n O O Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид (схема 4), [1]: Схема 4. O O O O S h, аце тон NH + O O S NH O O Синтезована сполука вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту (схема 5): Схема 5. O O O O S NH + HN N Br(CH2)4 Br R O S N O (CH 2)4 N O O N R N - вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду (схема 6), [5]: Схема 6. R2 O R1 R3 N O R5 O R2 R1 R3 NH або OR R4 R5 R4 O R1-R5 = H, Hal, NO 2, OH, COOH, Ph, SO 3H Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з фенолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як екзо- і ендоциклоадукти або утворювати полімери, наприклад, при УФ - опроміненні (схема 7), [6]: Схема 7. Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних циклічних систем (піридин-піперизинів, бензотієнотіопіримідинів, морфолін-амінів, піридин-амінів) до Nзаміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 7, 8]. Раніше автором були отримані нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв’язку [9, 10]. Вважається, що малеїніміди взаємодіють з ароматичними амінами через утворення проміжних донорноакцепторних комплексів, з утворенням похідних аріламіносукцинімідів, як описано в літературі [11]. Даний метод синтезу нових похідних малеїнімідів перенесено на заміщені тіопіримідини, а саме - [(4-оксо-3.4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3d]-2-іл)тіо]-піримідин. Структурні аналоги сполуки N-параметоксифеніл-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-піримідин-2-іл)тіо]сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями в літературі описано. Сполука (І) синтезована з метою отримання нового поліфункціонального гетероциклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між Nзаміщеними бензотієнопіримідинами та малеїнімідом. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки N-параметоксифеніл3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8-гексагідро[1]бензотієно-[2,3d]-піримідин-2-іл)тіо]-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії Nпараметоксифенілмалеїніміду з [(4-оксо 3.4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-2-іл)тіо]піримідином у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв’язок, який здатен при певних умовах приєднувати нуклеофільні реагенти 5 34936 з утворенням похідних сукцинімід. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв’язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 9): Схема 9. + + O O N R Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв’язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з [(4-оксо3.4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-2-іл)тіо]піримідином. Реакції проводилися в ацетонітрилі при кімнатній температурі протягом 24 годин з наступною кристалізацією та сушкою отриманого продукту реакції. Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту, (схема 10): Схема 10. O N R O O O NH NH S S N SH N S O Acetonitrile, t 0 , 24 години N O R де, R = PhOCH 3(para) N-параметоксифеніл-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-піримідин-2-iл)тіо]сукцинімід (сполука І) Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку - осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (І) до 64%. В ІЧ-спектрі сполуки (І) в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв’язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв’язку С =С, >N - Н групи. В ІЧ-спектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600см -1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см -1. Валентні коливання карбонільних гр уп (С = О) сполуки (І) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см -1 (дві смуги) і є 6 найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. ЯМРIН спектр сполуки (І) має сигнали у вигляді мультиплету при 6,88-8,45м.д., що відповідає протонам ароматичних фрагментів, характерний сигнал у вигляді мультиплету при 2,54-2,67м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 3,44-4,52м.д., який відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. Ознаки способу Методики синтезу сполуки N-пapaмeтoкcифeнiл-3-[(4-oкco-3,4,5,6,7,8гeкcaгiдpo[l]бeнзoтiєнo-[2,3-d]-пipимiдин-2-іл)тіо]сукцинімід. До розчину 0,5г (0,0025 моль) Nпараметоксифенілмалеїніиіду в 6мл ацетонітрилу додають розчин 0,6г (0,0025 моль) [(4-оксо3.4,5,6,7,8гексагідро[1] бензотієно[2,3-d]-2іл)тіо]піримідину в 4мл ацетонітрилу, залишають при кімнатній температурі на 24 години. Осад, що утворився, одразу відділяють фільтруванням, сушать у пістолеті Фішера. Залишок - осад світлокремового забарвлення кристалізують з ізопропілового спирту, охолоджують при кімнатній температурі, промивають залишок під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать на повітрі. Вихід 0,7г (64%). Ттопл. 180-183°C. Індивідуальність сполуки (І) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджено даними елементного аналізу. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег"з УФдетектором (виробник "Perkin", Germany). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ЯМРIН сполуки (І) записували на приладах "Broker WP-200" (виробник "Broker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). Хроматограма, ІЧ-, ЯМРIН спектри сполуки (І) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ, ЯМР IН спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука (І) - це кристалічний порошки світло-кремового забарвлення, ізолюється з кристалізацією із ізопропілового спирту, з метою очистки промивається сухим гексаном. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки (І) відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900см -1, в той час як валентні коливання С-С зв’язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв’язку С=С , >N-Н групи. В ІЧ-спектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають неха 7 34936 рактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600 см -1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см -1. Валентні коливання карбонільних груп (С=О) сполуки (І) ідентифіковано як високоінтенсивний максимум в області 1680-1750см -1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. 8 Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМР1Н спектрі сполуки (І) підтверджує наявність протонів ароматичних фрагментів у вигляді мультиплету при 6,88-8,45м.д., двох протонів молекули сукциніміду в четвертому положенні та протону молекули сукциніміду в третьому положенні у вигляді мультиплету при 2,54-2,67м.д. та триплету при 3,44-4,52м.д. відповідно. Віднесення сигналів в ІЧ- та ЯМРIН спектрах сполуки (І) наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Віднесення сигналів в ІЧ-, Я МР! Н спектрах, дані елементного аналізу сполуки (І) Знайдено, у % СНN Брутто-формула Обчислено, у % СНN 57.22; 4.28; 9.46 C21H19N3 O4S 2 57.1; 4.34; 9.52 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної будови сполуки (І) із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули фрагментів бензотієнопіримідину та сукциніміду одночасно можуть наділити її протиепилептичною дією [12]. Завданням винаходу є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки Nпараметоксифеніл-3-[(4-оксо-3,4,5,6,7,8гексагідро[1]бензотієно-[2,3-d]-піримідин-2-іл)тіо]сукцинімід (сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичними, гетероциклічним фрагментами та фрагментом молекули циклічного іміду. Література. 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all.// J. Med. Chem. - 1988. - Vol.31, №7. P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.)// J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1990. 255(1). - P.83-89. Комп’ютерна в ерстка Л. Купенко ІЧ-спектр (КВr), Спектр ЯМР1Н (ДМСО-D6), ¶, см-1,g м.д. (J, Гц) 1.35 (т., J 3H,H 7.2Гц, 2.54-2.67 (м., Suc, 2H (4position)), 3.44600-900 4.52 (т., Suc., 1H (3position)), (С-Н, Ph), 1495 3.7-3.9 (т.д., OCH 3,3H), 6.88(>N-R), 16808.45 (м., Ph, 4H); 8.99-9.75 1750 (C=О) (м., Cyclohex., 8H), 10.11 (c., NH, 1H) 3. Amagat P.// Traite de Chemie Organique. 1941. - Vol.13. - P.502-521. 4. N. Fehling// Ann. - 1844. - Vol.49. - p.198. 5. Bunge// Ann. Suppl. - 1870. - Vol.7. - p.l 18. 6. Franchimant, Friedmann// Rec.trav.chim. 1906. - Vol.25. - p.79. 7. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G.// Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), P.151-166. 8. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Shaikh A.S.// Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.27312738. 9. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик Л.С. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов.// Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация . 1999.- №3.- С.40-42. 10. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 11. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol. 15, №12, 253 (1970). 12. Layer R.W.// Chem. Rew. - 1963. - Vol.63, №3. - p.489-493. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601