Спосіб лікування загрози передчасних пологів

1. Спосіб лікування загрози передчасних пологів шляхом проведення внутрішньовенної інфузійної токолітичної терапії, який відрізняється тим, що як токолітик вводять внутрішньовенно розчин препарату "Трактоцил", концентрація якого складає 7,5 мг/мл, спочатку в дозі 0,9 мл розчину 3 тканини, розвиток гіперкальціурії, остеопорозу, подовження терміну кровотечі, порушення нервово-м'язового зв'язку (А.Г. Цыпкун. Фармакологические аспекты применения токолитиков в акушерской практике / Проблемы репродукции. - 2006. № 2). Сульфат магнію майже втричі підвищує постнатальну смертність (Клінічний протокол з акушерської допомоги «Передчасні пологи» / Наказ МОЗ України № 624 від 03.11.2008). Відомий спосіб лікування загрози передчасних пологів, який включає прийом пігулок «Ніфедипіну» (блокатор кальцієвих каналів) по 10 мг сублінгвально кожні 15 хвилин впродовж 1 години до припинення переймів, потім по 20 мг тричі на добу в залежності від маткової активності (Клінічний протокол з акушерської допомоги «Передчасні пологи» / Наказ МОЗ України № 624 від 03.11.2008). Недоліком відомого способу є низька ефективність лікування та недостатнє вивчення впливу терапії «Ніфедипіном» на вагітну та її плід: фірми-виробники в інструкції до застосування препарату відносять вагітність та лактацію до терапевтичних протипоказань (Н.И. Федюкович. Современные зарубежные лекарственные препараты / Справочник. -Ростов-на-Дону: Феникс; Минск: Интерпрессервис; Книжный Дом, 2002. - С. 400). Відомий найближчий до способу, що заявляється, по суті та досягнутому технічному результату обраний за прототип спосіб лікування загрози передчасних пологів, який включає проведення внутрішньовенної інфузійної токолітичної терапії розчином препарату «Гініпрал» ( адреноміметик). За відомим способом-прототипом вагітній вводять внутрішньовенно крапельно від 1 до 4 ампул препарату в 500 мл 5 %-го розчину глюкози зі швидкістю 0,123 мг/хв., а за 30 хвилин до закінчення інфузії призначають «Гініпрал» в таблетках по 0,5 мг із наступним прийомом кожні 4-6 годин (Дрозд О.О. Порівняльна оцінка ефективності різних методів токолітичної терапії при передчасних пологах / Автореф. дис. ...к.мед.н. - Київ. - 2006. - 20 с). Недоліками відомого способу-прототипу є недостатня ефективність лікування (59,2 %), довготривале лікувальне навантаження та негативний вплив на вагітну й її плід побічних ефектів токолітичної терапії «Гініпралом». Так, після токолітичної терапії у вагітних розвивається синусова тахікардія, виникає задуха та біль у грудях, а рівень глюкози в сироватці крові підвищується на 35 %. Погіршується стан плода та новонародженого. В основу корисної моделі поставлено задачу в способі лікування загрози передчасних пологів шляхом застосування нового лікарського засобу антагоніста окситоцину, специфічного до рецепторів матки, добору лікувальної дози та режиму його введення забезпечити гальмування несвоєчасних скорочень матки, уповільнюючи процес передчасних пологів, зберігаючи здоров'я матері та плода. Порівняно з відомим способомпрототипом ефективність лікування загрози передчасних пологів підвищується з 59,2 % до 97,1 %. 46950 4 Поставлена задача вирішується тим, що у відомому способі лікування загрози передчасних пологів шляхом проведення внутрішньовенної інфузійної токолітичної терапії в якості токолітика вводять внутрішньовенно розчин препарату «Трактоцил», концентрація якого складає 7,5 мг/мл, спочатку в дозі 0,9 мл розчину струминно впродовж 1-3 хвилин, після чого виконують внутрішньовенну крапельну інфузію 100 мл розчину тієї ж концентрації впродовж 3-х годин. Іншою відмінністю способу, який заявляється, є те, що для приготування розчину препарату «Трактоцил» використовують розчинник, вибраний з ряду: 0,9 %-ний водний розчин хлориду натрію, розчин Рінгер-лактатний, 5 %-ний водний розчин глюкози. Відмінністю способу, який заявляється, є також те, що лікування починають при строку гестації не менше 24 тижнів. Ще однією відмінністю способу, який заявляється, є те, що при необхідності лікування повторюють через 4-6 тижнів. Між сукупністю ознак корисної моделі та технічним результатом, якого можна досягти при її реалізації, існує причинно-наслідковий зв'язок. Вплив лікарських засобів на матку може бути як безпосереднім, так і опосередкованим. Основними ланками, на які спрямована дія лікарських препаратів при загрозі передчасних пологів, є: регуляція рівня статевих гормонів, вплив на адренергічні, холінергічні, серотонінергічні рецептори, а також зміна рівня окситоцину, простагландинів, мелатоніну, кінінів, гістаміну, вплив на активність фосфодіестерази, іонної провідності мембран міоцитів (зокрема, Са2+ і К+), зміна вмісту релаксину й ін. У наш час у лікуванні загрози передчасних пологів досягнуті певні успіхи завдяки препаратамтоколітикам, що пригнічують скорочувальну активність матки, до яких належать сульфат магнію, блокатори кальцієвих каналів («Ніфедипін»), 2 - адреноміметики («Гініпрал») та ін. У практичному акушерстві найчастіше використовують сульфат магнію. Хоча механізм дії іонів Mg2+ на гладенькі м'язи остаточно не встановлений, уважають, що вони здатні впливати на процес взаємодії агоністів з рецептором, на іонну проникність плазматичної мембрани міоцитів, модулювати внутрішньоклітинну сигналізацію. Іони 2+ 2+ Mg можуть також сповільнювати звільнення Са із внутрішньоклітинного депо, знижуючи тим самим тонус і скорочувальну активність міометрія. Проте, окрім низки негативних впливів на вагітну й її плід побічних ефектів, в останні роки науково доведено, що токолітична терапія сульфатом магнію майже втричі підвищує постнатальну смертність (Клінічний протокол з акушерської допомоги «Передчасні пологи» / Наказ МОЗ України № 624 від 03.11.2008). Терапія сульфатом магнію має недостатню ефективність - 51,1 % (Дрозд О.О. Порівняльна оцінка ефективності різних методів токолітичної терапії при передчасних пологах / Автореф. дис. ...к.мед.н. - Київ. - 2006. - 20 с.). 5 Одним із пускових механізмів загрози передчасних пологів є підвищення тонусу й скорочувальної активності гладеньких м'язів внаслідок збільшення концентрації в гладеньком'язових клітинах вільного кальцію (Са2+), який надходить через рецептор і потенціалзалежні кальцієві канали. Блокування останніх блокатором кальцієвих каналів («Ніфедипіном») знижує скорочувальну активність гладеньких м'язів судин і міометрія. В порівнянні з сірчанокислою магнезією «Ніфедипіну» притаманна більш виразний розслаблюючий вплив на гладеньком'язові клітини міометрія вагітних жінок із загрозою передчасних пологів за рахунок цілковитого пригнічення амплітуди, частоти та тривалості скорочення, обумовленого прямою дією на концентрацію вільного кальцію в м'язах міометрія. Проте використання блокаторів кальцієвих каналів у якості токолітичних засобів при загрозі передчасних пологів досить часто супроводжується небажаними ефектами: припливами крові до обличчя, тахікардією й артеріальною гіпотензією. Блокатори кальцієвих каналів також порушують антріовентрикулярну провідність і підвищують ЧСС плода (Балушкина А.А., Михайлова О.И., Тютюнник В.Л. Токолитические препараты в лечении угрожающих преждевременных родов / Русский медицинский журнал. - 2009. Т.17, № 1. - С. 11-15). А фірми-виробники препарату «Ніфедипін» відносять вагітність та лактацію до терапевтичних протипоказань його застосування. Згідно з відомим способом-прототипом для лікування загрози передчасних пологів застосовують 2-адреноміметик «Гініпрал». Найпоширеніше використання в усьому світі в якості токолітиків 2адреноміметиків свідчить про їхню провідну роль у терапії загрози передчасних пологів (див. там же). У фармакологічному відношенні вони являють собою симпатоміметичні аміни, вихідною сполукою для яких є фенілетиламін з довгим вуглецевим ланцюгом біля атому азоту. Збільшення щільності й активності -адренорецепторів в матці забезпечує природний стан тонусу матки при фізіологічному перебігу вагітності. Зниження активності або експресії спостерігається при передчасних пологах, а їхня стимуляція адреноміметиками гальмує несвоєчасні скорочення матки. Активація «Гініпралом» білкової кінази й інших ферментів викликає зниження концентрації вільно циркулюючих іонів кальцію, що супроводжується розслабленням м'язової клітини й у цілому міометрія. «Гініпрал» викликає збільшення потоку крові через тканини й органи, підвищення перфузійного тиску та зниження опору судин. Проте ефективність лікування загрози передчасних пологів «Гініпралом» складає лише 59,2 % (Дрозд О.О. Порівняльна оцінка ефективності різних методів токолітичної терапії при передчасних пологах / Автореф. дис. ...к.мед.н. - Київ. 2006. - 20 с). Недоліком токолітичної терапії «Гініпралом» є також наявність серйозних побічних ефектів: у вагітних розвивається синусова тахікардія, виникає задуха та біль у грудях, на 46950 6 третину від вихідного підвищується рівень глюкози в сироватці крові. Протипоказаннями до призначення препарату «Гініпрал» є гіперчутливість до сульфітів, бронхіальна астма; тиреотоксикоз; серцево-судинні захворювання, особливо порушення ритму серця із тахікардією, міокардит, вада мітрального клапана й аортальний стеноз; ішемічна хвороба серця; важкі захворювання печінки й нирок; артеріальна гіпертензія; внутрішньоматкові інфекції. Через довготривале лікувальне навантаження погіршується стан плода та новонародженого. За способом, що заявляється, для лікування передчасних пологів пропонують застосовувати фармакологічний препарат «Трактоцил» (Феррінг ГмбХ, Німеччина), діючою речовиною якого є атосибан - антагоніст окситоцинових рецепторів. Відомо, що щільність окситоцинових рецепторів на мембрані гладеньком'язових клітин міометрія різко збільшується напередодні пологів, викликаючи підвищення чутливості міометрія до фізіологічних концентрацій окситоцину. Аналогічне збільшення щільності рецепторів відзначають і при передчасних пологах, що вказує на роль окситоцину в розвитку цієї патології. Відомо, що окситоцин підвищує тонус матки та забезпечує її скоротливу діяльність, стимулює частоту й амплітуду переймів, потенціює дію простагландинів, які, зокрема, підвищують скоротливу діяльність міометрія. Зниження транспорту іонів кальцію, необхідних для маткових скорочень, блокування рецепторів окситоцину конкурентним антагоністом окситоцину й вазопресину, атосибаном, який володіє такими властивостями, призводить до значного (97,1 %) зростання ефективності терапії передчасних пологів. Дуже важливим фактором терапії «Трактоцилом» є безпечність її для матері та плода. Розробник препарату повідомляє про різке зниження негативного впливу токолітичної терапії на організми матері та плода при лікуванні загрози передчасних пологів «Трактоцилом» порівняно з «Гініпралом». Авторами корисної моделі, яка заявляється, розроблено схему лікування загрози передчасних пологів «Трактоцилом»: дослідним шляхом підібрано такі дози та режим введення препарату, при яких негативні ефекти для матері та плода цілковито відсутні. Порівняльну ефективність способу, що заявляється, і відомого способу-прототипу було вивчено на 84 вагітних із загрозою передчасних пологів віком від 20 до 32 років зі строком гестації 24 тижні і більше. При випробуванні способу, що заявляється, до всіх вагітних основної групи (І група, 35 жінок) застосовували лікування за способом, що заявляється, яке включало внутрішньовенне введення розчину препарату «Трактоцил» з концентрацією 7,5 мг/мл, спочатку в дозі 0,9 мл розчину струминно впродовж 1-3 хвилин. Одразу ж після струминного введення провели внутрішньовенну крапельну інфузію 100 мл розчину «Трактоцилу» тієї ж концентрації впродовж 3-х годин. Для приготування розчину препарату «Трактоцил» використовували розчинник, вибраний з ряду: 0,9 %-ний водний розчин хлориду 7 натрію, розчин Рінгер-лактатний, 5 %-ний водний розчин глюкози. В разі необхідності лікування повторювали через 4-6 тижнів. Повторити токолітичний курс довелось у 4-х вагітних І групи. Щодо вагітних групи порівняння (II група, 49 жінок) застосовували лікувальні заходи за відомим способом-прототипом: вагітній вводили внутрішньовенно крапельно від 1 до 4 ампул препарату «Гініпрал» в 500 мл 5 %-го розчину глюкози зі швидкістю 0,123 мг/хв., а за 30 хвилин до закінчення інфузії призначали «Гініпрал» в таблетках по 0,5 мг із наступним пероральним прийомом кожні 4-6 годин. Причому, такий курс продовжували виконувати щоденно (і внутрішньовенно, і перорально) до самих пологів. Проте, для 11 вагітних II групи навіть щоденний прийом вказаних згідно з відомим способом-прототипом доз виявився неефективним: симптоми загрози передчасних пологів наростали. Цим 11 вагітним довелося дозу 2-адреноміметика збільшити вдвічі. Ефективність застосовуваної токолітичної терапії загрози передчасних пологів визначали за тривалістю пролонгації вагітності та кількістю своєчасних пологів. Токоліз був успішний, тобто вагітність завершилася у 34-38 тижнів, у 34 вагітних (97,1 %) І групи та у 29 жінок (59,2 %) - II групи. У обстежених жінок II групи, які отримували «Гініпрал», неефективний токоліз спостерігався в 14,3 % випадків (7 жінок), а малоефективний токоліз - в 24,2 % випадків (13 жінок). Пологи відбулися у строку 34-36 тижнів гестації у 5 (14,3 %) осіб І групи й у 11 (22,4 %) II групи, у 37-38 тижнів (пологи в строк) - у 29 (59,2 %) і 18 (36,7 %) відповідно. До 34 тижнів вагітності, відбулися пологи у 1 вагітної І групи (2,9 %), у 20 - II групи (40,8 %). Отже за пролонгацією вагітності ефективність способу лікування загрози передчасних пологів, що заявляється, складає 97,1 %, а відомого способу-прототипу - 59,2 %. У жінок І групи народилося 47 дітей (у 10 випадках двійні, у 1 випадку-трійня), з них 31 (66,0 %) доношених і 16 (34,0 %) недоношених новонароджених. В II групі народилося 53 дітей (у 4 випадках двійня): 28 (52,8 %) доношених новонароджених і 25 (47,2 %) недоношених. У дослідженнях не зареєстровано жодного випадку інтранатальної смерті. Із 100 новонароджених у ранньому неонатальному періоді померло 2 дітей (37,0 ‰), які народилися передчасно від матерів II групи, що з метою токолізу приймали -адреномі-метик «Гініпрал». В І групі перинатальних втрат не було, але одна (21,3 ‰) дитина, яка народилася недоношеною в 29 тижнів вагітності, померла у пізньому неонатальному періоді. Причиною смерті дітей була недоношеність і морфо-функціональна незрілість. Стан дітей після народження був оцінений за шкалою Апгар: 7-8-9 балів було встановлено у 31 (66,0 %) з 47 новонароджених І групи, в II групі - у 20 (37,7 %) з 53. Жодних негативних побічних ефектів терапії «Трактоцилом» в І групі серед матерів, плодів і новонароджених не виявлено. Стан плода перевіряли за методом кардіотокографії. У всіх вагітних II групи під час проведення лікування загрози передчасних пологів «Пніпралом» відбулося 46950 8 підвищення ЧСС в 1,5 рази. Зниження діастолічного AT на 10-12 мм рт. ст. від початкового. При проведенні ЕКГ у 8 вагітних відзначали синусову тахікардію. В цей час жінки відмічали задуху та біль у грудях. На фоні токолізу «Гініпралом» рівень глюкози крові у вагітних підвищувався в середньому на 34,8 %. Отже, порівняно з відомим способомпрототипом, спосіб лікування загрози передчасних пологів, що заявляється, має переваги: - зростає ефективність токолізу (пролонгація вагітності) з 59,2 % до 97,1 %; - зменшується лікувальне навантаження на вагітну та її плід: за способом прототипом токоліз продовжують до самих пологів (максимально: з 24 тижнів до 34-38 тижнів гестації), а за способом, що заявляється, - 3 години (іноді - 6 годин) за всю вагітність; - негативні побічні реакції токолізу при лікуванні способом, що заявляється, відсутні, а за відомим способом спостерігають у 100 % випадків; - застосування «Трактоцилу» в токолітичній терапії сприяє зниженню частоти народження недоношених дітей з 47,2 % до 34,0 %; - поліпшується стан новонароджених: у 7-8-9 балів за шкалою Апгар оцінено 37,7 % дітей, матерів яких лікували за відомим способом, і 66,0 % дітей від матерів, щодо яких застосовували запропонований токоліз. Спосіб лікування загрози передчасних пологів, що заявляється, здійснюють таким чином. Вагітній в строку 24 і більше тижнів гестації після встановлення діагнозу загрози передчасних пологів призначають внутрішньовенне введення розчину препарату «Трактоцил» концентрацією 7,5 мг/мл, спочатку в дозі 0,9 мл розчину струминно впродовж 1-3 хвилин. Одразу ж після струминного введення проводять внутрішньовенну крапельну інфузію 100 мл розчину «Трактоцилу» тієї ж концентрації впродовж 3-х годин. Для приготування розчину використовують розчинник, вибраний з ряду: 0,9 %-ний водний розчин хлориду натрію, розчин Рінгер-лактатний, 5 %-ний водний розчин глюкози. Для приготування 100 мл розчину «Трактоцилу» концентрацією 7,5 мг/мл для внутрішньовенної інфузії із флакону зі 100 мл розчинника видаляють 10 мл його. Натомість вводять у флакон 10 мл «Трактоцилу» (2 ампули по 5 мл). В разі повторного виникнення сиптомів загрози передчасних пологів лікування повторюють через 4-6 тижнів. Ефективність способу лікування загрози передчасних пологів за запропонованим способом підтверджено клінічними прикладами. Приклад 1. Вагітна В., 34 p., вагітність друга, пологи перші, 31-32 тижні гестації, доставлена в акушерську клініку каретою швидкої допомоги зі скаргами на періодичний переймиподібний біль внизу живота: перейми виникають кожні 15-20 хвилин. При огляді лікарем-акушером: шийка матки м'яка, центрована, має довжину до 1 см, цервікальний канал розкритий на 0,8 мм, плідний міхур цілий, води не підтікають. Діагноз: вагітність 31-32 тижні, загроза передчасних пологів. Вагітну В. лікували за способом, 9 46950 що заявляється. Одразу ж після встановлення діагнозу загрози передчасних пологів почали внутрішньовенне струминне введення розчину препарату «Трактоцил» концентрацією 7,5 мг/мл, спочатку в дозі 0,9 мл розчину впродовж 1 хвилини. Після струминного введення, не витягуючи голки із вени, провели внутрішньовенну крапельну інфузію 100 мл розчину «Трактоцилу» тієї ж концентрації впродовж 3-х годин. Для приготування розчину препарату «Трактоцил» використали як розчинник 0,9 %-ний водний розчин хлориду натрію. Терапію вагітна В. та її плід перенесли добре. В подальшому перебігу вагітності симптомів загрози передчасних пологів не виникало. В строку 39 тижнів гестації у вагітної В. відбулись пологи через природні пологові шляхи. Народився хлопчик із масою тіла 3550 г, довжиною тіла 52 см, оцінкою за шкалою Апгар 8-9 балів. Приклад 2. Вагітна Ю., 37 p., вагітність друга, пологи другі, 27-28 тижнів гестації, поступила в акушерську клініку зі скаргами на періодичний переймиподібний біль внизу живота: перейми виникали кожні 10-15 хвилин. При огляді лікаремакушером: шийка матки м'яка, центрована, має Комп’ютерна верстка Д. Шеверун 10 довжину до 1,5 см, цервікальний канал розкритий на 1 мм, плідний міхур цілий, води не підтікають. Діагноз: вагітність 27-28 тижнів, загроза передчасних пологів. Вагітну Ю. лікували за способом, що заявляється. Одразу ж після встановлення діагнозу загрози передчасних пологів почали внутрішньовенне струминне введення розчину препарату «Трактоцил» концентрацією 7,5 мг/мл, спочатку в дозі 0,9 мл розчину впродовж 3 хвилин. Далі провели внутрішньовенну крапельну інфузію 100 мл розчину «Трактоцилу» тієї ж концентрації впродовж 3-х годин. Для приготування розчину препарату «Трактоцил» використали як розчинник 5 %-ний водний розчин глюкози. Терапію вагітна Ю. та її плід перенесли добре. Через 1 місяць знову розвинулись симптоми загрози передчасних пологів і лікування «Трактоцилом» повторили. В строку 36-37 тижнів гестації у вагітної Ю. провели планову операцію кесаревого розтину. Були вилучені 2 плоди жіночої статі. Маса тіла однієї дівчинки склала 2600 г, довжина тіла 50 см, другої - 2450 г та 49 см. Оцінка за шкалою Апгар 7-8 та 67 балів відповідно. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601