Фармацевтична композиція

Фармацевтична композиція, що містить водний розчин гептапептиду формули Met-Glu-HisPhe-Pro-Gly-Pro, ніпагін і дистильовану воду, яка відрізняється тим, що містить водний розчин гептапептиду в концентрації 0,1-1 %, при наступному вмісті компонентів, г/л: гептапептид Met-Glu-His-Phe-ProGly-Pro 0,95-10,6 ніпагін 0,9-1,10 вода дистильована решта. (19) (21) u200909688 (22) 22.09.2009 (24) 10.03.2010 (46) 10.03.2010, Бюл.№ 5, 2010 р. (72) АШМАРІН ІГОРЬ ПЄТРОВІЧ, RU, АЛФЄЄВА ЛЮДМІЛА ЮРЬЄВНА, RU, АНДРЄЄВА ЛЮДМІЛА АЛЄКСАНДРОВНА, RU, ГРІВЄННІКОВ ІГОРЬ АНАТОЛЬЄВІЧ, RU, ГУСЄВ ЄВГЄНІЙ ІВАНОВІЧ, RU, ДОЛОТОВ ОЛЕГ ВАЛЄНТІНОВІЧ, RU, КАМЄНСКІЙ АНДРЄЙ АЛЄКСАНДРОВІЧ, RU, МЯСОЄДОВ НІКОЛАЙ ФЬОДОРОВІЧ, RU, НЄЗАВІБАТЬКО ВЛАДІМІР НІКОЛАЄВІЧ, RU, НЄМЄРСКІЙ АЛІМ ВАСІЛЬЄВІЧ, RU, СКВОРЦОВА ВЄРОНІКА ІГОРЄВНА, RU 3 ступені виявляється тільки при призначенні відносно високих доз; при лікуванні хронічних станів. Лікування може бути тривалим (до 6 міс.) і терапевтична дія препарату відзначається, як правило, тільки через 2-3 тижні після початку лікування. Застосування пірацетаму у деяких хворих викликає диспептичні явища, загострення коронарної недостатності; препарат протипоказаний при гострій нирковій недостатності. Відомим є пептидний препарат ебіратид, що володіє активністю ноотропу. (G. Weimer, et al. Neurochemical effect of the synthetic ACTH (4-9) analog Hoe 427 (Ebiratid) in rat brain Peptides, 9 (5), 1081-1087 (1988). Недоліками цього засобу можна назвати швидку втрату біологічної активності за рахунок ферментативної деградації (тривалість дії 1 год.); вузький діапазон доз (1-10 мкг/кг, більш високі дози не ефективні); наявність неприродних амінокислот у складі структури даного засобу, а також аліфатичного діаміну, здатних призвести до несприятливих наслідків. Відомим є гептапептид загальної формули Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro як стимулятор пам'яті пролонгованої дії (Патент СРСР N 939440, кл. С07С 103/52, 1981). Однак можливість використання його в якості лікарського ноотропного засобу не описана. Відома лікарська сполука ноотропного засобу у вигляді 22 %-го або 33 %-го розчину пірацетаму в дистильованій воді, недоліком якої є висока концентрація активного компонента. Зазначена лікарська сполука вимагає тривалого застосування і протипоказана при гострій нирковій недостатності. Найближчим аналогом фармацевтичної композиції, що заявляється, є композиція, описана в патенті РФ № 2045958, що містить водяний розчин гептапептиду формули Met-Glu-His-Phe-Pro-GlyPro, ніпагін і дистильовану воду при наступному співвідношенні компонентів, г/л: гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro0,95-1,06 Gly-Pro ніпагін 0,95-1,05 вода дистильована решта. Недоліком описаної композиції є невисока концентрація діючої речовини, що призводить до необхідності підвищувати терапевтичну дозу препарату, що вводиться, а також досить вузький спектр впливу лікарської композиції. В основу корисної моделі поставлена задача створення нової фармацевтичної композиції для лікування різних патологій головного мозку, а також наслідків черепно-мозкових травм, якісний і кількісний склад якої забезпечить зниження необхідної терапевтичної дози, небажаного побічного впливу препарату, а також забезпечить добру переносимість препарату у поєднанні зі зручністю препаративної форми. Поставлена задача вирішується тим, що розроблено фармацевтичну композицію, що містить водяний розчин гептапептиду формули Met-GluHis-Phe-Pro-Gly-Pro, ніпагін і дистильовану воду, при цьому композиція містить водяний розчин геп 48243 4 тапептиду в концентрації 0,1-1 %, при наступному вмісті компонентів, г/л: гептапептид Met-Glu-His-Phe-Pro0,95-10,6 Gly-Pro ніпагін 0,9-1,10 вода дистильована решта. Доцільно здійснювати інтраназальне введення композиції, що заявляється. При введенні, композиція всмоктується зі слизуватої оболонки носової порожнини, при цьому засвоюється до 60-70 % від введеної кількості в перерахуванні на активну речовину. Композиція, що заявляється, швидко розподіляється в усі органи і тканини, проникає через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). При потраплянні в кров композиція піддається досить швидкій деградації і виведенню з організму із сечею. Композиція, що заявляється, має оригінальний механізм нейроспецифичної дії на центральну нервову систему. Фармацевтична композиція володіє вираженою нейрометаболічною дією, що виявляється навіть при призначенні його з концентрацією водного розчину гептапептиду 0,1 % і в малих дозах. Більш висока концентрація водного розчину гептапептиду в концентрації 1 % і більш висока доза композиції, зберігаючи нейрометаболічні властивості малих доз, здійснюють виражений антиоксидантний, антигіпоксичний, ангіопротективний і нейротрофічний вплив. При інтраназальному введенні композиція через 4 хв. проникає через ГЕБ, а терапевтична дія при однократному введенні продовжується 20-24 год., що пов'язано з послідовною деградацією композиції, при якій велика частина ефектів нейропептиду зберігається у його фрагментів. Також композиція впливає на процеси, пов'язані з формуванням пам'яті і навчанням, підсилює увагу при навчанні й аналізі інформації, покращує консолідацію пам'ятного сліду; покращує адаптацію організму до гіпоксії, церебральної ішемії, наркозу й іншим пошкоджуючим впливам. Також, композиція, що заявляється, здійснює стимулюючий вплив на популяцію холінергічних нейронів базальних ядер переднього мозку. Спрямована дія композиції, що заявляється, на холінергічні нейрони супроводжується достовірним підвищенням активності ферменту ацетилхолінестерази специфічних структур мозку, що корелює з покращенням процесів навчання і формування пам'яті. Також композиція, що заявляється, впливає на процеси відстроченої нейрональної загибелі, включаючи локальне запалення, утворення оксиду азоту, оксидантний стрес і дисфункцію трофічних факторів. Потужна, порівняна з ефектом NGF, трофотропна дія композиції впливає на нейрони холінергічної групи, як у повному середовищі, так і в несприятливих умовах, обумовлених депривацією глюкози і кисню. Композиція, що заявляється, на генному рівні включає синтез нейротрофінів регуляторів росту і диференціації нервової тканини (фактора BDNF). Також здійснює прямий вплив на молекулярні тригерні механізми, на нормалізацію балансу цитокінів і на підвищення рівня протизапальних факторів, знижуючи утворення оксиду азоту, викликаючи гальмування процесів перекисного окислювання ліпідів (ПОЛ), активації синтезу 5 48243 супероксид дисмутази (СОД) і зниження рівня циклічного гуазинмонофосфату (cGMP). Композиція, що заявляється, позитивно впливає на адаптацію організму до гіпоксії. Виявлена здатність препарату купірувати постгіпервентиляційні ЕЕГ-ефекти (електроенцефалографія), викликані компенсаторним зменшенням мозкового кровотоку. Завдяки зазначеному складу композиції, що заявляється, вона практично не токсична при однократному і тривалому введенні, не виявляє алергійних, ембріотоксичних, тератогенних і мутагенних властивостей і не володіє місцевоподразнючою дією. Таким чином, фармацевтична композиція, що заявляється, завдяки своєму якісному і кількісному складу має широкий спектр впливу на центральну нервову систему. Застосування даної композиції для лікування різних патологій головного мозку, а також наслідків черепно-мозкових травм дозволяє знизити необхідну в таких випадках терапевтичну дозу лікарського препарату, що відповідно дозволяє знизити рівень небажаного побічного впливу препарату і забезпечити хороше перенесення препарату. Ефективність застосування композиції, що заявляється, пояснюється за допомогою наступних прикладів. Приклад 1. Досліджувався вплив гептапептиду Met-GluHis-Phe-Pro-Gly-Pro на поведінкові ефекти в експерименті. а) У дослідах на білих пацюках (самці) масою 200 г вивчали рівень орієнтовно-дослідницької діяльності тварин методом подвійної посадки в 6 "відкритому полі". "Відкрите поле" являло собою арену діаметром 80 см, розкреслену на сектори. Під час досліду пацюка саджали в центр арени, візуально оцінювали рухову активність (по числу пройдених сегментів), вертикальну активність (число підйомів на задні лапи), число торкань морди лапами (умивання) і число дефекацій. Величина горизонтальної і вертикальної рухової активності служить, головним чином, показником орієнтованої реакції. Різке зниження рухової активності може служити також показником страху, тому що більшості пацюків при переляку властива реакція затаювання. Крім того, при переляку зростає число дефекацій. Число умивань може служити критерієм для оцінки емоційності тварин. За допомогою методу "відкритого поля" можна також оцінювати ступінь запам'ятовування тваринами експериментальної ситуації. Для цього пацюків поміщали в арену двічі: у перший раз на дві хвилини і другий раз через сім діб, також на дві хвилини. Чим вище величина рухової активності під час другого перебування пацюків в арені, що відбиває величину орієнтовно-дослідницької реакції, тим, отже, гірше пацюк запам'ятовував ситуацію досліду під час свого першого перебування у "відкритому полі". Реєстрували величину пробігу, число виходів у центр, число стійок, умивань і дефекацій за 2 хв. перебування пацюків у полі в безстресорних умовах. У дослідній і контрольній групах було по 12 тварин. Контрольною твариною за 15 хв. до першої посадки внутрішньочеревно вводили фізіологічний розчин, а дослідним гептапептид Met-Glu-His-PhePro-Gly-Pro у дозі 0,015 мг/кг. Результати дослідів представлені в таблиці. Вплив гептапептиду Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro на орієнтовно-дослідницьку діяльність тварин. Група Контроль 1-й день 2-й день (через тиждень) Композиція, що заявляється 1-й день 2-й день (через тиждень) Пробіг Поведінковий показник Число виходів в Число стійок Число умивань центр Число дефекацій 500 445 1,3 0,9 4,7 4,0 2,7 2,7 4,1 3,2 534 369 1,9 0,8 5,3 3,2 2,3 2,9 2,7 3,2 З даних таблиці випливає, що у контрольних тварин через 7 днів орієнтовно-дослідницька реакція залишається колишньою, вони знову досить активно досліджують експериментальну арену. Дослідні пацюки, що одержували гептапептид, досліджують арену тільки в перші 30-45 с перебування в ній, потім їхня рухова активність різко знижується. Горизонтальний компонент рухової активності знижений на 31 % (р