Спосіб лікування безпліддя у жінок з інсулінорезистентним синдромом полікістозних яєчників

1. Спосіб лікування безпліддя у жінок з інсулінорезистентним синдромом полікістозних яєчників шляхом призначення гіпокалорійної дієти, гонадотропіну, інгібітора ароматази Анастразолу та бігуаніду Метформіну, який відрізняється тим, що як гонадотропін вводять препарат Прегніл, додатково призначають контрацептив Діане-35, антиоксиданти у вигляді полівітамінів Супрадин і препарату Мексидол і прогестаген Дуфастон, причому з першого дня місячного призначають пероральний прийом Діане-35 по 1 таблетці 1 раз на день впродовж 21 дня, після семиденної перерви продовжують прийом Діане-35 до 9 місяців, паралельно U 2 UA 1 3 вибір методів лікування безплідності в жінок з ірСПКЯ, для клініцистів ця проблема залишається досить актуальною, бо не завжди вдається домогтися очікуваного результату. Відомий спосіб лікування безпліддя у жінок з ір-СПКЯ, який включає комбіновану терапію препаратами Метформін та Кломіфен (J.E. Nestle. Метформин в лечении синдрома поликистозных яичников / Здоровье Украины. – 2008.-Т.12, №3). Недоліком відомого способу є низька ефективність лікування, оскільки, хоча частота овуляції була досить високою - 60,4%, однак показник живонародження складав лише 26,85%. Відомий обраний за прототип спосіб лікування безпліддя у жінок з ір-СПКЯ, який включає призначення гіпокалорійної дієти, гонадотропіну, інгібітора ароматази Анастразолу, бігуаніду Метформіну (Ефименко А.Ф. Индукция овуляции при синдроме поликистозных яичников. Слово ингибиторам ароматазы / Медицинские аспекты здоровья женщины.-2007.-№3.-С.48-54). Недоліком відомого способу-прототипу є недостатня ефективність лікування: за даними авторів відомого способу-прототипу, після лікування настання вагітності відбулося в 44% випадків. В основу корисної моделі поставлено задачу в способі лікування безпліддя у жінок з ір-СПКЯ шляхом застосування нової комбінації медикаментозних засобів, які впливають на весь спектр факторів патологічного процесу, нормалізувати гормональний фон для успішного запліднення. При цьому ефективність лікування підвищується з 44% (прототип) до 67%. Поставлена задача вирішується тим, що запропоновано спосіб лікування безпліддя у жінок з ір-СПКЯ шляхом призначення гіпокалорійної дієти, гонадотропіну, інгібітора ароматази Анастразолу та бігуаніду Метформіну. Новим в запропонованому рішенні є те, що в якості гонадотропіну вводять препарат Прегніл, додатково призначають контрацептив Діане-35, антиоки-данти у вигляді полівітамінів Супрадин і препарату Мексидол і прогестаген Дуфастон, причому з першого дня місячного призначають пероральний прийом Діане-35 по 1 таблетці 1 раз на день впродовж 21 дня, після семиденної перерви продовжують прийом Діане-35 до 9 місяців, паралельно призначають Метформін перорально по 500 мг 1 раз на добу під час їжі впродовж 7 днів, потім - двічі на добу впродовж ще 7 днів і надалі тричі на добу впродовж 6-9 місяців, паралельно з Метформіном і Діане-35 призначають полівітаміни Супрадин перорально по 1 капсулі 1 раз на день впродовж 3 місяців, після закінчення прийому Супрадину призначають Мексидол перорально по 1 таблетці тричі на добу впродовж 3 місяців, далі Анастразол по 5 мг 1 раз на добу з другого по сьомий день менструального циклу (МЦ), при зростанні фолікула в яєчнику до діаметра 18-22 мм та товщини ендометрія до 7-10 мм вводять однократно внутрішньом'язово Прегніл в дозі 10000 МО, через 24 години після ін'єкції рекомендують програмований coitus і призначають пе-роральний прийом Дуфастону по 10 мг двічі на день до 25 дня МЦ. 50953 4 Ще однією відмінністю запропонованого способу є те, що при необхідності прийом Анастразолу, Прегнілу, Дуфастону повторюють ще один-два рази. Між сукупністю ознак корисної моделі та технічним результатом, якого можна досягти при її реалізації, існує причинно-наслідковий зв'язок. Ір-СПКЯ - багатофакторна патологія, можливо, генетично детермінована, в патогенезі якої беруть участь центральні механізми гонадотропної функції гіпофіза, місцеві яєчникові фактори, екстраоваріальні ендокринні та метаболічні порушення, які визначають клінічну симптоматику та морфологічні зміни в яєчниках. Ір-СПКЯ асоціюється з виразними метаболічними порушеннями. Інсулінорезистентність призводить до компенсаторної гіперінсулінемії, яка стимулює продукування андрогену яєчниками у жінок, генетично схильних до СПКЯ. До уповільнення розвитку фолікулів і до ановуляції призводять порушення секреції фолікулостимулюючого (ФСГ) і лютеїнїзуючого (ЛГ) гормонів (вірогідно, обумовлених гіперінсулінемією), надлишкове ін-траоваріальне продукування андрогенів, безпосередній вплив інсуліну або поєднання цих факторів. Інсулін стимулює продукування андрогенів яєчниками шляхом активації відповідних рецепторів. При цьому яєчники у пацієнток з ір-СПКЯ чуттєві або гіперчуттєві до інсуліну, попри те, що основні тка-нини-мішени (м'язова та жирова) проявляють резистентність до його дії. Також гіперінсулінемія пригнічує синтез статевого гормонзв'язуючого глобуліну в печінці, що призводить до підвищення рівня вільного тестостерону. І накінець, інсулін пригнічує овуляцію шляхом безпосереднього впливу на раз-виток фолікулів й опосредковано підвищує рівень інтраоваріального андрогену та змінює секрецію гонадотропіну (J.E. Nestle. Метформин в лечении синдрома поликистозных яичников / Здоровье Украины. - 2008. - Т. 12, № 3). Під впливом гіперінсулінемії відбувається фосфорилювання серинової основи цитохрому Р 450с 17, в результаті чого порушується ароматизація тестостерону та/або дегідроепіандростерон-сульфату (ДГЕА-с) в естрадіол або естрон відповідно. Через це не відбувається дозрівання яйцеклітини та виникає безпліддя. Керуючись описаними вище факторами складного патогенезу безпліддя при ір-СПКЯ, лікування за відомим способом-прототипом спрямоване на зниження рівнів інсуліну та ароматази, стимулювання стероїдогенезу в яєчниках: призначення гонадотропіну, інгібітора ароматази Анастразолу та бігуаніду Метформіну. Дія Метформіну проявляється в пригніченні синтезу глюкози в печінці та в підвищенні чуттєвості периферичних тканин до інсуліну. Призначення гіпокалорійної дієти за відомим способом-прототипом обумовлене тим, що споживання їжі, особливо висококалорійної, зменшує та гальмує усмоктування препарату Метформін. Проте лікування за відомим способомпрототипом не забезпечує цілковитого гальмування розвитку патологічного процесу, а саме: застосовувані для лікування згідно з відомим способомпрототипом препарати та дієти не забезпечують достатньої підготовки організму жінки, що має без 5 пліддя через ір-СПКЯ, до успішного запліднення, виношування вагітності та народження живого немовляти. Адже лише в разі досягнення таких результатів можна вважати безпліддя цілком вилікуваним. За способом, що заявляється, передбачено проведення підготовчого етапу терапії жіночого організму до подолання безпліддя, спричиненого ір-СПКЯ. Для цього призначають Діане-35 - низько дозований монофазний пероральний комбінований контрацептив з антиандрогенним ефектом. Ципротерону ацетат, який включено до Діане-35, інгибує вплив андрогенів на жіночий організм, що в ньому продукуються. Таким чином, стає можливим лікування захворювань таких, як ір-СПКЯ, обумовлених підвищеним утворенням андрогенів або підвищеною чутливістю до цих гормонів. Довготривалий (за заявленим способом - 9 місяців) прийом комбінованого контрацептиву Діане-35 спричиняє позитивний неконтрацептивний вплив на стан здоров'я жінки, особливо статевих органів, що є запорукою подальшого успішного лікування безпліддя. До терапії безпліддя через ір-СПКЯ за способом, що заявляється, додода-но лікування антиоксидантами. Необхідність такого кроку пояснюється фактором безпліддя при ір-СПКЯ, при якому на тлі гіперглікемії різко зростає внутрішньоклітинний обмін глюкози, що сполучено зі збільшенням потоку електронів у дихальному ланцюзі мітохондрій і збільшенням протонового градієнта. В організмі жінки виникає оксидативний (окисний) стрес - це порушення балансу між прооксидантами та компонентами антиоксидантного захисту. Окисний стрес при інсулінорезистентністі може бути наслідком різних механізмів: - підвищеного продукування реактивних оксидантів, які утворяться при окислюванні як самих вуглеводів, так і комплексів вуглеводів з різними білками, а також у результаті аутоокислення жирних кислот у тригліцери-дах, фосфоліпідах й ефірах холестерину; - зниження активності антиоксидантної системи в організмі, яка представлена глутатіоном, глутатіонпероксидазою, каталазою, супероксиддисмутазою, вітамінами Е, К, С, альфа-ліполієвою кислотою й іншими антиоксидантами; - порушення ферментів поліолового обміну глюкози, мітохондріального окислювання, обміну простогландинів і лейкотрієнів, зниження активності гліоксалази; - порушення концентрації й обміну глутатіону й іонів деяких металів. За рахунок вище зазначеного відбувається ушкодження не тільки клітинної мембрани, але й усіх її органел, що призводить до адекватного утворення андрогенів, а також зменшення яєчникового кровотоку, що перешкоджає нормальному дозріванню яйцеклітини. Для зниження окисного стресу при інсулінорезистентністі за способом лікування безпліддя у жінок при ір-СПКЯ, що заявляється, призначають антиоксиданти у вигляді полівітамінів Супрадин і препарату Мексидол. 50953 6 Фармакологічна дія (поліпшення метаболічних процесів жіночого організму) полівітамінного препарату Супрадин визначається комплексом вітамінів і мінеральних речовин, що входять до складу препарату: вітаміни А, В1, В2, В6, В12, D3, Е, С, біотин, пантотенова та фолієва кислоти, нікотинамід, кальцій, магній, фосфор, залізо, марганець, мідь, цинк, молібден в комплексі нормалізують обмін речовин організму. Мексидол (2-етилпіридину сукцинат) є інгібітором вільнорадикальних процесів (антиоксидантом), проявляє виразну антигіпоксичну дію, а також посилює мікроциркуляцію в усіх органах, що особливо сприятливо впливає на яєчники, поліпшуючи дозрівання яйцеклітини. Застосовуваний в терапії безпліддя за даною корисною моделлю препарат Прегніл (тригер овуляції) включає хоріонічний гонадотропін людини (ХГЛ), одержуваний із сечі вагітних. Він стимулює стероїдогенез у статевих залозах за рахунок біологічного впливу, подібного до дії ЛГ людини (аналогічного до гормону, стимулюючого інтерстиціальні клітини). У жінок ХГЛ викликає підвищення продукції естрогенів і особливо прогестерону після овуляції. Причому, при введенні ХГЛ антитілоутворення не відзначають. Для створення безпечного (фізіологічного) гормонального фону в статевій системі жінки за способом лікування безпліддя при ір-СПКЯ, що заявляється, передбачено пероральний прийом прогестагенового препарату Дуфастон (дидрогестерон), який у повній мірі забезпечує настання фази секреції в ендометрію, знижуючи тим самим ризик гіперплазії ендометрія й/або канцерогенезу, підвищеного під дією естрогену (препарату Прегніл). Дуфастон показаний у всіх випадках дефіциту ендогенного прогестерону, не володіє естрогенною, андрогенною, термогенною, анаболічною або кортикоїдною активністю. Для підвищення ефективності лікування безпліддя при ір-СПКЯ використали комбінацію саме препаратів Анастразол, Метформін, Діане-35, Супрадин, Мексидол, Прегніл, Дуфастон і гіпокалорійної дієти. При цьому керувались не тільки патогенетичним обґрунтуванням, а й ефектом взаємного потенціювання лікувального впливу на організм поєднання препаратів за умови дотримання дозування, режимів та порядку введення засобів. Ефективність і безпечність лікування безпліддя у жінок із ір-СПКЯ доведені шляхом клінічних досліджень. В гінекологічній клініці обстежено 77 пацієнток репродуктивного віку з безпліддям та ірСПКЯ. Всім пацієнткам на 2-3 день МЦ виконали ультразвукове дослідження (УЗД) органів малого таза на апараті TOSHIBA Nemio XG 580А, оцінювали об'єм яєчників, стан фоліокулярного апарата та ендометрія. Гормональнальні дослідження включали визначення базального рівня ЛГ, ФСГ, вільного тестостерону, ДГЕА-с, кортизолу, пролактину, тиреотропного гормону у плазмі крові імуноферментним способом з використанням аналітичних наборів ТОВ «Компанія Алкор Біо» (СанктПетербург, Росія), керуючись прикладеною до на 7 бору методикою. Дослідження проводили до та після лікування. В залежності від варіанта застосовуваного лікування всі обстежені безплідні пацієнтки були розділені на 2 групи: І група з 34 хворих (основна) одержувала лікування за способом, що заявляється, II група з інших 43 хворих (порівняння) - за відомим способом-прототипом. Після проведеного лікування у 25 жінок основної (67,9%) й у 19 (44%) групи порівняння настала вагітність. Всі 25 вагітних жінок групи порівняння народили живих дітей, у двох вагітних групи порівняння було мертвонародження. Спосіб лікування безпліддя у жінок з ір-СПКЯ, що заявляється, реалізують наступним чином. Після встановлення діагнозу безпліддя на фоні ір-СПКЯ жінці призначають гіпокалорійну дієту: обов'язкове п'ятиразове харчування, кожний прийом їжі повинен включати білки, жири та вуглеводи в процентному відношенні відповідно 30%, 30% і 40% енергетичної цінності денного раціону. З першого дня МЦ призначають пероральний прийом Діане-35 (Шеринг Байєр, Швейцарія) по 1 таблетці 1 раз на день впродовж 21 дня. Після семиденної перерви продовжують прийом Діане-35 до 9 місяців. Паралельно призначають таблетки Метформін (Нікомед, Норвегія) перорально по 500 мг 1 раз на добу під час їжі впродовж 7 днів, потім двічі на добу впродовж ще 7 днів, далі тричі на добу впродовж 6-9 місяців. Паралельно з Метформіном і Діане-35 призначаютьполівітаміни Супрадин (Шеринг Байєр, Швейцарія) перорально по 1 капсулі 1 раз на день впродовж 3 місяців. Після закінчення прийому Супрадину призначають Мексидол (Фармасофт, Росія) перорально по 1 таблетці тричі на добу впродовж 3 місяців. З другого по сьомий день першої, після відміни попередньої терапії, менструальної кровотечі пацієнтці призначають Анастразол (Астра Зенека, Великобританія) по 5 мг 1 раз на добу. При зростанні фолікула в яєчнику до діаметра 18-22 мм та товщини ендометрія до 7-Ю мм (за даними УЗД) вводять однократно внутрішньо-м'язово Прегніл (Органон, Нідерланди) в дозі 10000 МО. Через 24 години після ін'єкції рекомендують програмований coitus і пероральний прийом Дуфастону (Солвей Фарма, ФРН) по 10 мг двічі на день до 25 дня МЦ. При необхідності прийом Анастразолу, Прегнілу, Дуфастону повторюють ще один-два рази. Наводимо конкретний приклад реалізації способу лікування безпліддя у жінок із ІР-СПКЯ, що заявляється. Приклад. Хвора В., 26 років. Узята на диспансерний облік у відділенні діагностики та лікування неплідного шлюбу з діагнозом: порушення МЦ за типом опсоменореї, ір-СПКЯ, метаболічний синдром, первинна неплідність впродовж 4 років. З анамнезу: менструації з 13 років, нерегулярні, через 33-60 днів, по 3-4 дні, безболісні. Статеве життя з 20 років, статевий партнер один, обстежений, здоровий. Лікувалася з приводу хронічного аднекситу, порушення МЦ, СПКЯ. З соматичних захворювань мала хронічний тонзиліт. Об'єктивні дані: ріст - 166 см, маса тіла - 86 кг, масо-ростовий індекс -30,7, об'єм талії - 97 см, об'єм стегон - 112 50953 8 см, співвідношення об'єму талії до об'єму стегон 0,87, гірсутне число - 8 балів, щитоподібна залоза - без патології. Базальна температура - монофазна. За даними гормонального дослідження: ЛГ 3,8 ММО/мл (N - 5-30), ФСГ - 3,4 ММО/мл (N - 2,710,5), пролактин - 276 ММО/мл (N - 40-470), кортизол - 380 мг/л (N - 70-250), тестостерон (загальний) - 3,6 нмоль/л (N - 0,4-3,9), тестостерон (вільний) 6,8 нмоль/л (N - 0,31 ±0,07), ДГЕА-с -2,2 нмоль/л (N - 2-11), естрадіол - 68 нг/мл (N - 50-270), інсулін - 26 мкОД/мл (N - 6-24). Цукор крові - 4,1 ммоль/л (N -3,33-5,55), індекс НОМА - 4,7 (N -до 3). Показники антиоксидантної системи: малоновий діальдегід - 14,7 мкмоль/г (N - 16-18), а-токоферол - 6,8 мкмоль/л (N - 11,6-46,4), глутатіон - 1,1 ммоль/л (N -1,6-2,2), супероксидди-смутаза - 0,032 О/мг (N 1,04±0,05), активність антиоксидантної системи 28% (N - 40-75). Показники ліпопротеїдів: загальний холестерин - 5,6 ммоль/л (N - 5,2-6,5), тригліцериди - 1,8 ммоль/л (N - 0,55-2,29), ліпопротеїди високої щільності - 1,3 ммоль/л (N - 1,15-1,24). При УЗД виявлено білатеральне збільшення яєчників: правий яєчник об'ємом 11,6 см3, лівий яєчник - 12,2 см3; субкапсулярно на одному ехозрізі в яєчниках спостерігалось більше 10 дрібних фолікулів діаметром менше 10 мм; строма яєчника не ущільнена. Урогенітальна інфекція не виявлена. За даними гістеросальпінгографії прохідність маткових труб не порушена. Спермограма чоловіка в нормі. Призначено лікування за способом, що заявляється: дев'ятимісячний курс прийому антиандрогену Діане-35 в дозі 1 таблетка 1 раз на добу з першого дня менструації протягом 21 доби з перервою 7 днів і далі до 9 місяців, Метформін перорально по 500 мг 1 раз на добу під час їжі впродовж 7 днів, потім - двічі на добу впродовж ще 7 днів і надалі тричі на добу впродовж 9 місяців. Паралельно з Метформіном і Діане-35 призначили полівітаміни Супрадин по 1 капсулі 1 раз на добу 3 місяці. Після закінчення прийому Супрадину призначили Мексидол по 1 таблетці тричі на добу впродовж 3 місяців. Після дев'ятимісячної терапії гормональні показники були: ЛГ - 3,85 ММО/мл (N - 5-30), ФСГ - 3,6 ММО/мл (N - 2,7-10,5), тестостерон (загальний) - 2,8 нмоль/л (N - 0,4-3,9), тестостерон (вільний) -3,0 нмоль/л (N - 0,31±0,07), естрадіол - 72 нг/мл (N - 50-270), інсулін - 7 мкОД/мл (N - 6-24). Цукор крові - 3,6 ммоль/л (N - 3,33-5,55), індекс НОМА - 1,1 (N-до 3). Дані антиоксидантної системи: малоновий діальдегід - 8 мкмоль/г білку (N - 16-18), а-токоферол -7,4 мкмоль/л (N - 11,646,4), глута-тіон - 1,6 ммоль/л (N-1,6-2,2), супероксиддисмутаза - 0,07 О/мг білку (N -1,04±0,05), активність антиоксидантної системи - 46% (N - 4075). Показники ліпопротеїдів: загальний холестерин - 4,6 ммоль/л (N - 5,2-6,5), тригліце-риди - 1,7 ммоль/л (N - 0,55-2,29), ліпопротеїди високої щільності - 1,3 ммоль/л (N - 1,15-1,24). Маса тіла - 80 кг, масо-ростовий індекс - 28,6, об'єм таліїї - 90 см, об'єм стегон - 112 см, співвідношення об'єму талії до об'єму стегон - 0,8. При УЗД виявлено: об'єм правого яєчника 8 см3, лівого яєчника - 8,3 см3; субкапсулярно на одному ехозрізі в яєчниках спостерігається більше 10 дрібних фолікулів діаметром менше 10 мм; строма яєчника не ущільнена. З 9 50953 другого дня появи першої, після відміни терапії, менструальної кровотечі пацієнтці була призначена стимуляція овуляції Анастразолом в дозі 5 мг 1 раз на добу протягом п'яти діб (з 2 по 7 день місячного). На 8-й, 10-й та 12-й день МЦ проводили трансвагінальний ехографічний контроль росту домінантного фолікула в яєчнику та товщини й якості ендометрія. При досягненні домінантним фолікулом в яєчнику діаметру 20 мм та товщини ендометрія 9 мм введена овуляторна доза 10000 Комп’ютерна верстка І.Скворцова 10 ОД Прегнілу. Подружній парі рекомендовано програмований coitus та призначено Дуфастон по 10 мг двічі на добу до 25 дня МЦ. Таким чином, в першому циклі було досягнуто відновлення овуляції, але вагітність не наступила. Проведено повторний прийом Анастразолу, Прегнілу, Дуфастону. В результаті також досягнута овуляція та настала маткова вагітність. Пологи відбулися в 39 тижнів вагітності, народився живий здоровий хлопчик масою 3400 г з оцінкою за шкалою Апгар 7-8 балів. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601