Спосіб отримання гіполіпідемічного засобу в таблетках

Спосіб отримання гіполіпідемічного засобу в таблетках, які містять діючу речовину, індиферентні наповнювачі, полівінілпіралідон, який відрізняється тим, що як діючу речовину використовують ундециловий ефір n-хлорфеноксиізомасляної кис лоти (уфібрат - торгова назва), індиферентні наповнювачі - цукрова пудра, магнію карбонат основний, ментол, твін - 80, в наступних співвідношеннях компонентів, г на 1 таблетку: Винахід відноситься до медицини і стосується фармацевтичної промисловості. Відома речовина з вираженими гіполіпідемічними властивостями - ундециловий ефір nхлорфеноксиізомасляної кислоти (уфібрат - торгова назва) [1]. Проте придатної для клінічного застосування лікарської форми уфібрату не існує, що унеможливлює клінічне застосування препарата. На нинішній час відомі аналоги - придатні для клінічного застосування пероральні лікарські форми ряду гіполіпідемічних засобів - симвастатину (таблетки "Зокор"), ловастатину (таблетки "Мевакор" та "Ловастатин-КМП"), правастатину (таблетки "Ліпостат"), флувастатину (таблетки "Лескол"), церивастатину (таблетки "Ліпобай"), клофібрату (капсули "Атромід-С"), гемфіброзилу (капсули "Інногем"), фенофібрату (капсули "Ліпантіл 200М"), ципрофібрату (капсули "Ліпанор"), етофібрату (капсули "Ліпо-Мерц Ретард") тощо [2]. Недоліком всіх перерахованих лікарських форм є те, що для всіх субстанцій, які в них містяться, є наявність в тій чи іншій мірі вираженої гепатотоксичності, яка проявляється підвищенням активності трансаміназ крові, та токсичної дії на плід та дітей грудного віку, що унеможливлює їх призначення вагітним жінкам та годуючим матерям. За прототип нами прийнято аналог - таблетки церивастатину "Ліпо бай", які містять по 100, 200 або 300 мкг церивастатину та неактивні наповнювачі - маннітол, кросповідон, полівінілпіролідон, магнію стеарат, натрію гідрооксид, метилпропілцелюлозу, поліетиленгліколь, титану диоксид (Е 171) та заліза оксид (Е 172). Недоліком таблетованого церивастатину є те, що він протипоказаний при порушеннях функції печінки, стійкому підвищенні активності трансаміназ в плазмі крові невстановленої етіології, неможливості здійснення надійної контрацепції у жінок дітородного віку, в періоді вагітності та годування груддю та в дитячому віці. Відомо, що уфібрат позбавлений гепатотоксичності (навпаки, він виявляє певну гепатопротекторну дію) та тератогенності [3]. В основу винаходу поставлено задачу розробити лікарську форму уфібрату, чим забезпечити розширення арсеналу гіполіпідемічних засобів за рахунок позбавлених гепатотоксичності та тератогенності препаратів шляхом створення найбільш прийнятної форми прийому при лікуванні даним лікарським засобом. Ця задача може бути вирішена створенням лікарської форми - пероральних таблеток, котрі складаються з ундецилового ефіру nхлорфеноксиізомасляної кислоти та допоміжних 0,050-0,055 0,10-0,15 0,00010-0,00015 UA (11) 39339 (13) A 0,0010-0,0015 0,00060-0,00065 в кількості, достатній для отримання таблетки масою 1,2 г. (19) ундецилового ефіру nхлорфеноксиізомасляної кислоти магнію карбонату основного ментолу полівінілніралідону медичного твіну-80 цукрової пудри 39339 речовин у співвідношеннях інгридієнтів, наведених в табл. 1. розпадаємість, хв вміст уфібрату, г Таблиця 1 При зберіганні таблеток протягом трьох років вищевказані показники суттєво не змінювались і відповідали вимогам Державної Фармакопеї XI. Ідентифікація таблеток уфібрату по 0,05 г. Для ідентифікації препарату "Таблетки уфібрату 0,05 г" використовують наступний тест: 2,5 г порошку розтертих таблеток збовтують послідовно з 10, 5 і 5 мл ефіру і фільтрують. Ефір повністю упарюють і залишок розчиняють в 1 мл ефіру. До 2 крапель отриманого розчину додають 2 краплі насиченого розчину гідроксиламіну гідрохлориду в 95% спирті, 2 краплі насиченого спиртового розчину їдкого калі, витримують 5 хв, додають 0,2 мл 0,5 моль/л розчину кислоти хлористоводневої і 1 краплю розчину заліза окисного хлориду. З'являється вишнево-червоне забарвлення. За токсичністю та специфічною активністю таблетки препарату практично не різняться від субстанції. Приклад 1 Вивчення гострої токсичності уфібрату при пероральному введенні показало, що його ЛД50 мишам складає 13,50±0,87 та 14,08±0,93 г/кг для субстанції та таблеток відповідно, а щурам 11,1±1,7 та 10,9±1,6 г/кг відповідно. Таким чином, токсичність субстанції та таблеток уфібрату статистичне не різниться. Приклад 2 Специфічну активність таблеток уфібрату перевіряли фармакодинамічним методом на кролях у порівнянні з субстанцією уфібрату по впливу на ліпідний спектр крові при експериментальній гіперліпідемії. Дозу уфібрату у запропонованій лікарській формі 164 мг/кг вибрано порівняно до субстанції уфібрату (умовно-терапевтична доза для тварин). При 14-денному введенні уфібрату в таблетках в дозі 164 мг/кг маси тіла при пероральному надходженні, як і при пероральному введенні субстанції уфібрату в тій же дозі, не виявлено змін морфологічних показників лабораторних тварин. Експериментальне дослідження проводилось на 30 кролях-самцях породи Шиншила масою 2,02,5 кг. Всі тварини були поділені на 2 групи по 10 в кожній: 1) тварини, які щоденно протягом 3 місяців перорально (через зонд) отримували холестерин у вигляді 25% масляного розчину з розрахунку 0,5 г холестерину на 1 кг маси тіла, склали першу контрольну групу; 2) тварини, яким паралельно з масляним розчином холестерину на третьому місяці проведення експерименту щоденно перорально вводили субстанцію уфібрату в умовнотерапевтичній дозі, яка складала 164 мг на 1 кг маси тіла, були віднесені до другої контрольної групи; 3) тварини, яким паралельно з масляним розчином холестерину на третьому місяці проведення експерименту щоденно перорально вводили таблетки уфібрату в тій же дозі, склали дослідну гр уп у. В плазмі крові кролів (взятої з крайової вени вуха) визначали вміст загального холестерину, вільного холестерину та його ефірів, загальних ліпідів, загальних фосфоліпідів, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів до початку експерименту і через 2 та 3 місяці від початку отриман Вміст інгредієнтів у одній таблетці уфібрату, г Ундецилового ефіру nхлорфеноксиізомасляної кислоти Магнію карбонату основного Ментолу Полівінілніралідону медичного Твіну-80 Цукрової пудри 0,050-0,055 0,10-0,15 0,00010-0,00015 0,0010-0,0015 0,00060-0,00065 в кількості, достатній для отримання таблетки масою 1,2 г Встановлено, що таблетки вищеописаного складу легко виготовляються, мають належну твердість і розпадаємість, тобто по фізико-хімічним властивостям повністю відповідають вимогам Державної Фармакопеї XI [4]. Фармакодинаміка уфібрату у формі таких таблеток при пероральному застосуванні практично не різниться від фармакодинаміки субстанції уфібрату. Спосіб одержання таблеток уфібрату по 0,05 г. Цукрову пудр у та магнію карбонат основний просіюють через сито з отворами діаметром 0,2 мм та змішують. В скляній ємності готують 2% водний розчин полівінілпіролідону. Окремо змішують розраховані кількості уфібрату, ментолу та твіну80, розчин полівінілпіролідону вливають і отримують суміш та емульгують мішалкою до отримання стійкої емульсії. Отриманою емульсією зволожують суміш цукру та магнію карбонату основного і перемішують до рівномірного розподілу вологи в масі. Вологу масу гранулюють через сито з діаметром отворів 2 мм та сушать у сушильній шафі при t (50±2)°C до остаточної вологості 1,5-2%. Сухі гранули протирають через сито з діаметром отворів 1 мм та опудрюють їх стеаратом кальцію. Готову таблеточн у масу таблетують на таблеточному пресі РТМ-12 пуансонами діаметром 15 мм. Одна таблетка уфібрату 0,05 г містить мінімальну рекомендовану в курсі лікування дозу діючої речовини, і призначені таблетки для перорального застосування, тому риска на таблетки не наноситься. Ментол вводиться в таблетки як речовина, яка коригує специфічний запах уфібрату. Опис таблеток уфібрату по 0,05 г. Таблетки білого кольору без риски з характерним запахом уфібрату та ментола. За зовнішнім виглядом мають відповідати вимогам Державної Фармакопеї ХІ, с.154 [4]. Отримані таблетки мають такі фізико-хімічні характеристики: описання середня таблетки, г 9 0,05 таблетки білого кольору без риски з характерним запахом уфібрату та ментолу. За зовнішнім виглядом відповідають вимогам Державної Фармакопеї XI. маса 1,2 2 39339 ня ними масляного розчину холестерину. Матеріали проведених досліджень оброблено методом варіаційної статистики за критерієм достовірності Стьюдента. Проведений аналіз показників ліпідного спектру у експериментальній групі тварин виявив суттєві порушення з боку основних показників ліпідного профілю плазми крові (табл. 2). Отримані результати свідчать, що в обох гр упах тварин розвину лась гіперліпідемія. Через 2 місяці від початку експерименту в усі х трьох група х тварин відзначено збільшення концентрації загального холестерину у 8 разів, фракції вільного холестерину - у 16 разів, естерифікованого холестерину - у 7 разів, загальних ліпідів - в 5 раз, ліпопротеїнів низької щільності - в 16 разів, загальних фосфоліпідів - у 2 рази, тригліцеридів - в 1,5 рази. Таблиця 2 Середні показники (М±м) ліпідного спектру при експериментальній дисліпопротеїнемії, проведеної терапії уфібратом Показники Загальний холестерин, мМ Вільний холестерин, мМ Естерифікований холестерин, мМ Загальні ліпіди, г/л Ліпопротеїни низької щільності Загальні фосфоліпіди, мМ Тригліцериди, мМ Група тварин 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Згодовування масляним розчином холестерину 2 місяці 13,40±2,30* 13,80±1,30* 13,50±1,50* 4,10±1,00* 6,80±1,00* 5,70±1,10* 10,10±1,30* 6,60±1,70* 8,90±1,40* 16,31±1,26* 19,75±3,43* 18,63±2,07* 25,20±2,68* 24,90±2,71* 25,60±2,52* 19,63±4,29* 33,15±5,85* 27,85±4,95* 0,25±0,03* 0,24±0,03* 0,25±0,04* Вихідні дані 1,70±0,02 1,50±0,12 1,64±0,08 0,40±0,01 0,30±0,01 0,35±0,01 1,20±0,13 1,10±0,12 1,20±0,14 3,85±0,40 3,42±0,45 3,53±0,41 1,54±0,32 1,46±0,21 1,50±0,24 13,65±1,56 15,47±2,60 14,83±1,72 0,15±0,02 0,17±0,02 0,16±0,02 Згодовування масляним розчином холестерину 3 місяці 14,70±1,80* 5,40±1,10* 5,37±1,20* 4,50±0,60* 2,60±0,20* 2,50±0,15* 10,00±1,80* 4,30±0,90* 4,20±1,00* 14,70±0,78* 11,80±0,90* 11,50±0,81* 25,80±1,33* 17,12±1,70* 17,03±1,47* 29,64±2,60* 13,91±1,04 14,73±1,64 0,44±0,10* 0,20±0,02 0,21±0,03 *- достовірність по відношенню до середніх показників їх ви хідних даних При згодовуванні тварин уфібратом як у вигляді субстанції, так і таблеток основні показники ліпідного обміну зазнали суттєвих змін. Так, через 3 місяці від початку експерименту середній показник загального холестерину в плазмі крові тварин першої контрольної групи перевищував у 8,6 разів середнього показника його вихідного значення, а в другій контрольній групі - лише в 3,6 рази, вільного холестерину - відповідно в 11,3 та 8,7 разів, естерифікованого холестерину - в 8,3 та 3,9 рази, загальних ліпідів - у 3,8 та 3,5 рази, ліпопротеїнів низької щільності - у 16,8 та 11,7 разів. Середні показники загальних фосфоліпідів та тригліцеридів в першій контрольній групі перевищували вихідні його значення відповідно в 2,2 та 2,9 рази, тоді як в другій контрольній групі практично не різнились від їх ви хідних даних. Всі досліджувані показники в експериментальній групі практично не різнилися від таких у др угій контрольній групі. Отже, після проведеної курсової терапії уфібратом у формі таблеток для перорального вживання в добовій дозі 164 мг/кг маси тіла при експериментально-змодульованій гіперхолестеринемії та гіперліпідемії сприяло попередженню подаль шого розвитку дисліпідемії, зниженню рівня загального холестерину, його фракцій, загальних ліпідів і фосфоліпідів, а також зниженню тригліцеридів, ліпопротеїнів низької щільності. Отримані нами дані можуть свідчити про високу гіполіпідемічну ефективність таблеток уфібрату при експериментально зумовленій гіперліпідемії. Заслуговує на увагу той факт, що під впливом уфібрату практично нормалізувався вміст в крові загальних фосфоліпідів та тригліцеридів. Останнє може свідчити про високий вплив уфібрату на помітне зниження одного із найбільш атерогенних показників ліпідного профілю - тригліцеридів. Таким чином, субстанція уфібрату та його таблетки переважно впливають на зниження рівня найбільш атерогенних показників ліпідного спектру, в першу чергу, холестерину ліпопротеїнів низької щільності і тригліцеридів. Таким чином, розроблена лікарська форма уфібрату (таблетки для перорального застосування по 0,05 г) є зручною для застосування і ефективною за фармакодинамічними показниками формою уфібрату і може бути рекомендована для клінічних випробувань цього препарату. 3 39339 Джерела інформації 1. А.С. 681759 СССР Ундециловий эфир nхлорфеноксиизомасляной кислоты, проявляющий гиполипопротеидемическую активность. / Л.Н. Воловельский, В.В. Натаров, И.С. Чекман и др. (СССР). - № 2494939/04; Заявл. 09.06.77. – 5 с. 2. "ФАРМИНДЕКС-лекарственные препараты". - К.: НПП "Морион LTD", 1998. 3. Туманов В.А., Олійник С.А., Гуглей Л.О. та ін. Дослідження можливості канцерогенної, мутагенної та тератогенної дії уфібрату. // Науковопракт. конф., присвячена пятирічному ювілею Ірпінського військового госпіталю: 36. праць. - Київ: Фірма "ДІЯ" ЛТД, 1999. - С. 130-132. 4. Государственная Фармакопея СССР. - XI изд., вып. 1, 2. – М.: Медицина, 1990. - С.154. __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ 4 39339 УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 5