Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями n-ортохлорфеніл-3-(n-метил-n-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)-сукциніміду

Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями N-ортохлорфеніл-3(N-метил-N-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)-сукциніміду шляхом взаємодії N-ортохлорфенілмалеїніміду та N-метил-N-[2-піридин-2-іл-етил]аміну у молярному співвідношенні 1:1 в бензолі при кімнатній температурі та перемішуванні реакційної суміші протягом 24 годин. (13) (21) u200807050 (22) 21.05.2008 (24) 27.10.2008 (46) 27.10.2008, Бюл.№ 20, 2008 р. (72) ГУБСЬКИЙ ЮРІЙ ІВАНОВИЧ, UA, ВЕЛЬЧИНСЬКА ОЛЕН А ВАСИЛІВНА, U A, ВІЛЬЧИНСЬКА ВАЛЕРІЯ ВАЛЕРІЇВН А, U A (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ, U A або O Дані вітчизняних і зарубіжних наукових робіт свідчать про залежність і спрямованість фізіологічної дії речовини від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1, 2]. Було синтезовано по N Ph O хідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії (а, б); що впливають на постсинаптичні рецептори (в); психотропні агенти (г) та з іншими типами дії, (схема 2): (11) Alk UA N O (19) O 36483 Cхема 1. 3 36483 4 Cхема 2. O O NH б O a O R 3 CH 3 R N R2 NH 2OS CH 3 O O CH 3 O С2H 5 (СH2) m~Cycl N в R1 г CH3 O Давно відомими і найбільш перспективними є похідні малеїнімідів, що мають протисудомну активність, на основі яких були розроблені і успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби, як етосуксімід (Суксилеп - Німеччина, Ронтон - Польща, Асамід - Югославія), фенсуксімід, морсуксімід, метсуксімід, пуфемід. Їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втрата х свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних присту пах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоіна та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дію, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. Зацікавленість до цього класу сполук, як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів, виникла після експериментальних досліджень, що проведені науковцями у 1936р. [3]. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазинілімідів реакцією арил- або гетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами (схема 3), [1]: Cхема 3. O O NH NH O O Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид (схема 4), [1]: Cхема 4. O O O O S + NH h, ацетон O NH O S O O Синтезована сполука вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту (схема 5): Cхема 5. O O O O S NH + NH N R Br(CH2)4 Br O S N O O O (СH2)4 N N R 5 36483 N-вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. 6 При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду (схема 6), [5]: Cхема 6. R2 O R1 R1 R2 R3 O або R4 R1-R5=H, Hal, NO2, OH, COOH, Ph, SO 3H Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з фенолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як екзо- і ендоциклоадукти або утворювати полімери, наприклад, при УФ-опроміненні (схема 7), [6]: Cхема 7. O R N Ar O R=OPh, орто-НОС 6Н4-, пара-СН3С6Н4ОФрагмент гомополімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд (схема 8): Cхема 8. Ar O N NH OR R5 R3 O O n Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних циклічних систем (піридин-піперизинів, бензотієнотіопіримідинів, морфолін-амінів, піридин-амінів) до Nзаміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 7, 8]. Раніше автором були отримані нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [9, 10]. Вважається, що малеїніміди взаємодіють з ароматичними амінами через утворення проміжних донорноакцепторних комплексів, з утворенням похідних аріламіносукцинімідів, як описано в літературі [11]. Даний метод синтезу нових похідних малеїнімідів перенесено на заміщені ароматичні аміни, а саме - N-метил-N-[2-піридин-2-іл-етил]амін. Структурні аналоги сполуки N-ортохлорфеніл-3-(Nметил-N-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід R4 R5 O (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями в літературі описано. Сполука (І) синтезована з метою отримання нового поліфункціонального гетероциклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між Nзаміщеними -піридин-2-іл-етиламінами та Nзаміщеними малеїнімідами. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки N-ортохлорфеніл-3(N-метил-N-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії Nортохлорфенілмалеїніміду та N-метил-N-[2піридин-2-іл-етил]аміну у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв'язок, який здатен при певних умовах приєднувати н уклеофільні реагенти з утворенням похідних сукцинімід. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв'язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 9): Cхема 9. + + O && N O R Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з N-метил-N-[2-піридин-2іл-етил]аміном. Реакції проводилися в бензолі при кімнатній температурі протягом 24 годин з наступною кристалізацією та сушкою отриманого продукту реакції. Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту, (схема 10): 7 36483 8 Схема 10. N O N NH R CH3 N NH Benzole, t o, 24 години CH3 O O N де R=PhCl (oртo) O R N-ортохлорфеніл-3-(N-метил-N-[2піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід (сполука І) Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку - осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (І) до 57%. УФ-спектр сполуки (І) характеризується наявністю lмах при 250нм. В той час, як УФ-спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки (І) в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N-Н групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600см -1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1470, 1495см -1. Валентні коливання карбонільних груп (С=О ) сполуки (І) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Крім того, в ІЧ-спектрі сполуки (І) в низькочастотній області спектру можна легко визначити в результаті високої інтенсивності смугу зв'язку С-Сl (530-600см -1), хоча цінність даної ідентифікації обмежена, оскільки про присутність галогену в молекулі відомо з даних елементного аналізу і якісних реакцій на галоген. ЯМРIН спектр сполуки (І) має сигнали у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65м.д., що відповідає протонам ароматичного кільця, характерний сигнал у вигляді синглету при 7,5м.д., що відповідає протонам піридинієвого кільця, сигнал у вигляді дублету при 2,6-2,85м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 3,9 4,12м.д., який відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з протисудомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Методики синтезу сполуки N-opтoxлopфeнiл-3(N-мeтил-N-[2-пipидин-2-iл-eтил]aмiнo)-cyкцинiмiд (І). До розчину 0,5г (0,0024моль) Nортохлорфенілмалеїніміду в 6мл бензолу додають 0,33г (0,0024моль) N-метил-N-[2-піридин-2-ілетил]аміну, залишають при кімнатній температурі на 24 години. Осад, що утворився, відфільтровують і сушать у пістолеті Фішера. Залишок - осад світло-жовтого забарвлення кристалізують з ізопропілового спирту, охолоджують при кімнатній температурі, промивають залишок під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,475г (57%). Ттопл. 134137°С. Індивідуальність сполуки (І) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджено даними елементного аналізу. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr" з УФдетектором (виробник "Perkin", Germany). УФ-спектр сполуки (І) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ЯМРІН сполуки (І) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ЯМРIН спектри сполуки (І) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, Я МРIН спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука (І) - це кристалічний порошок світло-жовтого забарвлення, ізолюється з кристалізацією із ізопропілового спирту, з метою очистки промивається сухим гексаном. 9 36483 Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки (І) відповідають обчисленим значенням. В УФ-спектрі сполуки (І) ідентифіковано значення lмах при 250нм, в той час, як УФ-спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900см -1, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С , >N-Н групи. В ІЧ-спектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600см-1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) 10 смуги dN-R спостерігаються в області 1470, 1495см1 . Валентні коливання карбонільних гр уп (С=О ) сполуки (І) ідентифіковано як високоінтенсивний максимум в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні, в низькочастотній області спектру можна легко визначити в результаті високої інтенсивності смугу зв'язку С-Сl (530600см -1). Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМРIН спектрі сполуки (І) підтверджує наявність протонів ароматичного кільця у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65м.д., протонів піридинієвого кільця у вигляді синглету при 7,5м.д., двох протонів молекули сукциніміду в четвертому положенні та протону молекули сукциніміду в третьому положенні у вигляді дублету при 2,62,85м.д. та триплету при 3,9-4,12м.д. відповідно. Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ- та Я МРІН спектрах сполуки (І) наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ЯМР ІН спектрах, дані елементного аналізу сполуки (І). Знайдено , у % С Н N 62,93;5,18;12,15 Бруттоформула C18H18ClN3O2 Обчислено, у % С Н N 62,88;5,27;12,22 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної будови сполуки (І) із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули фрагментів піридину та сукциніміду одночасно можуть наділити її анксіолітичними властивостями [12]. Завданням корисної моделі є розробка способу о тримання нової оригінальної сполуки Nортохлорфеніл-3-(N-метил-N-[2-піридин-2-ілетил]аміно)-сукцинімід (сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичним ядром та фрагментом молекули циклічного іміду. Література. 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. //J. Med. Chem.- 1988. - Vol.31, №7. -P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) //J. Pharmacol. Exp. Ther. -1990.255(1).-P.83-89. 3. Amagat P. //Traite de Chemie Organique. 1941. - Vol.13. -P.502-521. 4. N. Fehling //Ann. - 1844. - Vol.49. - p.198. УФ-спектр lmax, нм 250 ІЧ-спектр (КВr), см -1, g 530-600 (СCl,), 600-900 (С-Н, Ph), 1470, 1495 (>N-R), 16801750 (С=О). Спектр ЯМРIН (ДМСО-D6), ∂, м.д. (J, Гц) 1.23 (т.,J3H,H 7.2Гц, J2H,H3.6Гц,СН 3,3Н);2.45, 3.26(с.,с.,СН2-CH2,4Н), 2.6-2.85 (д.,Suc,2Н(4 position)),3.9-4.12(т., Suc.,1H(3 position)), 7.0-7.65(д.д.,Рh,4Н); 7.5 (c.,Py., 4H). 5. Bunge //Ann. Suppl.-1870.-Vol.7.-p.118. 6. Franchimant, Friedmann //Rec.trav.chim. 1906. - Vol.25. - p.79. 7. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G. //Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), P.151-166. 8. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Shaikh A.S. //Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.27312738. 9. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик Л.С. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов. //Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация . 1999.- №3.- С.40-42. 10. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 11. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol. 15, №12, 253 (1970). 12. Jnove Massayasu, Jwao Ebashi, Tetsuo Tkigawo Eur. Pat. Appl. Ep 507,348 -(C1l.C12N9/02), 07.Oct.1992, Jp. Appl. 91/102,023,05. Apr. 1991. //Chem. Abstr. - 1993. -Vol.118, 55129j. 11 Комп’ютерна в ерстка Л.Литв иненко 36483 Підписне 12 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601