Лікарський засіб у формі супозиторіїв для лікування деструктивно-запальних захворювань прямої кишки

1. Лікарський засіб у формі супозиторіїв для лікування деструктивно-запальних захворювань прямої кишки, що містить активну речовину та основу, який відрізняється тим, що як активну речовину містить (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонову кислоту, як основу - поліетиленоксид-400, пропіленгліколь та прок 3 основу при наступному співвідношенні компонентів (г) на один супозиторій: (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонова кис0,1-0,2 лота поліетиленоксид 400 0,3-0,4 пропіленгліколь 0,5-0,6 проксанол 268 0,7-0,75. Оптимальний склад заявленого засобу згідно з корисною моделлю містить компоненти при наступному співвідношенні (г): (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонова кислота 0,125 поліетиленоксид 400 0,385 0,586 пропіленгліколь 0,704. проксанол 268 (±)-Цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонова кислота (далі діакамф) здатна підвищувати чутливість тканин до інсуліну і проявляє цукрознижуючу та антидіабетичну дію [4]. Проте, аналіз джерел інформації не виявив відомостей про здатність вказаної сполуки позитивно впливати на деструктивно-запальні процеси у прямій кишці та про застосування її у проктології. Кількісний вміст діакамфу у заявленому засобі визначений експериментальним шляхом, виходячи з вимог до специфічної активності засобу та фізико-хімічних властивостей одержаної лікарської форми і може варіювати від 0,1 до 0,2г. Оптимальним з точки зору фармакологічних властивостей є вміст діакамфу 0,125г. Якщо вміст діакамфу менший за 0,1г на один супозиторій, то виникає суттєве зниження специфічної активності. Збільшення діакамфу понад 0,2г на супозиторій недоцільне, тому що специфічна активність стабілізується, а витрати діючої речовини зростають. Допоміжні речовини, які входять до складу заявлених супозиторіїв, відомі у фармації, проте їх кількісне і якісне сполучення нове, не відоме з джерел інформації. Поліетиленоксид-400 (ПЕО-400) у складі супозиторіїв, забезпечує абсорбцію виділень із прямої кишки. Кількість ПЕО-400 була обрана на підставі даних вивчення осмотичних властивостей і може варіювати від 0,3 до 0,4г. При збільшенні кількості ПЕО-400 понад 0,4г на один супозиторій є можливість виникнення побічних реакцій (зокрема, місцево подразнюючої та висушуючої дії). При зменшенні кількості ПЕО-400 буде проходити не повна абсорбція виділень. Доцільність введення до складу лікарської форми пропіленгліколю (ПГ), обумовлена його здатністю до змочування, а також сприяння вивільненню та пенетрацї лікарської речовини. Кількість пропіленгліколю необхідна для приготування супозиторіїв обрана для забезпечення максимально можливого розчинення діючої речовини без втрати необхідних структурно-механічних властивостей лікарської форми і становить 0,5-0,6г. Зменшення кількості пропіленгліколю понад 0,5г призводить до мінімального розчинення діючої 44937 4 речовини, а збільшення понад 0,6г знижує стійкість супозиторіїв до руйнування. Проксанол-268 у складі супозиторної основи є формоутворювачем, який забезпечує оптимальні структурно-механічні властивості та сприяє покращенню мікроциркуляції у тканинах. Кількість проксанолу-268 визначена дослідним шляхом і становить 0,7-0,75г. Якщо вміст проксанолу-268 менший за 0,7г на один супозиторій, то спостерігається погіршення консистентних властивостей супозиторіїв. Збільшення вмісту проксанолу-268 понад 0,75г на один супозиторій призводить до збільшення часу розчинення супозиторіїв у порожнині тіла. Ректальні супозиторії виготовлені на проксанол-пропіленгліколь-поліетиленоксидній основі мають помірні осмотичні властивості, забезпечують добру проникність діючої речовини, зручність застосування та позитивний сумарний ефект на клінічні прояви проктологічних захворювань. Заявлений лікарський засіб може бути одержаний за допомогою використання стандартного обладнання наступним чином: необхідну кількість дрібнодисперсного порошку (±)-цис-3-(2'бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонової кислоти подрібнюють з пропіленгліколем. Окремо на водяній бані розплавляють проксанол-268 у присутності поліетиленоксиду-400. Отримані суміші об'єднують, перемішують до однорідної маси і формують супозиторії. Маса супозиторію заявленої композиції може коливатися у межах 1,6-3,0г. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. Розрахункова маса компонентів супозиторіїв склала 125,0г (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонової кислот, 385,0г поліетиленоксиду-400, 704,0г проксанолу-268, 586,0г пропіленгліколю. Для виготовлення супозиторіїв були відважені компоненти зі збільшенням мас на відсоток технологічних витрат (у прикладі не зазначені). Проксанол-268 розплавили на водяній бані у присутності поліетиленоксиду- 400. Дрібнодисперсний порошок (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонової кислоти подрібнили з пропіленгліколем до отримання однорідної маси. Отримані суміші об'єднали і ретельно перемішали. Готову однорідну супозиторну масу розливали у форми, які для охолодження помістили у холодильник на 60 хвилин. Одержали 1000 супозиторіїв масою 1,8г зі складом компонентів в г на 1 супозиторій: (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонова кислота 0,125 поліетиленоксид 400 0,385 пропіленгліколь 0,586 проксанол 268 0,704. Приклад 2. Вивчення ефективності заявлених супозиторіїв проводили у співставленні з препаратом порівняння на загальновживаній моделі формалінового проктиту [5]. 5 44937 У безпородних білих щурів масою 200-250г викликали формаліновий проктит шляхом дворазового введенням 15% розчину формаліну протягом 3 днів з інтервалом в 1 день. Даний токсикант вводили ректально у дозі 0,2мл/100г маси тварини. Досліджуваний препарат (супозиторії з діакамфом) та препарат порівняння (супозиторії з метилурацилом) вводили у лікувально-профілактичному режимі (паралельно з формуванням патології) ректально 1 раз на день, щоденно, по 1 свічці на тварину. По закінченні експерименту, тривалість якого склала 7 днів, тварин виводили з досліду в умовах евтаназії, вилучали пряму кишку та проводили її макроскопічне дослідження. 6 Показниками глибини ураження та, відповідно, фармакологічної активності досліджуваних об’єктів, при макроскопічному вивченні були наявність та вигляд ділянок некрозу та виразок, наявність набряку, гіперемії, порушення складчастості та крововиливів у слизовій оболонці прямої кишки, виражені в балах (0-3 б.). Лабораторних тварин поділили на 4 групи: 1. Інтактний контроль, n=6 2. Контрольна патологія (неліковані тварини з патологією), тварини з модельною патологією, n=6 3. Ліковані супозиторіями з діакамфом; тварини з модельною патологію, n=6 4. Ліковані супозиторіями з метилурацилом, n=6 Таблиця Групи тварин некроз, виразки 0 2,60±0,38 1,50+0,16* Інтактний контроль, n=6 Контрольна патологія, n=6 Ліковані супозиторіями з діакамфом, n=6 Ліковані супозиторіями з метилурацилом, n=6 1,50+0,16* Показник враженості у балах: порушення набряк гіперемія геморагій складчастості 0 0 0 0 2,40±0,19 2,40±0,19 2,40±0,38 2,60±0,19 0,50±0,16* 0,17+0,16*/** 0,67±0,32*/** 0,50±0,16* 1,17±0,48* 1,17±0,32* 1,50±0,16 1,00±0,32* Примітка: * - достовірно по відношенню до групи контрольної патології (Р£0,05); ** - достовірно по відношенню до групи, лікованої метилурацилом (Р£0,05) Аналіз даних таблиці 1 свідчить про те, що на тлі сформованої патології супозиторії з діакамфом не поступаються, а за деякими показниками достовірно переважають ефективність препарату порівняння. Таким чином, заявлено новий ефективний лікарський засіб у формі ректальних супозиторіїв для лікування деструктивно-запальних захворювань прямої кишки. Якісний та кількісний склад композиції забезпечує одержання стабільної лікарської форми з достатнім терміном зберігання. Заявлений лікарський засіб може бути виготовлений в умовах фармацевтичного підприємства за стандартною технологічною схемою на типовому обладнанні. Джерела інформації: 1. Ривкин В.Л., Бронштейн А.С, Файн С.Н. Руководство по колопроктологии. - М.: Медпрактика, 2001.-300с. Комп’ютерна верстка Н. Лиcенко 2. Кондратюк Н.А. Лікарські засоби, представлені на фармацевтичному ринку України, що застосовуються для лікування проктологічних захворювань (огляд) / Н.А.Кондратюк, В.Ф.Мощиц, Д.І.Дмитрієвський// Фармаком. -2007-№1. -С.103108. 3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб. испр. и доп. - М: Новая волна, 2006. - С.706-707. 4. Патент 2205826 РФ МКИ C07D235/16 (±)цис-3-(2`-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонова кислота, проявляющая сахарос-нижающее, антидиабетогенное действие. Заявл. 21.12.00. Опубл. 10.06.03-Бюл. №16. 5. Карбушева І.В. Експериментальне вивчення фармакологічної ефективності нового поліфенольного препарату альтану при виразкових колітах. - Автореф.дис...канд.біол.наук. - Одеса. - 2002. 17с. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601