Комбінований противиразковий засіб

1. Комбінований противиразковий засіб, що містить фамотидин та фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, виконаний у формі таблеток, вкритих оболонкою, який відрізняється тим, що додатково містить сухий екстракт трави броколі при наступному співвідношенні компонентів (мас.%): фамотидин 2,3-2,5 сухий екстракт трави броколі 27,0-28,0 3 ної кислоти, як базальну, так і стимульовану гістаміном, гастрином і ацетилхоліном. Одночасно зі зниженням продукції соляної кислоти і підвищенням рН знижується активність пепсину. Фамотидин призначають у терапії пептичної виразки шлунку та дванадцятипалої кишки, симптоматичної виразки слизової оболонки травних шляхів, рефлюксіезофагіті, синдромі Золлінгера-Еллісона тощо. Здебільшого фамотидин випускають у формі таблеток, вкритих оболонкою, з вмістом діючої речовини від 10 до 40мг. До недоліків фамотидину можна віднести досить широкий перелік побічних ефектів: можливі лихоманка, головний біль, підвищена втома, діарея, алергічні реакції, аритмія, холестатична жовтуха, анорексія, нудота, блювота, метеоризм, рідко - лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, міальгія, артралгія, бронхоспазм, алопеція, акне тощо. У структурі сучасного фармацевтичного ринку неуклінно зростає доля лікарських препаратів на основі лікарської рослинної сировини. Широкий спектр їх дії пояснюється багатокомпонентністю складу біологічно активних речовин (БАР), одночасною присутністю сполук різних груп. М'яка терапевтична дія, практично відсутність токсичності, низький ризик виникнення побічних дій та протипоказань, економічна доступність - це основні переваги рослинних засобів. При лікуванні захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ) широко застосовуються засоби з антимікробною, протизапальною, репаративною дією. Відомий засію рослинного походження з антимікробною, протизапальною та мембраностабілізуючою дією у формі сухого екстракту трави капусти брокколі, одержаного екстракцією сухої сировини 50% спиртом етиловим у співвідношенні сировини до екстрагенту 1:5-6 протягом 10-12 годин з подальшим упарюванням та сушкою [2]. Трава капусти брокколі представлена широким спектром БАР, що включає полісахариди, флавоноїди, органічні та гідроксикоричні кислоти, фітонциди, вітаміни, специфічними речовинами є група глюкозинолатів (основна діюча речовина - сульфорафан) та індольні сполуки. Крім того, брокколі містить чималу кількість макро- та мікроелементів (марганець, мідь, нікель, залізо, кремній, кобальт, цинк тощо), що особливо важливо, тому що при виразковій хворобі ШКТ спостерігаються комплексні порушення мінерального обміну. Сухий екстракт трави брокколі проявляє комплексну фармакологічну дію, доречну при лікуванні виразкових хвороб ШКТ. При цьому даний засіб є нетоксичним та придатним для тривалого застосування. Завдання корисної моделі полягає у створенні нового комбінованого засобу у формі таблеток, вкритих оболонкою, який завдяки поєднанню у заданому співвідношенні діючих активних компонентів синтетичного та рослинного походження, а саме фамотидину та сухого екстракту трави капусти брокколі, дозволяє зменшити дозу фамотидину в середньому у 10 разів і відповідно зменшити побічну дію засобу в цілому, при цьому терапевтична дія заявленого засобу зберігається на високо 44938 4 му рівні, а засіб стає придатним для тривалого застосування. Поставлене завдання вирішується таким чином, що комбінований противиразковий засіб з вмістом фамотидину та фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, виконаний у формі таблеток, вкритих оболонкою, згідно з корисною моделлю додатково містить сухий екстракт трави капусти брокколі при наступному співвідношенні компонентів (мас %): фамотидин 2,3-2,5 сухий екстракт трави брокколі 27,0-28,0 фармацевтично прийнятні допоміжні речовини до100,0. Корисною моделлю передбачено, що як варіант, заявлений засіб містить компоненти при наступному співвідношенні (г на одну таблетку): Ядро таблетки: фамотидин 0,0024 сухий екстракт трави брокколі 0,0276 крохмаль кукурудзяний 0,032 лактоза фармацевтична 0,017 магнію стеарат 0,001. Оболонка: цукор 0,0116 вода 0,0049 полівінілпіролідон 0,00015 аеросил 0,0002 магнію карбонат основний 0,0027 титану двоокис 0,00045. Якісний та кількісний вміст компонентів заявленого засобу визначений експериментальним шляхом, їх сукупність є новою, не відомою з джерел інформації. При сумісному використанні в одній лікарській формі двох активно діючих речовин різної природи: синтатичного засобу фамотидину та рослинного засобу сухого екстракту трави брокколі - спостерігається неочевидний ефект взаємного потенціювання дії цих компонентів, що дозволяє знизити ефективну дозу фамотидину до 2,4мг (на одну таблетку масою 0,1г) на відміну від існуючих препаратів фамотидину, в яких ця доза варіюється від 10 до 40мг (найчастіше - 20мг). Зниження вмісту фамотидину обумовлює суттєве зменшення побічних ефектів, звужує коло протипоказань до застосування засобу, надає можливість його тривалого застосування. При цьому, незважаючи на зменшення дози фамотидину в середньому в 10 разів, при додаванні рослинного сухого екстракту трави брокколі у ефективній дозі 27,6мг заявлений засіб проявляє виражену противиразкову дію, що свідчить про синергізм дії обох компонентів. Ефективний інтервал кількісного вмісту фамотидину в заявленому засобі становить 2,32,5мас.%. При кількості меншій за 2,5мас.% спостерігається зниження фармакологічної активності засобу. Збільшення вмісту понад 2,5мас.% може призвести до зростання побічних ефектів. Оптимальний вміст фамотидину у заявленому засобі - 2,4мас.%. Вміст сухого екстракту трави брокколі, одержаного за відомим способом [2], становить у заявленому засобі 27,0-28,0мас.%. Така кількість є необхідною і достатньою для виникнення ефекту 5 взаємного потенціювання діючих речовин і забезпечення ефективності противиразкової дії засобу. Оптимальний вміст сухого екстракту брокколі 27,6мас.%. Допоміжні формоутворюючі речовини ядра таблетки заявленого засобу вибирають з наповнювачів, регуляторів міцності, ковзних речовин. Вони визначають технологічні властивості маси для таблетування та фізико-хімічні властивості готових ядер-таблеток. Як варіант ними можуть бути відповідно крохмаль кукурудзяний, лактоза фармацевтична, магнію стеарат. Співвідношення цих компонентів визначені експериментальним шляхом. Згідно з технологічними вимогами, маса ядра таблетки дорівнює 80мас.%, а маса оболонки відповідно - 20мас.%. Доцільність покриття ядра таблетки оболонкою обумовлена призначенням засобу для лікування виразкових уражень ШКТ. Здатність оболонки розчинятися у тому чи іншому середовищі забезпечує розпадання таблетки у потрібній зоні ШКТ і відповідно спрямовану дію лікарського засобу. Як варіант, оболонка може бути виконана шлунковорозчинною і містити такі допоміжні речовини як цукор, воду, полівінпіролідон, аеросил, магнію карбонат основний, титану двоокис у вибраному співвідношенні. Заявлений засіб одержують наступним чином. Просіюють та зважують всі компоненти. З загальної кількості крохмалю кукурудзяного беруть 10% та додають воду очищену у половинній кількості від кількості крохмалю, зволожують крохмаль, ретельно перемішують та просівають крізь сито. У змішувачі перемішують фамотидин, сухий екстракт трави брокколі, решту крохмалю кукурудзяного, лактозу фармацевтичну, магнію стеарат, додають зволожений крохмаль. Все ретельно перемішують. Отриману масу гранулюють, сушать до залишкової вологості не більше 5% при температурі 40°С. Додають магнію стеарат. Одержану масу пресують на таблеточному пресі. Отримані таблетки-ядра масою знепилюють та передають на стадію дражирування. Таблетки-ядра вміщують у дражирувальний котел та наносять на них оболонку до одержання необхідної маси таблетки. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. Просіювали та зважували всі компоненти: фамотидин 2,4г, сухий екстракт трави брокколі 27,6г, крохмаль кукурудзяний 32,0г, лактоза фармацевтична 17,0г, магнію стеарат 1,0г. Тут і далі збільшення вмісту компонентів на технологічні втрати не наведено. З загальної кількості крохмалю кукурудзяного взяли 3,2г та додали 1,6г води очищеної, зволожували крохмаль, ретельно перемішували та просівали крізь сито. У змішувачі перемішували 2,4г фамотидину, 27,6г сухого екстракту трави брокколі, 28,8г крохмалю кукурудзяного, 17,0г лактози фармацевтичної, додавали попередньо зволожений крохмаль. Все ретельно перемішували. Отриману масу піддавали гранулюванню і висушили до залишкової вологості не більше 5% при температурі 40°С. Додали 1,0г маг 44938 6 нію стеарату та опудрили отриманий гранулят, який пресували на таблеточному пресі (діаметр пуансонів 12мм). Отримували таблетки-ядра масою 0,08г. Знепилювали та передавали на стадію дражирування для нанесення оболонки. У зв'язку з особливостями технологічного процесу нанесення оболонки на таблетки-ядра всі компоненти оболонки взято зі 100-кратним збільшенням при збереженні співвідношення між компонентами. Приготували цукрову суспензую: у 440,0г води очищеної розчиняли 960,0г цукру, додавали поступово та суспендували 15,0г полівінілпіролідону, 20,0г аеросилу та 270,0г магнію карбонату основного. Таблетки-ядра вміщували в дражирувальний котел у кількості 25-30% від об'єму котла. На таблетки при обертанні розбризкували за допомогою форсунки 2-2,5% цукрової суспензії. Таблеткамядрам давали «розкататися» 4-5хв. Кут нахилу котла до горизонталі складав 45%, швидкість обертання -20-25об/хв. Після цього таблетки сушили теплим повітрям 40-45°С протягом 3-4хв. Операції подання суспензії, обкатки та сушки повторювали до отримання маси таблетки-ядра 0,95 г. Приготували забарвлений сироп: 50,0г води, 200,0г цукру та 45,0г титану двуокису ретельно змішували до утворення однорідної маси. Отриманий сироп охолоджували та нанесли на таблетки до одержання ними маси 0,1г. Одержали 1000шт. таблеток, вкритих оболонкою, наступного складу (г на одну таблетку): Таблетка-ядро: фамотидин 0,0024 сухий екстракт трави брокколі 0,0276 крохмаль кукурудзяний 0,032 лактоза фармацевтична 0,017 магнію стеарат 0,001. Оболонка: цукор 0,0116 вода 0,0049 полівінілпіролідон 0,00015 аеросил 0,0002 магнію карбонат основний 0,0027 титану двоокис 0,00045. Приклад 2. Противиразкову активність заявленого засобу вивчали на моделі гострих стресових шлунковокишкових виразок. При подразненні різних відділів центральної та периферичної нервової системи розвиваються системні ураження травного тракту з виразками. У результаті стресу слизова оболонка стає доступною до впливу травних ферментів і соляної кислоти, внаслідок чого на ній утворюються ерозії з подальшим некрозом і некробіозом епітеліальних клітин. Дослідження проводили на білих безпородних щурах масою 175-200г. Утворення виразок викликали іммобілізацією у розпластаному стані на верстаті. За 1 годину до іммобілізації тварини однієї групи отримували заявлений засіб у дозі 30мг/кг, а тварини іншої групи - препарат порівняння плантаглюцид у дозі 500мг/кг. Тварини контрольної групи 7 44938 досліджуваних засобів не отримували. Через добу тварин декапітували та підрахували кількість утворених виразок, відсоток тварин з виразками та 8 виразковий індекс, який визначали за відомою формулою. Результати експерименту представлені у таблиці 1. Таблиця 1 Оцінка противиразкової дії заявленого засобу у порівнянні з плантаглюцидом та контролем на моделі гострої стресової виразки шлунку у щурів, (n=6) Групи тварин Контроль Заявлений засіб, 30 мг/кг Плантаглюцид, 500 мг/кг Кількість виразок 30,0±2,2 4,0±0,28* 6,0±0,35* Тварини з виразками, % 100 50 50 Виразковий індекс 30,0 2,0 3,0 Примітка: * - р