Фенілоксазолідинони, що мають с-с-зв’язок з 4-8-членними гетероциклічними кільцями

1 Производные фенилоксазолидинона общей формулы (І) где X представляет собой a) NRi, b) S(O)g или c) О, Ri представляет a) Н, b) Сі бэлкил, необязательно замещенный одним или несколькими CN или галогенами, c) -(СЬУітфенил, d) -CORi і, e) -COORi 2, f)-CO-(CH2)h-CORi 1, g) -SO2-C1 єалкил или h) -(CO)rHet, где Het выбран из тиазолила, замещенного NO2 или оксо, индол ила, изоксазолила, 1,3,4-тиадиазолила, замещенного метилом, Ri 1 представляет a) Н, b) Сі бэлкил, необязательно замещенный одним или несколькими ОН или галогенами, с) -(CH^h-ORi 3, R12 представляет a) Сі бэлкил, необязательно замещенный ОН, b) -(СН2)і!-фенил, Ri 3 представляет a) Сі єалкил, b) -(СН2)і!-фенил, c) -СО(Сі єалкил), R2 представляет a) Н, b) Сі балкил, c)F, R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют a) Н или b) галоген, Rs представляет Сі єалкил и Сз бЦиклоалкил, необязательно замещенные одним или несколькими галогенами, g равно 0, 1 или 2, h равно 1 или 2, і равно 0 или 1, m равно 0, 1, 2, 3, п равно 0, 1, 2, 3, при условии, что т и п , взятые вместе, равны 1, 2, 3, 4 или 5, или его фармацевтически приемлемые соли 2 Соединение по п 1, где Ri выбран из группы, включающей Н, фторэтил, цианметил, метилсульфонил, формил, гид роке и ацетил, ацетил, метоксиацетил, бензилоксиацетил, ацетоксиацетил, дихлорацетил, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 3гидроксипропионил, 3-метоксипропионил, 4оксопентаноил, 2-индолкарбонил, 5изоксазолкарбонил, 5-нитро-2-тиазолил, 4-оксо-2тиазолинил или 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил 3 Соединение по п 1, где R2 представляет Н, F или СНз 4 Соединение по п 1, где R3 и R4 являются одинаковыми или различными и представляют собой Н или F 5 Соединение по п 1, где Rs представляет метил или метил, замещенный одним или несколькими F или CI 6 Соединение по п 1, где m равно 1 и п равно 0 7 Соединение по п 1, где т и п , взятые вместе, О о (О ю равны 2 8 Соединение по п 1, где т и п , взятые вместе, равны 3 9 Соединение по п 1, где т и п , взятые вместе, равны 4 10 Соединение по п 1, которое является оптически чистым энантиомером, имеющим Sконфигурацию у С5 оксазолидинонового кольца 11 Соединение по п 1, которое представляет собой (3)-1\1-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбобензилокси)-(3-метил)3-азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-3-азетидинил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-1\1-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбоксиметил)-3-(3метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил)метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(метоксиацетил)-3-(3метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-Ы-[[3-[3-фтор-4-[1-(формил)-3-(3метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-1\1-[[3-[3-фтор-4-[1-(дихлорацетил)-3-(3метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(3-метоксипропионил)-3-(3метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(3-гидроксипропионил)-3-(3метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-1\1-[[3-[3-фтор-4-[1-(4-оксопентаноил)-3-(3метил)азетидинил)фенил]-2-оксо-5оксазолилинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-ацетил-3-(3метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(2-фторэтил)-3-(3метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(цианметил)-3-(3метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(5-нитро-2-тиазолил)-3-(3метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(метансульфонил)-3-(3метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(бензилоксиацетил)-3-(3метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(гидроксиацетил)-3-(3метил)азетидинил]фенил)-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбобензилокси)-3азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[3-азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбоксиметил)-3азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-Ы-[[3-[3-фтор-4-[1-(формил)-3 52620 азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (53)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(гидроксиацетил)-3пирролидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (53)-Ы-[[3-[3-фтор-4-[1-(формил)-3пирролидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (53)-3-[4-[5-[(ацетиламино)метил]-2-оксо-3оксазолидинил]-2-фторфенил]-1пирролидинкарбоновой кислоты метиловый эфир, (3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[3-фтор-4-(дигидротиен-3-ил)фенил]-2оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, (53)-М-[[3-[3-фтор-4-(2,5-дигидро-1-оксидо-3тиенил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-(4,5-дигидро-1-оксидо-3тиенил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (53)-М-[[3-[3-фтор-4-(2,5-дигидро-1,1-диоксидо-3тиенил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-1\1-[[3-[3-фтор-4-(4,5-дигидро-1,1-диоксидо-3тиенил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламино)метил]-2-оксо-3оксазолидинил]фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)пиридинкарбоновой кислоты фенилметиловый эфир, (3)-(-)-І\І-[[2-оксо-3-[4-(4-пиперидинил)фенил]-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-[(бензилокси)ацетил]-4пиперидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-4пиперидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-[(бензилокси)ацетил]-4пиперидинил]-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-г\1-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-4-пиперидинил]3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-[(бензилокси)ацетил]-4пиперидинил]-3,5-дифторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-4-пиперидинил]3,5-дифторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(индол-2-карбонил)-4пиперидинил]-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(изоксазол-5-карбонил)-4пиперидинил]-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-1\1-[[3-[4-[1-(метилсульфонил)-4пиперидинил]-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламино)метил]-2-оксо-3оксазолидинил]-2-фторфенил]-1пиперидинкарбоновой кислоты метиловый эфир, (3)-(-)-г\1-[[3-[4-[1-(цианметил)-4-пиперидинил]-3фторфенил]-2-оксо-5 оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-1Ч-[[3-[4-[1-(2-фторэтил)-4-пиперидинил]-3фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-1Ч-[[3-[4-[1-(формил)-4-пиперидинил]-3фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2-дихлорацетил)амино]метил]-2оксо-3-оксазолидинил]-2-фторфенил]-1пиперидинкарбоновой кислоты 1,1диметилэтиловый эфир, (3)-(-)-2,2-дихлор-І\І-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-(4пиперидинил)фенил]-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-2,2-дихлор-1\1-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1[(ацетокси)ацетил]-4-пиперидинил]фенил]-5оксазолидинил)метил]ацетамид, (3)-(-)-2,2-дихлор-1\1-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1(гидроксиацетил)-4-пиперидинил]фенил]-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-(1-[(ацетокси)ацетил]4-пиперидинил]фенил)-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-І\І-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-І\І-[[3-[4-[тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]-3фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-І\І-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамида 3,3-диоксид, (3)-(-)-М-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамида 3,3-диоксид, (3)-(-)-М-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[(3-[4-[тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]фенил)2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамида 3,3-диоксид, (3)-(-)-М-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил)метил]ацетамида S-оксид, (3)-(-)-М-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамида S-оксид, (3)-(-)-М-[[3-[4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамида S.S-диоксид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(4-оксо-2-тиазолинил)-4пиперидинил]-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (S)-(-)-N-[[3-[4-[1 -(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4пиперидинил]-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-1\1-[[3-[4-[1-(4-оксо-2-тиазолинил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, 52620 (S)-(-)-N-[[3-[4-[1 -(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]-3-фторфенил]-2оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[2-оксо-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-4ил]-3-фторфенил]-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]фенил)-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(формил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламино)метил]-2-оксо-3оксазолидинил]-2-фторфенил]-3,6-дигидро-1(2Н)пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир, (3)-(-)-І\І-[[2-оксо-3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-4ил)фенил]-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[2-оксо-3-[4-[1-[(ацетокси)ацетил]-3,6дигидро-2Н-пиридин-4-ил]фенил]-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(формил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламино)метил]-2-оксо-3оксазолидинил]фенил]-3,6-дигидро-1(2Н)пиридинкарбоновой кислоты метиловый эфир, (3)-1\1-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил]5,6-дигидро-2Н-пиридин-3-ил]фенил]-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-5,6-дигидро-2Нпиридин-3-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-(ацетокси)ацетил]2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепин-5-ил]фенил]-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-2,3,4,7тетрагидро-1Н-азепин-5-ил]-3-фторфенил]-2-оксо5-оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил]2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин-4-ил]фенил]-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-азепин-4-ил]-3-фторфенил]-2-оксо5-оксазолидинил]метил]ацетамид, (5S)-(-)-N-[[3-[4-[1 -(гидроксиацетил)гексагидро-і Назепин-4-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил]3,4-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]фенил]-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-3,4-дигидро-2Нпиридин-5-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, или (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-формил-4-фтор-4-пиперидинил]3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид 12 Соединение по п 11, которое представляет собой (3)-1Ч-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбоксиметил)-3-(3метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5 оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(формил)-3-(3метил)азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (53)-1\1-[[3-[3-фтор-4-[1-(гидроксиацетил)-3пирролидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (53)-Ы-[[3-[3-фтор-4-[1-(формил)-3пирролидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (53)-3-[4-[5-[(ацетиламино)метил]-2-оксо-3оксазолидинил]-2-фторфенил]-1пирролидинкарбоновой кислоты метиловый эфир, (3)-(-)-1\1-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-4-пиперидинил]3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(формил)-4-пиперидинил]-3фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-І\І-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-2,2-дихлор-М-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1(гидроксиацетил)-4-пиперидинил]фенил]-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетокси)ацетил]3,6-дигидро-2Н-пиридин-4-ил]фенил]-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-3,6-дигидро-2Нпиридин-4-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-І\І-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-І\І-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, Цей винахід стосується нових корисних Nфенілоксазолідинонів та їх одержання, і, більш конкретно, N-фенілоксазолідинонів, в яких фенілоксазолідиноновий радикал зв'язаний з рядом насичених або частково насичених 4-8членних гетероциклів, що містять кисень, азот та сірку, через вуглець-вуглецевий зв'язок Сполуки можуть використовуватися як протимікробні засоби, ефективні проти багатьох збудників захворювань людей та тварин, включаючи грампозитивні аеробні бактерії, такі як полірезистентні стафілококи і стрептококи, також анаеробні організми, такі як бактероїди і клостридіальні види, та КИСЛОТОСТІЙКІ організми, як Mycobactenum tuberculosis та Мусо bacterium avium Сполуки є особливо корисними тому, що вони ефективні проти нещодавно виявлених організмів, відповідальних як стало відомо, за захворювання людей СНІДом ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ В ряді заявок на патент (Derwent Abstracts 61219Y/35, 67436R-B, 84475А/47) описано насичений гетероцикл, що містить азот, зв'язаний через атом азоту з фенілоксазолідиноновим радикалом 52620 8 (3)-(-)-І\І-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-3фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамида 3,3-диоксид, (3)-(-)-М-[[3-[3-фтор-4-(тетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил)ацетамида 3,3-диоксид, (3)-(-)-І\І-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамида 3,3-диоксид, (3)-(-)-І\І-[[3-[4-[тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]фенил]2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-І\І-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-І\І-[[3-[4-(3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4ил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамида S-оксид, (53)-М-[[3-[3-фтор-4-(2,5-дигидро-1-оксидо-3тиенил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-М-[[3-[3-фтор-4-(2,5-дигидро-1,1-диоксидо-3тиенил)фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(гидроксиацетил)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-азепин-4-ил]-3-фторфенил]-2-оксо5-оксазолидинил]метил]ацетамид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(4-оксо-2-тиазолинил)-3,6дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-3-фторфенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид, (S)-(-)-N-[[3-[4-[1 -(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)3,6-дигидро-2Н-пиридин-5-ил]-3-фторфенил]-2оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, или (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(формил)-3азетидинил]фенил]-2-оксо-5оксазолидинил]метил]ацетамид В патенті Франції (FR2500450 АІ 820827) описано циклогексенон, приєднаний в положенні З до фенілоксазолідинону В інших матеріалах-посиланнях, включаючи Європейську патентну публікацію № 0352781А2, патент США № 5130316, патент США № 5254577, патент США № 4948801 та WO 9309103-A1, описано повністю ароматичний гетероцикл, приєднаний до фенілоксазолідинону, тоді як в цьому винаході гетероцикл є насиченим або частково насиченим СТИСЛИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ Цій винахід стосується нових сполук формули або їх фармацевтичне прийнятним солей, де X являє собою NRi, S(O) 9 a6oO, Ri являє собою а) Н, b) Сі б алкіл, необов'язково заміщений одним або кількома радикалами ОН, CN чи галогеном, c) -(СН2)і!-арил, d)-CORi і, є) -COORi 2, f) -CO-(CH2)h-CORi і, 52620 приблизно тіла/добу g) -SO2-C1-6 алкіл, h) -302(СЬІ2)ь-арил або і) (COh-Het, RI-I являє собою a) Н, b) Сі є алкіл, необов'язково заміщений одним чи кількома радикалами ОН, CN чи галогеном, c) -(СН2)і!-арил або d) -(CH2)h-OR13, Ri 2 являє собою a) Сі є алкіл, необов'язково заміщений одним або кількома радикалами ОН, CN чи галогеном, b) -(СН2)і!-арил або d) -(CH2)h-OR1 з-з, R13 являє собою a) Н, b) Сі є алкіл, c) -(СН2)і!-арил або d) -CO(Ci є алкіл), R2 являє собою a) Н, b) Сі є алкіл, c) -(СН2)і!-арил або d) галоген, R3 та R4 (однакові чи різні) являють собою a) Н, або b) галоген, Rs являє собою a) Н, b) Сі 12 алкіл, необов'язково заміщений одним або кількома галогенами, c) Сз 12 циклоалкіл, d) Сі єалкокси, g дорівнює 0, 1 або 2, h дорівнює 1, 2, 3 або 4, і дорівнює 0 або 1, m дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5, за умови, що m та п, взяті разом, дорівнюють 1, 2, 3, 4 або 5 Більш конкретно цей винахід стосується сполук формули (І), де RI являє собою Н, фторетил, ціанметил, метилсульфоніл, форміл, гідро кс і ацетил, ацетил, метоксіацетил, бензилоксіацетил, ацетоксіацетил, дихлорацетил, метоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, 3-пдроксипропіоніл, 3метоксипропюніл, 4-оксопентаноіл, 2індол карбоніл, 5-ізоксазол карбоніл, 5-нітро-2тіазоліл, 4-оксо-2-тіазолшіл або 5-метил-1,3,4тіадіазол-2-іл R2 являє собою Н, F або СНз, R3 та R4 (однакові чи різні) являють собою Н або F, та Rs являє собою метил або метил, заміщений одним або кількома елементами F чи СІ Цей винахід стосується також способу лікування мікробних інфекцій у пацієнтів шляхом введення пацієнту, який потребує цього, ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) Сполуку може бути введено перорально, парентерально або місцеве у вигляді фармацевтичної композиції Більш прийнятне, сполуку вводять КІЛЬКІСТЮ ВІД 0,1 до 10 приблизно 100мг/кг маси ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ В застосуванні до цього винаходу термін "Сі є алкіл" та термін "Сі 12 алкіл" стосуються будь-якої нерозгалуженої або розгалуженої алкільної групи, що має ВІДПОВІДНО один-шість або одиндванадцять вуглецевих атомів, такої як наприклад, метил, етил, н-пропил, ізопропил, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, н-гексил, ізогексил, н-гептил, н-октил і таке інше Термін "Сі б алкілсульфоніл" стосується будьякої нерозгалуженої або розгалуженої алкільної групи з одним-шістьма вуглецевими атомами, з'єднаної з -SO2 з утворенням таких груп, як, наприклад, метилсульфоніл, етилсульфонілізопропил сульфоніл і таке інше Термін "Сз 12 циклоалкіл" стосується трьохдванадцяти вуглецевих атомів, що утворюють циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил і таке інше Термін "Сі 4 алкокси" та термін "Сі є алкокси" стосуються будь-якої нерозгалуженої або розгалуженої групи ВІДПОВІДНО З одним-чотирьма або одним-шістьма вуглецевими атомами, з'єднаної з атомом кисню з утворенням таких груп, як, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутилокси, ізобутилокси, вторбутилокси, трет-бутилокси, н-пентилокси, ізопентилокси, н-гексилокси, ізогексилокси і таке інше Термін "галоген" стосується фтору, хлору, брому або йоду Термін "арил" стосується фенільного, піридильного або нафтильного фрагменту, який може бути необовчязково заміщеним одним чи кількома F, СІ, Br, I, CN, OH, SH, Сі є алкілами, Сі є алкокси або Сі єтюалкілами Термін "Het" означає 5 10-членні гегероциклічні кільця, що містять один чи кілька атомів кисню, азоту і сірки з утворенням таких груп як, наприклад, піридин, тюфен, фуран, піразолін, піримідин, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, 3піридазиніл, 4-піридазиніл, 3-піразиніл, 2-ХІНОЛІЛ, 3-ХІНОЛІЛ, 1-ІЗОХІНОЛІЛ, 3-ІЗОХІНОЛІЛ, 4-ІЗОХІНОЛІЛ, 2 хіназолініл, 4-хіназолшіл, 2-хіноксалшіл, 1фталазиніл, 4-окса-2-імідазоліл, 2-імідазоліл, 4імідазоліл, 3-ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5ізоксазоліл, 3-піразоліл, 4-піразоліл, 5-піразоліл, 2оксазоліл, 4-оксазоліл, 4-оксо-2-оксазоліл, 5оксазоліл, 4,5-дипдрооксазол, 1,2,3-оксатюл, 1,2,3оксадіазол, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,5-оксадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 3-ізотіазол, 4-ізотіазол, 5-ізотіазол, 2-ІНДОЛІЛ, 3ІНДОЛІЛ, 3-шдазоліл, 2-бензоксазоліл, 2бензтіазоліл, 2-бензимідазоліл, 2-бензофураніл, 3бензофураніл, бензоізотіазол, бензизоксазол, 2фураніл, 3-фураніл, 2-ТІЄНІЛ, 3-ТІЄНІЛ, 2-піроліл, 3піроліл, 3-ізопіроліл, 4-ізопіроліл, 5-ізопіроліл, 1,2,3-оксатіазол-1-оксид, 1,2,4-оксадіазол-З-іл, 1,2,4-оксадіазол-5-іл, 5-оксо-І,2,4-оксадіазол-3-іл, 1,2,4-тіадіазол-З-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, 3-оксо1,2,4-тіадіазол-5-іл, 1,3,4-тіадіазол-5-іл, 2-оксо1,3,4-тіадіазол-5-іл, 1,2,4-триазол-З-іл, 1,2,4 12 11 52620 триазол-5-іл, 1,2,3,4-тетразол-5-іл, 5-оксазоліл, 1На СХЕМІ А показано способи одержання піроліл, 1-піразоліл, 1,2,3-триазол-1-іл, 1,2,4сполук формули (І) з гетероциклом, що містить триазол-1-іл, 1-тетразоліл, 1-ІНДОЛІЛ, 1-шдазоліл, азот Як показано на СХЕМІ А, основну проміжну 2-ІЗОІНДОЛІЛ, 7-оксо-2-ізоіндоліл, 1-пуриніл, 3сполуку 1 можна використати для одержання ізотіазоліл, 4-ізотіазоліл та 5-ізотіазоліл, 1,3,4похідних шляхом здійснення реакцій, відомих оксадіазол, 4-оксо-2-тіазолшіл або 5-метил-1,3,4фахівцям у цій галузі техніки Наприклад, тіадіазол-2-іл, тіазолдюн, 1,2,3,4-тіатриазол, 1,2,4ацилювання дає 2 і 3, подальше вилучення дитіазолон Кожен з цих фрагментів може бути в захисту у 2 дає 2', алкілування дає 5 (замісники, підхожому випадку заміщеним що включають гідрокси, нітро, галоген, арил та сульфоніл, структура 5 охоплює також продукти, Термін "фармацевтичне прийнятні солі" що мають гетероатомне ядро), сульфонілування стосується солей, корисних для введення сполук дає б та алкоксіацилювання дає 4 ВІДПОВІДНО до цього винаходу, та включає пдрохлорид, пдробромід, пдройодид, сульфат, Спосіб одержання сполук з проміжної сполуки фосфат, ацетат, пропюнат, лактат, мезилат, 1 з 4-членним гетероциклом, що містить азот, у малешат, малат, сукцинат, тартрат, цитрат, 2формі, енантіомерно високозбагаченій, показано пдрокси-етилсульфонат, фумарат і таке інше Ці на СХЕМІ В Перша стадія включає обробку солі можуть знаходитися в пдратованій формі структури 7 етилціанацетатом в присутності підхожої основи, такої, як гідрид натрію або В структурному зображенні формули (І) карбонат калію, при температурі в межах від -10°С пунктирна ЛІНІЯ в гетероциклічному КІЛЬЦІ означає, до 100°С Подальше алкілування з використанням що цей зв'язок може бути або одинарним, або алкілгалогенидів або тозилатів дає нітрильну подвійним У випадку, коли пунктирна ЛІНІЯ ЯВЛЯЄ похідну 8 Нітрильну похідну 8 потім відновлюють собою подвійний зв'язок, групи F 2 не буде ? шляхом каталітичного гідрування в присутності В більш прийнятному варіанті Nпідхожого каталізатора, такого, як паладій на фенілоксазолідинонів ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО вуглеці, нікель Ренея W-2 або платина на винаходу група X більш прийнятне являє собою сірковуглеці, в підхожому розчиннику, такому як NR-i, SO2 або кисень етилацетат, ТГФ, метанол або їх поєднання, з Замісник Ri у атому азоту може бути введено одержанням аміноаніліну 9, який після обробки методами синтезу, відомими фахівцям у цій галузі підхожою основою, більш прийнятно метиловим техніки, з комерційне доступних реагентів або етиловим реактивом Гриньяра, дає лактам 10 Більш прийнятним замісником Ri є Н, Відновлення лактаму 10 з використанням фторетил, ціанметил, метилсульфоніл, форміл, підхожого відновника, такого як LAH (ЛАГ, гідро кс і ацетил, ацетил, метоксіацетил, літійалюмшійпдрид) або боран, дає азетидин 11, бензилоксіацетил, ацетоксіацетил, дихлорацетил, який при взаємодії з бензилхлорформіатом при метоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, температурі в межах від -10°С до 10°С дає бензилокси-карбоніл, 3-пдроксипропіоніл, 3ВІДПОВІДНІ бензилкарбаматні ПОХІДНІ 12 Обробка метоксипропюніл, 4-оксопентаноіл, 2бензилкарбамату 12 н-бутшшітієм в підхожому індол карбоніл, 5-ізоксазол карбоніл, 5-нітро-2розчиннику, такому, як ТГФ, при температурі в тіазоліл, 4-оксо-2-тіазолшіл або 5-метил-1,3,4межах від -78°С до -40°С з подальшим доданням тіадіазол-2-іл Найбільш прийнятним замісником п краплями комерційні доступного (R)є форміл, метоксикарбоніл або пдроксіацетил гліцидилбутирату дає ВІДПОВІДНИЙ оксазолідинон Коли гетероциклічні кільця є насиченими 13 в енантіомерно збагаченій формі в положенні 5 похідними, більш прийнятним замісником R2 є оксазолідинонового кільця Як показано на СХЕМІ водень, фтор або метил В, сполуку 13 може бути перетворено на Більш прийнятні замісники R3 та R4 незалежно ВІДПОВІДНИЙ алкіл- або арилсульфонат 14 шляхом є воднем або фтором обробки алкіл- або арилсульфонілхлоридом в Більш прийнятний замісник Rs є метилом присутності триетиламшу або піридину (де R Найбільш прийнятні сполуки цього ряду являє собою Сі 4 алкіл або незаміщений чи одержують у вигляді оптично чистих енантюмерів, заміщений феніл) Потім отриманий сульфонат 14 що мають (З)-конфігурацію згідно з системою обробляють азидом лужного металу, таким як позначень Cahn-lngold-Prelog у С5 азид натрію або калію, в апротонному оксазолідинонового кільця Оптично чисту диполярному розчиннику, такому як ДМФ або Nречовину може бути отримано у один з багатьох метилпіролідинон (NMP, ІЧМП), з необов'язковим способів асиметричного синтезу Наприклад, каталізатором, таким, як 18-краун-6, при обробка проміжної сполуки 12 в СХЕМІ В температурі в межах від 50°С до 90°С, в підхожою основою з подальшим доданням (R)результаті чого одержують азидні ПОХІДНІ АЗИДНІ гліцидилбутирату дає ВІДПОВІДНИЙ оксазолідинон ПОХІДНІ можуть бути відновлені у ВІДПОВІДНИЙ амін в оптично чистій формі з необхідною (S)15 шляхом гідрування в присутності паладієвого, конфігурацією в положенні 5 оксазолідинонового платинового або нікелевого каталізатора в кільця Хоча (З)-енантюмер цього ряду сполук є підхожому розчиннику, такому як етилацетат, ТГФ більш прийнятним, оскільки він є фармакологічно або метанол Згідно з іншим варіантом амін 15 активним як протимікробний засіб, рацемічна може бути отримано шляхом обробки сполуки 14 модифікація також є корисною у цьому відношенні, підхожим розчинником, таким як метанол та/або як і чистий (З)-енантюмер, з тією лише різницею, ТГФ, який насичують аміаком, та нагрівання суміші що для забезпечення однакового протимікробного до 100°С в герметично закритій пробірці Реакція ефекту рацемічної речовини потрібно ВДВІЧІ йде годинами, наприклад 40 - 70 годин Потім амін більше 14 13 52620 15 ацилюють хлорангідридом або ангідридом енантюмерами Перша стадія включає проведення кислоти в присутності основи, такої як піридин або взаємодії структури 18 з захищеним аніліном 19 в триетиламш, при температурі в межах від -40°С до присутності підхожої основи, такої, як втор40°С з одержанням N-ацилоксазолідинона 16 бутиллітій, в підхожому розчиннику, такому, як Нарешті, каталітичне гідрування сполуки 1 в ТГФ, при температурі в межах від -40°С до-78°С, в присутності каталізатора на основі благородного результаті чого одержують сполуку 20 Взаємодія металу, такого як паладій на вуглеці або гідроксид сполуки 20 з бензилхлорформіатом при 0°-25°С паладію на вуглеці, дає азетидин 17 Азетидин 17 дає сполуку 21, яка при подальшій взаємодії при можна використати для одержання похідних, що їх 25°-100°С дає сполуку 22 Обробка сполуки 22 показано на СХЕМІ А надлишковим триетилсиланом та трифтороцтовою кислотою в підхожому розчиннику, такому як Наведені далі сполуки формули (І), що мають метиленхлорид, при температурі в межах від 10°С 4-членний гетероцикл, який містить азот, до 40°С дає сполуку 23 Інші стадії синтезу, що наприклад, одержують безпосередньо у способи, ведуть до одержання структури 17, є аналогічними показані на СХЕМІ А та СХЕМІ В до тих, що показані на СХЕМІ В (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбобензилокси)-(3метил)-3-азетидиніл]феніл]-2-оксо-5Наведені далі сполуки формули (І), що мають оксазолідиніл]метил]ацетамід, 4-членний гетероцикл, що містить азот, наприклад, одержують безпосередньо у способи, показані на (3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-3СХЕМЕ А та СХЕМІ С азетидиніл)феніл]-2-оксо-5оксазолідиніл]метил]ацетамід, (3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбобензилокси)-3азетидиніл]-феніл]-2-оксо-5(3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбоксиметил)-3-(3оксазолідиніл]метил]ацетамід, метил)-азетидиніл]феніл]-2-оксо-5оксазолідиніл)метил]ацетамід, {3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-[3-азетидиніл]феніл]-2(3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(метоксіацетил)-3-(3оксо-5-оксазолідиніл]метил]ацетамід, метил)-азетидиніл]феніл]-2-оксо-5(3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-(1-(карбоксиметил)-3оксазолідиніл]метил]ацетамід, азетидиніл]-феніл]-2-оксо-5оксазолідиніл]метил]ацетамід, (3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-(1-(форміл)-3-(3-метил)азетидиніл]-феніл]-2-оксо-5(3)-Ы-[[3-[3-фтор-4-[1-(форм1л)-3оксазолідиніл]метил]ацетамід, азетидиніл]феніл]-2-оксо-5оксазолідиніл]метил]ацетамід (3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(дихлорацетил)-3-(3метил)-азетидиніл]феніл]-2-оксо-5На СХЕМІ D показано спосіб одержання з оксазолідиніл]метил]ацетамід, проміжної сполуки 1 сполук, що мають 5-членний гетероцикл, який містить азот Як показано на (3)-г\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(3-метоксипропюніл)-3СХЕМІ D, перша стадія полягає в здійсненні (3-метил)-азетидиніл]феніл]-2-оксо-5взаємодії вінілтрибутилолова 24 (комерційне оксазолідиніл]метил]-ацетамід, доступний) та сполуки 25 Сполуку 25 можна (3)-г\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(3-пдроксипропюніл)-3отримати згідно з методиками, описаними в (3-метил)-азетидиніл]феніл]-2-оксо-5PCT/US92/08267 та PCT/US93/09589 Взаємодію оксазолідиніл]метил]-ацетамід, здійснюють в присутності паладієвого каталізатора (3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-(1-(4-оксопентаноіл)-3-(3з одержанням сполуки 26 Реакцію проводять при метил)-азетидиніл]феніл]-2-оксо-5високій температурі протягом кількох годин, оксазолідиніл]метил]ацетамід, наприклад, при нагріванні із зворотним (3)-Ы-[[3-[3-фтор-4-[1-ацетил-3-(3холодильником протягом 5-8 годин Потім сполуку метил)азетидиніл]-феніл]-2-оксо-526 обробляють розчином г\І-бензил-І\Іоксазолідиніл]метил]ацетамід, (метоксиметил)триметилсилі-л метиламіну (який (3)-М-[[3-(3-фтор-4-[1-(2-фторетил)-3-(3одержано за відомою з літератури методикою з метил)-азетидиніл]феніл]-2-оксо-5комерційне доступного матеріалу) та оксазолідиніл]метил]ацетамід, трифтороцтової кислоти в підхожому розчиннику з (3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(ціанметил)-3-(3-метил)одержанням сполуки 27 Реакцію проводять азетидиніл]феніл]-2-оксо-5протягом кількох годин, наприклад, 8 - 1 7 годин оксазолідиніл]метил]ацетамід, Потім вилучають N-бензильну групу сполуки 27 (3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(5-нп-ро-2-тіазоліл)-3-(3шляхом каталітичного гідрування в присутності метил)-азетидиніл]феніл]-2-оксо-5каталізатора на основі благородного металу, оксазолідиніл]метил]-ацетамід, такого як паладій на вуглеці або гідроксид паладію (3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(метансульфоніл)-3-(3на вуглеці, з одержанням сполуки 28 Сполуку 23 метил)-азетидиніл)феніл]-2-оксо-5можна використати для одержання похідних, оксазолідиніл]метил]ацетамід, показаних на СХЕМІ А Аналогічним чином з (3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(бензилоксіацетил)-3-(3незначними змінами, але з заміною структури 24 метил)-азетидиніл]феніл]-2-оксо-5іншими похідними вшілтрибутилстанілу можна оксазолідиніл]метил]ацетамід, отримати, як показано в прикладі 80, ІНШІ (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(пдроксіацетил)-3-(3гетероциклічні ПОХІДНІ сполуки 26 метил)-азетидиніл]феніл)-2-оксо-5оксазолідиніл]метил]ацетамід На СХЕМІ Е показано альтернативний спосіб одержання з проміжної сполуки 1 сполук, що На СХЕМІ С показано другий спосіб мають 5-членний гетероцикл, який містить азот Як одержання з проміжної сполуки 1 сполук з 4показано на СХЕМІ Е, нуклеофільне ароматичне членним гетероциклом, що містять азот, в яких F 2 ? заміщення структури 7 диметилмалонатом являє собою Н, в формі, високозбагаченій 16 15 52620 (комерційне доступний) дає адукт 29 Реакцію шляхом каталітичного гідрування в присутності здійснюють в підхожому розчиннику, такому як підхожого каталізатора та підхожого розчинника ТГФ, при температурі в межах від -100°С до 60°С Крім того, у випадку, коли X являє собою О, SO Сполуки 29 легко алкілюють шляхом проведення або SO2, суміш репоізомерів 40 та 41 може бути реакції, відомої фахівцям у цій галузі техніки, з поділено за допомогою хроматографії, як показано одержанням нітрилу ЗО Каталітичне відновлення в прикладах 68 та 69 сполуки ЗО в присутності каталізатора на основі Наведені далі сполуки формули (І), що мають паладію, платини або нікелю в підхожому 5-членний гетероцикл, який містить атом сірки, розчиннику, такому як метанол, перетворює і атом кисню, сульфонову групу або сульфоксидну нітро, і нітрил на аміни з супутньою групу, наприклад, одержують безпосередньо у внутрішньомолекулярною циклізацією, в спосіб, показаний на СХЕМІ F результаті чого одержують лактам 31 Потім (3)-(-)-М-([3-[3-фтор-4-(дипдротієн-3-іл)феніл]лактам 31 декарбоксилюють з одержанням 2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]ацетамід, сполуки 32, яка при відновленні підхожим (53)-І\І-[[3-[3-фтор-4-(2,5-дипдро-1-оксидо-3відновником, таким як літійалюмшійпдрид або тієніл)-феніл]-2-оксо-5боран, в підхожому розчиннику, такому як ТГФ або оксазолідиніл]метил]ацетамід, ефір, дає сполуку 33 Інші стадії синтезу, що (53)-І\І-[[3-[3-фтор-4-(4,5-дипдро-1-оксидо-3ведуть до одержання структури 34, є аналогічними тієніл)-феніл]-2-оксо-5до тих, що показані на СХЕМІ В оксазолідиніл]метил]ацетамід, Наведені далі сполуки формули (І), що мають (3)-М-[(3-[3-фтор-4-(2,5-дипдро-І,1-дюксидо-35-членний гетероцикл, який містить азот, тієніл)-феніл]-2-оксо-5наприклад, одержують безпосередньо у способи, оксазолідиніл]метил]ацетамід, показані на СХЕМІ А, СХЕМІ Эта СХЕМІ Е (3)-І\І-[[3-[3-фтор-4-(4,5-дипдро-І,1-дюксидо-3(S)-N-[13-[3-фтор-4-[1 -(пдроксіацетил)-Зтієніл)-феніл]-2-оксо-5піролідиніл]-феніл]-2-оксо-5оксазолідиніл]метил]ацетамід оксазолідиніл]метил]ацетамід, На СХЕМІ G показано спосіб одержання сполук, що мають 6-членний гетероцикл, який (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(форміл)-3містить атом азоту, атом сірки, атом кисню, піролідиніл]феніл]-2-оксо-5сульфонову групу або сульфоксидну групу, де R3 оксазолідиніл]метил]ацетамід, або R4 являє собою водень Як показане на СХЕМІ (3)-3-[4-(5-[(ацетиламшо)метил]-2-оксо-3G, перша стадія включає конденсацію структур 42 оксазолідиніл]-2-фторфеніл]-1та 43 (де X являє собою О, S або N) з одержанням піролідинкарбонової кислоти метиловий ефір сполуки 44 У випадку, коли X являє собою атом Додержуючись загальної методики, показаної азоту, аміногрупа повинна бути захищена на СХЕМІ D, для одержання сполуки 26 з підхожою захисною групою, такою як незначними змінами, але з заміною структури 24 карбобензилокси (CBz) Захисну групу, хоча це і не 6-(трибутилстаніл)-3,4-дипдро-2Н-дипдропіраном, є обов'язковим, вилучають після синтезу з одержують таку сполуку одержанням сполук 46 або 47 (де X являє собою (3)-М-[[3-[3-фтор-4-(3,4-дипдро-2Н-піран-6NH), які можна використати для одержання іл)феніл]-2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]ацетамід похідних, показаних на СХЕМІ А Взаємодію 42 з На СХЕМІ F показао спосіб одержання сполук 43 здійснюють в підхожому розчиннику, такому як формули (І), що мають 5-членний гетероцикл, який ТГФ, при ПІДХОЖІЙ температурі в межах від -78°С містить атом сірки, атом кисню, сульфонову групу до -40°С в присутності літієвої основи, такої як набо сульфоксидну групу, де R3 або R4 являє собою бутиллітій Подальша реакція елімінування, відома галоген, у формі, високозбагаченій фахівцям у цій галузі техніки, дає сполуку 45 Інші енантюмерами Як показано на СХЕМІ F, стадії синтезу, що ведуть до одержання сполуки структуру 35 (де X являє собою О або S) піддають 46, є аналогічними до тих, що показані на СХЕМІ взаємодії з захищеним аніліном 19 в присутності В При необхідності подвійний зв'язок в підхожої основи, такої як втор-бутиллітій, в гетероциклічному КІЛЬЦІ може відновлюватись з підхожому розчиннику, такому як ТГФ, при одержанням сполуки 47 шляхом каталітичного температурі в межах від -40°С до -78°С з гідрування, а коли X являє собою атом сірки, то одержанням сполуки 36 Взаємодія сполуки 36 з сірчисту групу може бути окислено з одержанням бензилхлорформіатом при 0°-25°С дає сполуку 37 ВІДПОВІДНИХ сульфонів та сульфоксидів, як Подальша реакція елімінування, відома фахівцям описано вище для СХЕМИ F у цій галузі техніки, дає репоізомери 38 та 39 у вигляді суміші Виконання загальної методики, На СХЕМІ Н показано спосіб одержання показаної на СХЕМІ В, дає сполуки 40 та 41 у сполук, що мають 6-членний гетероцикл, де вигляді суміші В випадку, коли X являє собою S, замісники R3 та/або R4 являють собою галоген Як сірчисту групу може бути окислено підхожим показано на СХЕМІ Н, структуру 48 (X являє окислювачем, таким, як N-оксид Nсобою О, S або NR, де R являє собою підхожу метилморфоліну та тетроксид осмію, в підхожому захисну групу) піддають взаємодії з захищеним розчиннику, такому як суміші води та ацетону, або аніліном 19 в присутності підхожої основи, такої як за допомогою ІЧаІСч в підхожому розчиннику, втор-бутиллітій, в підхожому розчиннику, такому як такому як суміші води та метанолу, з одержанням ТГФ, при температурі в межах від -40°С до -78°С з ВІДПОВІДНИХ сульфонів та сульфоксидів ВІДПОВІДНО При необхідності подвійний зв'язок в гетероциклічному КІЛЬЦІ може бути відновлено подальшим доданням хлориду цинку та підхожого каталізатора, такого як тетракіс(трифенілфосфш)паладій, і продовженням 52620 18 17 реакції при нагріванні із зворотним піперидинкарбонової кислоти метиловий ефір, холодильником, в результаті чого одержують (3)-(-)-М-[[3-[4-[І-(ціанметил)-4-піперидиніл]-3сполуку 49 У випадку, коли X являє собою азот, фторфеніл]-2-оксо-5сполуку 49 може бути відновлено в цей момент і оксазолідиніл]метил]ацетамід, далі до насичених похідних або ациловано (3)-(-)-І\І-[[3-[4-[1-(2-фторетил)-4-піперидиніл]шляхом проведення реакції, відомої фахівцям у 3-фторфеніл]-2-оксо-5цій галузі техніки, з одержанням структури 50 Інші оксазолідиніл]метил]ацетамід, стадії синтезу, що ведуть до одержання сполуки (3)-(-)-М-[[3-(4-[1-(форміл)-4-піперидиніл]-351, є аналогічними до тих, що показані на СХЕМІ фторфеніл]-2-оксо-5В У випадку, коли X являє собою атом сірки, оксазолідиніл]метил]ацетамід, сірчиста група структури 51 може бути окисленою (S)-(-)-4-(4-(5-([(2,2з одержанням ВІДПОВІДНИХ сульфонів та дихлорацетил)амшо]метил]-2-оксо-3сульфоксидів, як описано вище Крім того, коли X оксазолідиніл]-2-фторфеніл]-1являє собою О, NR або SO2, структуру 51 може піперидинкарбонової кислоти 1,1бути відновлено до насичених похідних шляхом диметилетиловий ефір, каталітичного гідрування в присутності підхожого (3)-(-)-2,2-дихлор-М-[[2-оксо-3-[3-фтор-4(4каталізатора та підхожого розчинника з піперидиніл) феніл]-5-оксазолідиніл] метил] одержанням насиченої похідної 52 Як ацетамід, зазначалось вище, у випадку, коли X являє собою (3)-(-)-2,2-дихлор-М-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1атом азоту, аміногрупу в процесі одержання [(ацетокси)-ацетил]-4-піперидиніл]феніл]-5захищають підхожою захисною групою В цьому оксазолідиніл]метил]-ацетамід, випадку підхожою захисною групою є 1,1(3)-(-)-2,2-дихлор-М-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1диметилетилкарбамат (ВОС) Після синтезу (пдроксиацетил)-4-піперидиніл]феніл]-5захисну групу вилучають Отриману сполуку оксазолідиніл]метил]-ацетамід, можна використати для одержання похідних, (3)-(-)-Ы-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1показаних на СХЕМІ А [(ацетокси)ацетил]-4-піперидиніл]феніл]-5аксазолідиніл]метил]ацетамід, Наведені далі сполуки формули (І), що мають б-членний гетероцикл, який містить атом азоту, (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-flHriflpo-2H-mpaH-4-in)-3атом сірки, атом кисню, сульфонову групу або фторфеніл]-2-оксо-5сульфоксид ну групу, наприклад, одержують оксазолідиніл]метил]ацетамід, безпосередньо у способи, показані на СХЕМІ А, (S)-(-)-N-[(3-(4-[TeTpariflpo-2H-mpaH-4-in]-3СХЕМІ G та СХЕМІ Н фтор-феніл]-2-оксо-5оксазолідиніл]метил]ацетамід, (3)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламшо)метил]-2-оксо-3оксазолідиніл]феніл]-3,6-дипдро-1(2Н)(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-flHriflpo-2H-TiompaH-4-in)-3піридинкарбонової кислоти фенілметиловий ефір, фторфеніл]-2-оксо-5оксазолідиніл]метил]ацетамід, (3)-(-)-М-[[2-оксо-3-[4-(4-піперидиніл)феніл]-5оксазолідиніл]метил]ацетамід, (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-flHriflpo-2H-TiompaH-4-in)-3фторфеніл]-2-оксо-5(3)-(-)-І\І-[[3-[4-[1-[(бензилокси)ацетил]-4оксазолідиніл]метил]ацетаміду S.S-дюксид, піперидиніл]-феніл]-2-оксо-5оксазолідиніл]метил]ацетамід, (3)-(-)-М-[[3-[3-фтор-4-(тетрапдро-2Н-тюпіран4-іл)-феніл]-2-оксо-5(3)-(-)-І\І-[[3-[4-[1-(пдроксіацетил)-4оксазолідиніл]метил]ацетаміду S.S-дюксид, піперидиніл]-феніл]-2-оксо-5оксазолідиніл]метил]ацетамід, (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-flHriflpo-2H-mpaH-4(3)-(-)-І\І-[[3-[4-[1-[(бензилокси)ацетил]-4іл)феніл]-2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]ацетамід, піперидиніл]-3-фторфеніл]-2-оксо-523 оксазолідиніл]метил]ацетамід, (3)-(-)-М-[[3-[4-[тетрапдро-2Н-піран-4-іл]феніл]2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]ацетамід, (3)-(-)-І\І-[[3-[4-[1-(пдроксіацетил)-4піперидиніл]-3-фторфеніл]-2-оксо-5(S)-(-) -N-[[3[4-(3,6-дипдро-2Н-тюпіран-4оксазолідиніл]метил]ацетамід, іл)феніл]-2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]ацетамід, (3)-(-)-І\І-[[3-[4-[1-[(бензилокси)ацетил]-4(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-flHriflpo-2H-TiompaH-4піперидиніл]-3,5-дифторфеніл]-2-оксо-5іл)феніл]-2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]ацетаміду оксазолідиніл]метил]ацетамід, S.S-дюксид, (3)-(-)-І\І-[[3-[4-[1-(пдроксіацетил)-4(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-flHriflpo-2H-TiompaH-4-in)-3піперидиніл]-3,5-дифторфеніл]-2-оксо-5фтор-феніл]-2-оксо-5оксазолідиніл]метил]ацетамід, оксазолідиніл]метил]ацетаміду S-оксид, (3)-{-)-М-[[3-[4-[1-(індол-2-карбоніл)-4(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-flHriflpo-2H-TiompaH-4піперидиніл]-3-фторфеніл]-2-оксо-5іл)феніл]-2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]ацетаміду оксазолідиніл]метил]ацетамід, S-оксид, (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-{ізоксазол-5-карбоніл)-4(S)-(-)-N-[[3-[4-(TeTpariflpo-2H-TiompaH-4піперидиніл]-3-фторфеніл]-2-оксо-5іл)феніл]-2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]ацетаміду оксазолідиніл]метил]-ацетамід, S.S-дюксид, (3)-(-)-І\І-[[3-[4-[1-(метилсульфоніл)-4(3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(4-оксо-2-тіазолініл)-4піперидиніл]-3-фторфеніл]-2-оксо-5піперидиніл]-3-фторфеніл]-2-оксо-5оксазолідиніл]метил]ацетамід, оксазолідиніл]метил}ацетамід, (3)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламшо)метил]-2-оксо-3(S)-(-)-N-[[3-[4-[1 -(5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)оксазолідиніл]-2-фторфеніл]-14-піперидиніл]-3-фторфеніл]-2-оксо-5 20 19 52620 оксазолідиніл]метил]-ацетамід оксазалідиніл]метил]ацетамід, На СХЕМІ 1 показано спосіб одержання з (3)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламшо)метил]-2-оксо-3проміжної сполуки 1 сполук, що мають частково аксазолідиніл]феніл]-3,6-дипдро-1(2Н)насичений 6-членний гетероцикл, який містить піридинкарбонової кислоти метиловий ефір, азот, у формі, високозбагаченій енантюмерами Як (S)-N-[[2-OKCO-3-[3-cpTop-4-[1 показано на СХЕМІ 1, перша стадія полягає в [(ацетокси)ацетил]-5,6-дипдро-2Н-піридин-3здійсненні взаємодії між структурою 53 та іл]феніл]-5-оксазолідиніл]метил]-ацетамід, структурою 54 з одержанням сполук 55 та 56 (3)-І\І-[[3-[4-[1-(пдроксіацетил)-5,6-дипдро-2НТрифлатна група структури 53 може знаходитися з піридин-3-іл]-3-фторфеніл]-2-оксо-5того та іншого боку подвійного зв'язку, при цьому оксазолідиніл]метил]ацетамід, обидві групи легко одержують з ВІДПОВІДНИХ (S)-N-[[2-OKCO-3-[3-(prop-4-[1 комерційне доступних кетонів Структуру 54 можна [(ацетокси)ацетил]-2,3,4,7-тетрапдро-1Н-азепш-5отримати у способи, описані в PCT/US92/08267 та іл]феніл]-5-оксазолідиніл]метил]-ацетамід, PCT/US93/09589 Реакція протікає кілька днів, (3)-(-)-М-С[3-[4-[1-(пдроксіацетил)-2,3,4,7наприклад 1 - 5 днів, в присутності підхожого тетрапдро-ІН-азепин-5-іл]-3-фторфеніл]-2-оксо-5каталізатора, такого як оксазолідиніл]-метил]-ацетамід, трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) (S)-(-)-N-([2-OKCO-3-(3-(p7op-4-[1Амінозахисну групу сполуки 55 вилучають шляхом [(ацетокси)ацетил]-2,3,6,7-тетрапдро-1Н-азепш-4обробки йодтриметилсиланом, а амінозахисну іл]феніл]-5-оксазолідиніл]-метил]ацетамід, групу сполуки 56 обробкою або трифтороцтовою (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(пдроксіацетил)-2,3,6,7кислотою, або йодтриметилсиланом з одержанням тетрапдро-ІН-азепш-4-іл]-3-фторфеніл]-2-оксо-5ВІДПОВІДНИХ сполук 57 та 58 Сполуки 57 та 58 оксазолідиніл]метил]-ацетамід, можна використати для одержання похідних, (53)-(-)-І\І-[[3-[4-[1-{пдроксіацетил)гексапдропоказаних на СХЕМІ А 1Н-азепш-4-іл]-3-фторфеніл]-2-оксо-5оксазолідиніл]метил]-ацетамід Додержуючись описаної вище загальної методики з незначними змінами, але з заміною бДругий спосіб одержання з проміжної сполуки членного кільця структури 53 на 7-або 8-членні 1 сполук, що мають частково насичений 6-членний кільця, можна отримати в формі, високогетероцикл, що містить азот, у формі, збагаченій енантюмерами, сполуки, що мають 7високозбагаченій енантюмірами, показано на або 8-членний гетероцикл, який містить азот їх СХЕМІ J Як показано на СХЕМІ J, структуру 59 одержання додатково проілюстровано в прикладах піддають взаємодії з захищеним аніліном 19, в 75-79 результаті чого одержують структуру 60 Подальша реакція ацилювання дає структуру 61, У способи, показані на СХЕМІ А та СХЕМІ І, яку обробляють підхожою кислотою з одержанням безпосередньо одержують, наприклад, такі суміші сполук 62 та 63 Репоізомери можуть бути сполуки формули (І) поділлені шляхом хроматографії, як описано в (S)-(-)-N-[[3-[4-[1-(4-OKCo-2-Tia3oniHin)-3,6прикладах 72 та 73 і далі Потім вилучають захисні дипдро-2Н-піридин-5-іл]-3-фторфеніл]-2-оксо-5групи шляхом обробки йодтриметилсиланом з оксазолідиніл]метил]-ацетамід, одержанням цільових сполук 64 та 57, які можна (S)-(-)-N-[[3-[4-[1 -(5-метил-1,3,4-тіадіазол-2-іл)використати для одержання похідних, показаних 3,6-дипдро-2Н-піридин-4-іл]-3-фторфеніл]-2-оксона СХЕМІ А Використання 4-кетоізомера 5-оксазолідиніл]метил]ацетамід,, структури 59 є альтернативним шляхом (S)-(-)-N-[[2-OKCO-3-[4-(3,6-flHriflpo-2H-nipHflHHодержання 4-ізомеру, структури 58 Згідно з іншим 4-іл]-3-фторфеніл]-5варіантом пдроксигрупа структури 61 або и 4оксазолідиніл]метил]ацетамід, ізомеру може бути замінена атомом фтору з (S)-(-)-N-[[2-OKCO-3-[3-4)TOP-4-[1використанням підхожого агента, такого як [(ацетокси)ацетил]-3,б-дипдро-2Н-піридин-4діетиламіно-сульфотрифторид, в підхожому іл]феніл]-5-оксазолідиніл]метил]-ацетамід, розчиннику, такому як метиленхлорид В цьому (3)-(-)-І\І-[[3-[4-[1-(пдроксіацетил)-3,6-дипдровипадку стадію елімінування, показану для 2Н-піридин-4-іл]-3-фторфеніл]-2-оксо-5структури 61, не проводять Ця реакція заміщення оксазолідиніл]метил]-ацетамід, докладно описана в прикладі 74 (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(форміл)-3,6-дигідро-2Нпіридин-4-іл]-3-фторфеніл]-2-оксо-5У способи, показані на CXENE А та СХЕМІ J, оксазолідиніл]метил]ацетамід, безпосередньо одержують, наприклад, такі сполуки формули (І) (3)-(-)-4-[4-[5-[(ацетиламшо)метил]-2-оксо-3оксазолідиніл]-2-фторфеніл]-3,6-дипдро-1(2Н)(S}-N-[[2-OKCO-3-[3-cpTop-4-[1 піридинкарбонової кислоти метиловий ефір, [(ацетокси)ацетил]-3,4-дипдро-2Н-піридин-5іл]феніл]-5-оксазолідиніл]метил]-ацетамід, (S)-(-)-N-[[2-OKCO-3-[4-(3,6-flHriflpo-2H-nipHflHH4-іл)-феніл]-5-оксазолідиніл]метил]ацетамід, (3)-(-)-І\І-[[3-[4-[1-(пдроксіацетил)-3,4-дипдро2Н-піридин-5-іл]-3-фторфеніл]-2-оксо-5(3)-(-)-І\І-[[2-оксо-3-[4-[1-[(ацетокси)ацетил]-3,6оксазолідиніл]метил]-ацетамід, дипдро-2Н-піридин-4-іл]феніл]-5оксазолідиніл]метил]-ацетамід, (3)-(-)-Ы-[[3-[4-[1-форм1Л-4-фтор-4пілеридиніл]-3-фторфеніл]-2-оксо-5(3)-(-)-І\І-[[3-[4-[1-(пдроксіацетил)-3,6-дипдрооксазолідиніл]метил]ацетамід 2Н-піридин-4-іл]феніл]-2-оксо-5оксазолідиніл]метил]ацетамід, Ці сполуки корисні для лікування мікробних інфекцій у людей та інших теплокровних тварин (3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(форміл)-3,6-дигідро-2Нпри парентеральному та пероральному введенні піридин-4-іл]феніл]-2-оксо-5 22 52620 початкова доза може бути меншою від винаходу можуть бути отримані шляхом оптимальної, а добова доза може бути поступово змішування сполук формули (І) ВІДПОВІДНО ДО збільшена в ході лікування, залежно від конкретної цього винаходу з твердим або рідким ситуації При необхідності добова доза може бути фармацевтичне прийнятним носієм та, також поділена на кілька доз для введення, необов'язково, з фармацевтичне прийнятними наприклад, 2-4 разів на добу допоміжними речовинами і наповнювачами з Сполуки формули (І) ВІДПОВІДНО до цього використанням стандартних традиційних методів винаходу вводять парентерально, тобто шляхом ч Композиції у вигляді твердих лікарських форм ін єкцм, наприклад внутрішньовенної, або іншими включають порошки, таблетки, гранули, що парентеральними способами введення диспергуються, капсули, облатки та супозиторії Фармацевтичні композиції для парентерального Твердим носієм може бути принаймні одна введення як правило містять фармацевтичне речовина, що може також служити як прийнятну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули (І) або наповнювачем, коригентом, солюбілізатором, розчинної солі {кислотно-адитивної або основної змащувальної речовини, суспендувальної солі), розчиненої в фармацевтичне прийнятному речовини, що зв'язує речовини, розпушувачу для рідкому носи, такому, наприклад, як вода для таблеток та капсулоутворювальної речовини ін'єкції та буфер, щоб отримати ІЗОТОНІЧНИЙ розчин Інертними твердими носіями є карбонат магния, з підхожим буфером, який має, наприклад, рН стеарат магния, тальк, цукор, лактоза, пектин, приблизно 3,5-6 ПІДХОЖІ буферні речовини декстрин, крохмаль, желатин, целюлозні включають, наприклад, ортофосфат тринатрію, матеріали, віск з низькою температурою бікарбонат натрію, цитрат натрію, Nплавлення, масло какао тощо Композиції у метилглюкамш, І_(+)-лізин та І_(+)-арпнш, які є вигляді рідких лікарських форм включають лише нечисленними представницькими розчини, суспензії та емульсії Наприклад, можна буферними речовинами Сполуку формули (X) як приготувати розчини сполук ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО правило розчиняють в носи КІЛЬКІСТЮ, достатньою винаходу у воді та системах вода-пропіленгліколь для забезпечення фармацевтичне прийнятної та вода-поліетилен-гліколь, які необов'язково концентрації лікарської речовини, що впорскується містять ПІДХОЖІ традиційні забарвлюючі речовини, в межах від приблизно 1мг/мл так приблизно 400 що містять, коригенти, стабілізатори та загущувачі мг/мл розчину Отриману рідку фармацевтичну композицію вводять з забезпеченням згаданої Фармацевтичні композиції більш прийнятне вище антибактеріально ефективної КІЛЬКОСТІ виготовляють у традиційні способи у вигляді Сполуки формули (І) ВІДПОВІДНО до цього винаходу уніфікованої лікарської форми, що містить доцільно вводити перорально у вигляді твердих та ефективну або підхожу КІЛЬКІСТЬ активного рідких лікарських форм компонента, тобто сполуки формули (І) ВІДПОВІДНО до цього винаходу Випробування на протимікробну активність КІЛЬКІСТЬ активного компонента, тобто сполуки проводили ш віво за методом Мурине (Murme) формули (І) ВІДПОВІДНО до цього винаходу, у Групам мишей-самиць (шість мишей по 18 - 20 фармацевтичній композиції та и уніфікованій грамів кожна) впорскували штра-перитонеально лікарській формі можна в широких межах (внутрішньочеревно) бактерії, що були відтаяні змінювати або регулювати залежно від безпосередньо перед використанням та конкретного застосування, фармакологічної суспендовані у витяжці серцевини головного мозку ефективності конкретної сполуки, необхідної з 4%-ними пивними дріжджами (Staphylococcus концентрації Як правило КІЛЬКІСТЬ активного aureus) або витяжці серцевини головного мозку компонента знаходиться в межах від 0,5% до 90% (Streptococcus species) Антибіотичну обробку з за масою композиції шістьма рівнями доз для кожного лікарського засобу проводили через один та п'ять годин після При терапевтичному застосуванні для інфекційного зараження шляхом оральної інтубацм лікування або відвертання бактеріальних інфекцій або підшкірного введення Виживання у теплокровних тварин сполуки або їх спостерігали щодоби протягом шести діб Шляхом фармацевтичні композиції вводять перорально пробит-аналізу обчислювали значення ED50 на та/або парентерально при дозі, яка забезпечує та основі коефіцієнтів смертності Запропоновані підтримує концентрацію (тобто КІЛЬКІСТЬ або рівень сполуки порівнювали з добре відомими в крові активного компонента в організмі тварини, протимікробними засобами ванкоміцином та Uпідданої лікуванню), що є ефективною проти 100592 як контрольними Дивись "Upjohn бактерій Як правило така антибактеріально Oxazohdmone Antibacterial Agent", оголошення, ефективна КІЛЬКІСТЬ активного компонента подані на 35-ій Міжнауковій конференції з знаходиться в межах від приблизно 0,1 до протимікробних речовин та хіміотерапії приблизно 100, більш прийнятне від приблизно 3,0 Результати подано в таблиці 1 та таблиці 2 до приблизно 50 мг/кг маси тіла/добу Слід розуміти, що дози можна змінювати залежно від потреб хворого, тяжкості бактеріального Таблиця 1 інфекційного захворювання, що підлягає лікуванню, і конкретного сполуки, що Приклад ED50 (мг/кг) використовується Окрім того, треба розуміти, що ED5o (мг/кг) № ванкоміцину початкову дозу, що вводиться, можна збільшувати 3 5,00 3,00 вище верхнього рівня, щоб швидко досягнути 4 > 20,00 3,10 необхідного рівня концентрації в крові, або 5 3,60 1,30 21 Фармацевтичні композиції ВІДПОВІДНО ДО ЦЬОГО 23 Приклад № 6 10 11 12 13 16 19 21 22 23 24 28 29 33 34 37 39 40 44 47 ED5o (мг/кг) > 20,00 20,00 > 20,00 20,00 > 10,00 17,00 6,80 > 20,00 2,30 > 20,00 > 20,00 15,30 5,00 10,60 6,30 8,70 3,00 1,00 5,00 7,10 ED50 (мг/кг) ванкоміцину 5,00 2,00 2,90 2,00 1,50 3,60 1,80 1,80 2,40 1,60 1,90 1,90 1,90 1,60 1,60 1,80 1,80 1,80 0,90 1,90 Таблиця 2 Приклад № 45 46 48 4950 51 52 53 54 55 56 57 59 60 61 62 63 64 67 68 (а) 69 (а) 71 74 76 78 83 84 ED50 (мг/кг) 2,80 7,90 17,50 2,40 2,20 2,80 4,00 > 20,00 6,60 2,30 4,40 6,20 4,2 3,1 6,10 12,0 4,90 4,60 13,3 3,50 10,0 13,4 10,3 >20 6,0 7,50 6,50 24 52620 Продовження табл 1 ED50 (мг/кг) U10059229 2,10 2,30 2,10 2,10 2,90 5,20 2,30 2,30 2,90 2,50 2,70 2,70 4,40 4,40 2,70 2,40 4,60 2,90 6,0 3,50 7,80 4,40 4,40 3,50 3,20 4,10 4,10 Для більш повної ілюстрації характеру цього винаходу та способу його здійснення представлено наведені далі експериментальні приклади ПРИКЛАД 1 (3)-г\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(карбобензилокси-(3метаил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5оксазолідинілметилацетамід Стадія 1 Етил 1 -ціано-1 -(4-нітро-2фторфеніп)пропюнат У висушену над полум'ям однолітрову 3-горлу круглодонну колбу, що має магнітну мішалку та крапельну лійку, приміщували 6,40г гідриду натрію (0,160моль, 60% масляна дисперсія), потім промивали пентаном (3 х 40мл) та сушили у вакуумі Гідрид суспендували в 100мл тетрапдрофурану, охолоджували до 0°С та обробляли розчином етилціанацетату (8,6мл, 0,080моль) в 150мл ТГФ протягом 15 хвилин при цьому відбувалося виділення газу Отриманий мутний розчин еноляту перемішували п'ять хвилин, після чого обробляли розчином 3,4дифторнітробензолу (І) (8,8мл, 0,980моль) в 150мл ТГФ, який відразу забарвлювався в оранжевий колір Забирали охолоджувальну ванну та реакційну суміш нагрівали до 50°С протягом 18 годин Червону в цей момент суспензію охолоджували до кімнатної температури та послідовно обробляли 100г йодметану (0,72моль), 33г карбонату калію (0,24моль) та ЮОмл ацетону Розчин, що візуально не змінився, нагрівали до 60°С протягом ще 16 годин Рудувато-коричневу тепер суспензію охолоджували до кімнатної температури, фільтрували крізь шар Целіту та фільтрат концентрували у вакуумі Отриманий залишок розбавляли 500мл води та екстрагували ДВІЧІ етилацетатом (500мл) Об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчином солі (ЗООмл), сушили над MgSO4 фільтрували та концентрували з одержанням 21,39г коричневого масла Цей неочищений матеріал очищали за допомогою РХ (рідинна хроматографія) на 850г (230 - 400) силікагелю з елююванням 20% етилацетатом в гексані з одержанням 18,14г (100%) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді жовтого масла, яке само собою кристалізувалось Т пл 5б,0-57,0°С, Rf 0,34 (20% етилацетату/гексан), 14 (чистий) 1752, 1534, 1423, 1355, 1248, 1239, 1213, 1099, 811, 741 см \ 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 8,16 (м, 1Н, аром), 8.03 (дд, 1Н, J=2,3 Гц, J=10,4 Гц, аром), 7,80 (дд, 1Н, J=7,6 Гц, J=8,6 Гц, аром), 4,33 (м, 2Н, О-СН2), 2.04 (с, ЗН, СНз), 1,28 (т, ЗН, J=7,2 Гц, О-СН2-СНз) ВРМС розрах для C12H11N2O4F1 + Hi 267,0781, знайдено 267,0799 Стадія 2 Етил 1-амшометил-1-(4-амшо-2фіпорфеніл-протіюнат Розчин етил 1 -ціано-1 -(4-нітро-2фторфенілпропюнату (17,9г, 67,3ммоль) в абсолютному етанолі (500мл) обробляли нікелем Ренея (30,9г 50% суспензії у воді) та піддавали гідруванню в апараті Парра протягом 17 годин (25 - ЗО фунтів на кв дюйм (1,76 - 2,1кг/см2) Нг, кімнатна температура) Потім реакційну суміш фільтрували крізь Целіт (з багатократним промиванням ЕЮН) та концентрували у вакуумі (фен, високий вакуум) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді золотистого сиропу (15,6г, 97%) Цей продукт можна було б очистити за допомогою хроматографії на силікагелі з використанням суміші 15% метанолу/етилацетат, 26 25 52620 але як правило її використовували на наступній температури та гасили реакцію послідовним стадії без додаткового очищення Rf 0,32 (15% доданням 13мл води, 12мл 5М розчину гідроксиду МеОН/ЕЮАс), натрію та 47мл води Отриману густу 1 Н ЯМР (CDCI3) о 7,00 (т, J=8,5, 1H, аром), желатиноподібну суспензію розбавляли 1л 6,45 (дд, J=8,2, 2,3, 1Н, аром), 6,36 (дд, J=13,1, етилацетату, фільтрували крізь шар Целіту, 2,4, аром), 4,18 (KB, J=7,0, ЗН, -СН2СНз), 3,76 концентрували та висушували у високому вакуумі (шир с, 2Н, NH2), 3,06 (дд, J=18,2, 13,8, 2Н, CH2N), з одержанням 9,82г зазначеної в заголовку 1,52 (с, ЗН, ССНз), 1,21 (т, J=7,l, 2H, -СН2СН3), 14 сполуки у вигляді світло-оранжевого сиропу 1 (рідина) 1722, 1634, 1513, 1445, 1305, 1283, 1243, Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 6,78 (т, 1Н, J=8,5 1 1172, 1132, 845 см , ВРМС розрах (C12H17F1N2O2) Гц, аром), 6,37 (м, 2Н, аром), 4,06 (д, 2Н, J=8,2 240,1274, знайдено 240,1293 Гц, N-CH2a-H), 3,81 (шир с, ЗН, NH-и), 3,58 (д, 2Н, J=8,2 Гц, N-CH2b-H), 1,65 (с, ЗН, СН3) Стадія 3 3-Метип-3-(4-амшо-2фторфенілазетидинон Стадія 5 г\І-Карбобензилокси-3-(І\ІРозчин етил 1-амшометил-1-(4-амшо-2карбобензилокси-3-фторанілш-4-і)-3фторфенілпропюнату (2,1г, 8,7ммоль) в ТГФ метшіазетидин (50мл) поволі додавали за допомогою шприцу до В круглодонну колбу ємністю 500мл, що має холодного розчину (0°С) метил магнійброміду магнітну мішалку та крапельну лійку, приміщували (15мл ЗМ розчину в ефірі, 45ммоль, розбавлений 85мл води, 38,4г бікарбонату натрію (0,46моль) та ЮОмЛ ТГФ) По закінченні додання шприц розчин 9,82г 3-(4-амшо-2-фторфені)-3промивали додатковою КІЛЬКІСТЮ ТГФ (2 х 12мл) метилазетидину (0,051 моль, теоретична КІЛЬКІСТЬ) Забирали ванну, що охолоджує, та розчину в 165мл ацетону Отриману оранжеву суспензію бежевого кольору давали перемішатись при охолоджували до 0°С та обробляли 43мл кімнатній температурі протягом трьох годин, після бензилхлорформіату (О.ЗОмоль), при цьому чого його вливали у насичений розчин виділявся газ, а колір реакційної суміші амонійхлориду (водний, приблизно 500мл) та змінювався на світло-жовтий Забирали ванну, що вилучали у вакуумі леткі речовини Отриману охолоджує, та реакційну суміш перемішували при водну фазу екстрагували три рази треткімнатній температурі протягом 65 годин ТШХ бути л метиловим ефіром та об'єднані органічні (тонкошарова хроматографія) показала неповне шари промивали один раз водою, один раз витрачення вихідного аміноаніліну, тому додавали насиченим розчином солі, - сушили над MgSC^, ще 12,8г бікарбонату натрію (0,15моль) та 14мл фільтрували та концентрували з одержанням 1,4г бензилхлорформіату (О.Юмоль), при цьому ще жовтого сиропу виділявся газ Через дві години реакційну суміш розбавляли 350мл насиченого розчину Екстрагування водної фази етилацетатом бікарбонату натрію та екстрагували три рази дало ще 190мг неочищеного продукту Отримані у етилацетатом (ЗООмл) Об'єднані органічні шари описаний спосіб неочищені продукти об'єднували промивали один раз водою (200мл), один раз та хроматографували на силікагелі з насиченим розчином солі (200мл), сушили над використанням суміші 50% етилацетату/гексан, MgSO4, фільтрували та концентрували з внаслідок чого отримали зазначену в заголовку одержанням 29,86г світло-жовтого масла Цей сполуку (1,4г, 60%) у вигляді блідо-жовтої твердої неочищений продукт очищали за допомогою РХ на речовини, т пл 125-127°С, Rf 0,21 (50% 850г (230 - 400) силікагелю з елююванням ЕЮАс/гексан), сумішшю 25% етилацетату/гексан, внаслідок чого 1 Н ЯМР (CDCI3) 5 7,46 (т, J=8,3, 1H, аром), одержували 11,67г (51%) зазначеної в заголовку 6,43-6,35 (м, 2Н, аром), 5,77 (шир с, 1Н, NH), 3,75 сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (шир с, 2Н, NH2), 3,54 (дд, J=5,5, 2,4, 1Н, СН2), Rf 0,18 (25% етилацетату/гексан), 14 (чистий) 3,45 (д, J=5,5, 1H, СН2), 1,64 (с, ЗН, СН3), 14 1735, 1707, 1693, 1600, 1534, 1455, 1424, 1414, (паста) 3439, 3342, 3236, 1738, 1635, 1516, 1441, 1221, 1081 с м 1 1 1210, 1146, 631 см , Аналіт розрах для 1 C10H11F1N2O2 С, 61,84, Н, 5,71, N, 14,43 Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,35 (м, 11Н, Знайдено С, 62,13, Н, 5,81, N, 14,36 аром), 6,96 (м, ЗН, аром, та NH), 5,19 (с, 2Н, РпСН2), 5,09 (с, 2Н, Рп-СН2) 4,30 (д, 2Н, J=8,2 Гц, NСтадія 4 3-(4-Амшо-2-фторфені)-3СН2а-и), 4,00 (д, 2Н, J=8,4 Гц, N-CH2b-n), 1,59 (с, метилазетидин ЗН, СНз), У висушену над полум'ям дволітрову 3-горлу 13 круглодонну колбу, що має механічну мішалку, С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 160,4 (д, J CF =245 Гц), зворотний холодильник та крапельну лійку, 156,6, 153,0, 138,1 (д, JCF=11 Гц), 136,5, 135,7, приміщували 300мл тетрапдрофурану та 350мл 128,6, 128,4, 128,2, 127,9, 127,8, 127,5, 127,0, 1М розчину літійалюмшійпдриду (0,35моль) з 126,9, 113,9, 106,6 (д, J C F=27 Гц), 67,1, 66,6, 60,8, подальшим охолодженням до 0°С Цей розчин 60,2, 36,1, 28,2, Анал розрах для C 26 H 25 N 2 O 4 Fi С, обробляли розчином 9,85г 3-метил-3-(4-амшо-269,63, Н, 5,62, N, 6,25 Знайдено С, 69,37, Н, 5,69, фторфені)-2-азетидинону (0,051 моль) в 210мл N, 5,87 ТГФ, при цьому відбувалося виділення газу і Стадія 6 ^)-(-)-г\І-Карбобензилокси-3-метил-3спостерігалося забарвлення у жовтий колір [2-фтор-4-[5-пдроксиметил-2-оксо-3-оксазолідиніл] Забирали ванну, що охолоджує, та реакційну фенілазетидин суміш нагрівали із зворотним холодильником, В круглодонну колбу ємністю 500мл, що внаслідок чого відбувалося швидке утворення містить 11,48г г\І-карбобензилокси-3-(І\Ібілого осаду Через 20 годин візуально незмінну карбобензилокси-З-фторанілш-4-іл-Зреакційну суміш охолоджували до кімнатної метилазетидину (25,6ммоль), що має магнітну 28 27 52620 мішалку, приміщували 100мл тетрапдрофурану концентрували з одержанням 7,68г (100%) (свіжоперегнаний) та охолоджували до -78°С Цей зазначеної в заголовку сполуки у вигляді світлосвітло-жовтий гомогенний розчин обробляли жовтої аморфної твердої речовини Rf 0,40 (80% 16,6мл н-бутиллітію (26,6ммоль), що вело до етилацетату/гексан), 14 (паста) 1758, 1703, 1516, 1 незначного потемніння кольору Карбамат-юн 1418, 1358, 1337, 1230, 1176, 1075, 965 см" 1 перемішували ЗО хвилин при зазначеній пониженій Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) S 7,44 (дд, 1Н, J=2,2 температурі, після чого обробляли 3,8мл RГц, J=12,8 Гц, аром), 7,33 (м, 5Н, аром), 7,17 (дд, гліцидилбутирату (26,6ммоль) без видимої зміни 1Н, J=2,2 Гц), J=8,5 Гц, аром), 7,06 (т, 1Н, J=8,5 Забирали ванну, що охолоджує, та реакційну Гц, аром), 5,10 (с, 2Н, Рп-СН2), 4,92 (м, 1Н, суміш нагрівали до кімнатної температури метин), 4,50 (дд, 1Н, J=3,6 Гц, J=11,7 Гц, MsOпротягом 16 годин Тепер оранжевий непрозорий СН2а) 4,42 (дд, 1Н, J=4,1 Гц, J=11,7 Гц, MsO-CH2b), розчин розбавляли 200 мл насиченого розчину 4,31 (д, 2Н, J=8,1 Гц, Рп-С-СН2а-и), 4,13 (т, 1Н, хлориду амонію та екстрагували два рази J=9,2 Гц, Ph-N-CH2a), 4,00 (д, 1Н, J=8,5 Гц, Рп-Сетилацетатом (250мл) Об'єднані органічні шари СН2ь-и), 3,94 (дд, 1Н, J=6,2 Гц, J=9,2 Гц, Ph-Nпромивали один раз насиченим розчином CH2b), 3,10 (с, ЗН, S-СНз), 1,62 (с, ЗН, С-СН3), бікарбонату натрію (200мл), один раз насиченим 13 С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 160,3 (д, J CF =247 Гц), розчином солі (300 мл), сушили над MgSO4, 156,5, 153,3, 137,6 (д, J CF =11 Гц), 136,4, 129,0, фільтрували та концентрували з одержанням 128,8, 128,3, 127,9, 127,8, 127,3, 127,2 (д, J CF =6 15,72г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді Гц), 113,3 (д, JCF=3 Гц), 106,5 (д, J CF =28 Гц), 69,4, оранжевого масла Цей неочищений продукт, 67,8, 66,6, 60,4, 46,2, 37,7, 36,1, 28,1, Анал розрах очищали шляхом РХ на 530г (230 - 400) для C23H5N2O7F1S1 С, 56,09, Н, 5,12, N, 5,69 силікагелю з елююванням сумішшю 80% Знайдено С, 55,76, Н, 5,17, N, 5,61 етил ацетату/гексан та в результаті отримали 6,79г Стадія 8 (R)-(—N-карбобензилокси-З-метил(64%) світло-жовтої аморфної твердої речовини 3-[2-фтор-4-[5-амшометил-2-оксо-3Rf 0,28 (80% етилацетату/гексан), [а]о -35° (с оксазолідинілфенілазетидин 0,8967, метанол), 14 (чистий) 1754, 1708, 1516, В дві висушені в печі пробірки з герметичними 1454, 1429, 1415,1358, 1228, 1194, 1076 см 1 пробками, що мають магнітні мішалки, 1 приміщували однакову КІЛЬКІСТЬ розчину 7,50г Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) 5 7,44 (дд, 1Н, J=2,2 метонсірчистого ефіру (R)-(—N-карбобензилоксиГц, J=13,0 Гц, аром), 7,33 (м, 5Н, аром), 7,19 (дд, 3-метил-3-[2-фтор-4-[5-пдроксиметил-2-оксо-31Н, J=2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром ), 7,03 (т, 1Н, J=8,7 Гц, оксазолідинілфенілазетидину (15,2ммоль) в 75мл аром), 5,09 (с, 2Н, Рп-СН2), 4,73 (м, 1Н, метин), метанолу та 75мл тетрапдрофурану 4,30 (д, 2Н, J=8,2 Гц, Рп-С-СН2а-и), 3,97 (м, 5Н, Рп(свіжоперегнаний) Ці СВІТЛО-ЖОВТІ гомогенні С-СНзь-и, Рп-С-СН2а-и, НО-СНза), 3,73 (м, 1Н, НОрозчини насичували газоподібним аміаком СН2ь), 2,80 (т, 1Н, J=6,3 Гц, НО), 1,60 (с, ЗН, СН3), 1S протягом 10 хвилин, доки вони не стали майже C ЯМР (75 МГц, CDCI3) 160,2 (д, J CF =246 Гц), безбарвними, пробірки закривали тефлоновими 156,5, 154,2, 138,0 (д, J CF =h ГЦ), 136,3, 128,2, пробками, що накручуються, та нагрівали до 100°С 128,1, 127,8, 127,7, 126,9 (д, J C F =7 Гц), 113,1 (д, протягом 64 годин Реакційні суміші об'єднували та JCF=3 Гц), 106,2 (J CF =27 Гц), 72,6, 66,5, 62,4, 60,1, концентрували з одержанням зазначеної в 46,0, 35,9, 28,0, Розплавлений сольват=3,8% заголовку сполуки у вигляді неочищеної жовтої етилацетат, Анал розрах для C22H23N2O5F1 плюс пшоподібної речовини 3,8% етилацетат С, 63,41, Н, 5,73, N, 6,50 Знайдено С, 63,15, Н, 5,52, N, 6,58 ВРМС Стадія 9 (S-N-[[3-[3-cpTop-4-[1розраховано для C22H23N2O5F1 415,1169, (карбобензилокси-(3-метил-3-азетидинілфеніл-2знайдено 415,1674 оксо-5-оксазолідинілметил-ацетамід Зазначену в заголовку сполуку одержували Стадія 7 Метонсірчистий ефір (N)-(--Nтак (R)—І\І-карбобензилокси-3-метил-3-[ 2-фторкарбобензилокси-3-метип-3-[2-фтор-4-[54-[5-амшометил-2-оксо-3пдроксиметил-2-оксо-Зоксазолідинілфенілазетидину оксазолідинілфенілазетидин розбавляли 220мл дихлорметану, охолоджували до 0°С та В круглодонну колбу ємністю 500мл, що послідовно обробляли 3,7мл піридину (46ммоль) містить 6,55г R-(--N-Kap6o6eH3nnoKCH-3-MeTHn-3-[2та 1,8мл оцтового ангідриду (19ммоль) без фтор-4-[5-пдроксиметил-2-оксо-3видимої зміни Вилучали охолоджувальну ванну та оксазолідинілфенілазетидину (15,3ммоль), що має нагрівали реакційну суміш до кімнатної магнітну мішалку, приміщували 150мл температури протягом 16 годин Візуально дихлорметану та охолоджували до 0°С Цей незмінний розчин концентрували до жовтої світло-жовтий гомогенний розчин обробляли пшоподібної речовини, знову розбавляли 50мл послідовно 3,2мл триетиламіну (23,0ммоль) та дихлорметану та фільтрували для вилучення 1,4мл метансульфонілхлориду (18,4ммоль) без нерозчинного осаду, що залишався Фільтрат видимої зміни Забирали ванну, що охолоджує, та очищали шляхом РХ на 340г (230 - 400) реакційну суміш нагрівали до кімнатної силікагелю з елююванням сумішшю 2,5% температури протягом однієї години Візуально метанолу/етилацетат, внаслідок чого отримали незмінний розчин розбавляли ЮОмл 0,5 н 5,85г (84%) (S-N-[[3-(3-cpTop-4-[1хлороводневої кислоти, струшували, поділяли шари та кислотний шар екстрагували один раз (карбобензилокси-(3-метил-3-азетидинілфеніл-2дихлорметаном (ЮОмл) Об'єднані органічні шари оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду у вигляді промивали один раз насиченим розчином солі безбарвної склоподібної речовини Rf 0,24 (2,5% (75мл) сушили над MgSO4, фільтрували та метанолу/етилацетат), [а]о -19° (с 0,9971, 30 29 52620 метанол), 14 (паста) 1754, 1706, 1676, 1516, 1430, В висушену в печі круглодонну колбу ємністю 1 1415,1357, 1227, 1194, 1075 см 25мл, що має магнітну мішалку, приміщували 1 241 мг (3-ІЧ-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-3Н ЯМР (300 МГц, CDC13) 5 7,42 (дд, 1Н, J=2,l азетидинілфеніл-2-оксо-5Гц, J=12,9 Гц, аром), 7,33 (м, 5Н, аром), 7,13 (дд, 1Н, J=2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром ), 7,04 (т, 1Н, J=8,5 Гц, оксазолідинілметилацетаміду (0,75ммоль), 8мл аром), 6,56 (шт, 1Н, J=6,2 Гц, NH), 5,10 (с, 2Н, Рпдихлорметану та охолоджували до 0°С СН2), 4,79 (м, 1Н, метин), 4,30 (д, 2Н, J=8,2 Гц, РпБезбарвний, але не зовсім прозорий розчин С-СН2а-и), 4,01 (м, ЗН, Рп-С-СНзь-Ь, Ph-N-CH2a), обробляли 0,1 бмл триетиламшу (1,1ммоль) та 3,78 (дд, 1Н, J=6,7 Гц, J=9,l Гц), Ph-N-CH2b), 3,64 70мкл метил-хлорформіату (0,90ммоль), внаслідок (м, 2Н, NH-CH 2 -H), 2,02 (с, ЗН, О=С-СН3), 1,60 (с, чого реакційна суміш ставала прозорою Вилучали ЗН, Ph-C-СНз) , ванну, що охолоджує та реакційну суміш нагрівали 13 до кімнатної температури протягом двох годин С ЯМР (75 МГц, CDC13) 171,2, 160,3 (д, Візуально незмінний розчин розбавляли ЗОмл JCF=246 Гц), 156,6, 154,2, 137,9 (д, J CF =U Гц), дихлорметану, промивали один раз в-одою (20мл), 136,5, 128,9 (д, J CF =14 Гц), 128,4, 127,9, 127,2 (д, один раз насиченим розчином солі (15мл), сушили JCF=7 Гц), 113,2 (д, J C F =2 Гц), 106,4 (д, J CF =28 Гц), над MgSO4, фільтрували та концентрували з 72,0, 66,6, 60,7, 60,3, 47,3, 41,7, 36,1, 28,1, 22,9, одержанням 267мг білої пшоподібної речовини Анал розрах для C24H26N3O5Fi С, 63,29, Н, 5,75, Цей неочищений продукт, очищали шляхом РХ на М, 9,23 Знайдено С, 62,98, Н, 5,96, N, 8,98 18г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю ПРИКЛАД 2 5% метанол у/дихлорметан та в результаті (S-N[ [3[З-фтор-4[З-метил-3одержували 219мг (77%) зазначеної в заголовку азетидинілфеніл-2-оксо-5сполуки у вигляді білої пшоподібної речовини Rf оксазолідинілметилацетамід 0,30 (5% метанолу/дихлорметан}, [а]о -21° (с В колбу Парра ємністю 500мл приміщували 1,0194, метанол), 14 (паста) 1755, 1706, 1676, розчин 5,83г (S-N-[[3-[3-qbTop-4-[1 1631, 1517, 1394, 1227, 1208, 1195, 1076 см 1 (карбобензилокси-(3-метил-3-азетидинілфеніл-2Х оксо-5-оксазалідинілметилацетаміду (12,8ммоль) в Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,43 (дд, 1Н, J=2,2 ЮОмл метанолу та 1,17г 10% паладію на вуглеці Гц, J=12,9 Гц, аром), 7,14 (дд, 1Н, J=2,2 Гц, J=8,5 Чорну суспензію приміщували в атмосферу водню Гц, аром), 7,05 (т, 1Н, J=8,6 Гц, аром), 6,35 (шт, при тиску 40 фунтів на кв дюйм (2,8кг/см2) при 1Н, J=6 Гц, NH), 4,80 (м, 1Н, метин), 4,28 (д, 2Н, струшуванні протягом чотирьох годин, причому J=8,2 Гц, CO2-N-CH2a-H), 4,04 (т1Н, J=9,0 Гц, Ph-Nтиск підтримували постійним на рівні 28 фунтів на СН2а) 3,97 (д, 2Н, J=8,4 Гц, CO2-N-CH2b-H), 3,77 кв дюйм (1,97кг/см2) Виймали колбу з (дд, 1Н, J=6,7 Гц, J=9,1 Гц, Ph-N-CH2b), 3,68 (м, 5Н, пдрогенізатора та реакційну суміш фільтрували NH-CH 2 -H, OCH3), 2,03 (с, ЗН, О=С-СН3), 1,61 (с, через шар Целітута концентрували з одержанням ЗН, Рп-С-СНз), 13 4,05г (99%) не зовсім білої аморфної твердої С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 170,9, 160,2 (д, речовини Частину (1,00г) цього продукту очищали J CF =246 Гц), 157,1, 154,0, 137,8 (д, JC=H Гц), 128,5 шляхом РХ на 100г (230 - 400) силікагелю з (д, J CF =15 Гц), 127,0 (д, J C F 7 ГЦ), 113,1 (д, J CF =3 елююванням сумішшю (2 17 83) Гц), 106,3 (д, J CF =27 Гц), 71,8, 60,4, 52,1, 47,2, 41,7, МН4ОН/метанол/дихлорметан та в результаті 35,9, 28,0, 22,9, води за К Фішером=1,19%, Анал отримали 776мг зазначеної в заголовку сполуки у розрах для CisH22N3O5Fi плюс 1,19% води С, вигляді безбарвної склоподібної речовини Rf 0,26 56,31, Н, 5,91, N, 10,94 Знайдено С, 56,27, Н, (2 17 83 NH4OH /метанол/дихлорметан), [а]о 5,93, N, 10,93 23° (с 0,9015, метанол), 14 (паста) 1752, 1662, ПРИКЛАД 4 1630, 1554, 1515, 1483, 1435, 1412, 1227, 1194 см (3-І\І-[[3-[3-фогор-4-[1-(метоксіацетил-3-(3і меатил-азетидинілфеніл-2-оксо-51 оксазолідинілметилацетамід Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,37 (дд, 1Н, J=2,2 В висушену в печі круглодонну колбу ємністю Гц, J=12,8 Гц, аром), 7,12 (дд, 1Н, J=2,2 Гц, J=8,5 25мл, що має магнітну мішалку, приміщували Гц, аром), 6,99 (т, 1Н, J=8,6 Гц, аром), 6,33 (шт, 241 мг (3-ІЧ-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-31Н, J=6 Гц, O=C-NH), 4,78 (м, 1Н, метин), 4,04 (м, ЗН, Рп-ОС2а-и, Ph-N-CH2a), 3,78 (дд, 1Н, J=6,8 Гц, азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілJ=9,l Гц, Ph-N-CH2b), 3,66 (м, 2Н, NH-CH2-H), 3,56 метилацетаміду (0,75ммоль), 8мл дихлорметану (д, 2Н, J=7,8 Гц, Рп-С-СН2Ь-и), 2,40 (шс, 1Н, NH), та охолоджували до 0°С Безбарвний, але не 2,02 (с, ЗН, О=С-СН3), 1,67 (с, ЗН, Рп-С-СН3), зовсім прозорий розчин обробляли 0,16мл три13 етиламшу (1,1 ммоль) та 85мкл С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 171,2, 160,0 (д, метоксіацетилхлориду (0,90ммоль), при цьому JCF=246 Гц), 154,2, 137,3 (д, J CF =11 Гц), 130,8 (д, виділявся дим та спостерігалася легка імла JCF=15 Гц), 126,9 (д, J C F =7 Гц), 113,2, 106,3 (д, Вилучали ванну, що охолоджує, та реакційну JCF=27 Гц), 71,9, 58,0, 47,3, 41,7, 40,5, 27,3, 22,9, суміш нагрівали до кімнатної температури вміст води за К Фішером = 0,89%, Анал розрах протягом двох годин Тепер прозорий безбарвний для Ci6H2oN303Fi з 0,89% води С, 59,27, Н, 6,32, розчин розбавляли 25мл дихлорметану, N, 12,96 Знайдено С, 59,07, Н, 6,45, N, 12,89 промивали один раз водою (15мл), один раз ВРМС розрах для Ci66H2oN303+Hi 322,1567, насиченим розчином солі (15мл), сушили над знайдено 322,1569 MgSO4, фільтрували та концентрували з ПРИКЛАД З одержанням 294мг білої пшоподібної речовини (3)-І\І-[[3-[3-Фтор-4-[1-(карбоксиметил-3-(3Цей неочищений продукт, очищали шляхом РХ на метил-азетидиніл-феніл-2-оксо-527г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю оксазолідинілметилацетамід 31 52620 7% метанол у/дихлорметан та в результаті отримали 240мг (81%) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини Rf 0,23 (7% метанолу/дихлорметан), [а]о -20° (с 0,9736, метанол), 14 (паста) 1754, 1662, 1654, 1632, 1517, 1437, 1412, 1226, 1194, 1122 с м 1 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI 3 ) 5 7,45 (дд, 1Н, J=2,1 Гц, J=13,0 Гц, а р о м ) , 7,15 (дд, 1Н, J=2,1 Гц, J=8,5 Гц, а р о м ) , 7,07 (т, 1Н, J=8,5 Гц, аром), 6,47 (шт, 1Н, J=6 Гц, NH), 4,80 (м, 1Н, метин), 4,51 (д, 1Н, J=9,0 Гц, Ph-C-CH 2a ), 4,35 (д, 1Н, J=9,7 Гц, Рп-СС 2 Ь ), 4,25 (д, 1Н, J=9,2 Гц, Ph-C-CH 2a ), 4,05 (м, 4Н, О=С-СН 2 -и, Ph-C-CH 2 b , Ph-N-C 2a ), 3,66 (м, 1Н, РпN-CH 2b ), 3,66 (м, 2Н, NH-CH 2 -H), 2,03 (с, ЗН, О=ССНз), 1 63 (с, ЗН, Рп-С-СНз), 13 С Я М Р ( 7 5 М Г ц , СВСІз) 171,2, 169,7, 160,4 (д, J C F = 2 4 6 Гц), 154,2, 138,2 (д, J C F =11 Гц), 128,4 (д, J C F = 1 4 Гц), 127,3 (д, J C F = 6 Гц), 113,4, 106,6 (д, JCF=28 Гц), 72,1, 71,5, 62,4, 59,5, 59,2, 47,5, 41,9, 36,9, 28,3, 23,1, води за К Фішером=2,03 %, Анал розрах для C19H24N3O5F1 плюс 2,03% води С, 56,83, Н, 6,25, N, 10,47 Знайдено С, 56,99, Н, 6,34, N, 10,49 ВРМС розрах для Ci 9 H 2 4 N3O 5 Fi 394,1778, знайдено 394,1784 ПРИКЛАД 5 (S-N-[[3-[3-qbTop-4-[1 -(форміл-3(3меотилазетидинілфеніл-2-оксо-5оксазолідинілметилацетамід У висушену в печі круглодонну колбу ємністю 25мл, що має магнітну мішалку, приміщували 241 мг (3-ІЧ-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-3азетидинілфеніл-2-оксо-5оксазолідинілметилацетаміду (0,75ммоль), 8мл дихлорметану та охолоджували до 0°С Безбарвний, але не зовсім прозорий розчин обробляли 0,16мл три-етиламшу (1,1ммоль) та 73мкл етилформіату (0,90ммоль) без видимих змін Вилучали охолоджувальну ванну та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 16 годин Аналіз за допомогою ТШХ (тонкошарової хроматографії) тепер вже прозорого розчину показав неповне витрачення (3-І\І-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-3азетидинІлфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду Реакційну суміш обробляли ще 0,14мл етил форміату (1,8ммоль) та 8,0мл 1 н розчину гідроксиду натрію при інтенсивному перемішуванні протягом п'яти хвилин Реакційну суміш розбавляли 10 мл води та екстрагували два рази дихлорметаном (25мл) Об'єднані органічні шари промивали один раз водою (20мл), один раз насиченим розчином солі (20мл), сушили над MgSO4, фільтрували та концентрували з одержанням 253мг білої пшоподібної речовини Цей неочищений продукт, очищали шляхом РХ на 18г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 6% метанолу/дихлорметан та в результаті отримали 145мг (55%) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої аморфної твердої речовини Rf 0,25 (7% метанолу/дихлорметан), [а]о -20° (с 0,9949, метанол), 14 (паста) 1754, 1666, 1631, 1548, 1516, 1478, 1433, 1414, 1227, 1195 с м 1 Х Н ЯМР (300 МГц, CDCI 3 ) 5 8,06 (с, 1Н, СНО), 7,47 (дд, 1Н, J=2,0 Гц, J=13,0 Гц, а р о м ) , 7,16 (дд, 1Н, J=2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром ), 7,07 (т, 1Н, J=8,6 Гц, 32 а р о м ) , 6,33 (шт, 1Н, J=6 Гц, NH), 4,80 (м, 1Н, метин), 4,42 (д, 1Н, J=8,2 Гц, Рп-С-СН 2а ), 4,30 (д, 1Н, J=9,9 Гц, Рп-С-СН 2Ь ), 4,15 (д, 1Н, J=8,3 Гц, РпС-СН 2а ), 4,05 (м, 2Н, Ph-C-CH 2 b , Ph-N-CH 2 a ) 3,79 (дд, 1Н, J=6,8 Гц, J=9,1 Гц, Ph-N-CH 2b ), 3,67 (м, 2Н, N H - C H 2 - H ) , 2,03 (с, ЗН, О=С-СН 3 ), 1,64 (с, ЗН, Рп С-СНз), 13 С Я М Р ( 7 5 М Г ц , CDCI 3 ) 171,1, 162,3, 160,3 (д, J C F = 2 4 6 Гц), 154,1, 138,2 (д, J c r =11 Гц), 127,9 (д, J C F = 1 4 Гц), 127,1 (д, J C F = 6 Гц), 113,3, 106,4 (д, JCF=27 Гц), 71,9, 59,6, 58,2, 47,3, 41,7, 37,6, 28,0, 23,0, ВРМС розрах для Ci 7 H 2 oN30 4 Fi 349,1438, знайдено 349,1444 ПРИКЛАД 6 (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(дихлорацетил-3-(3мептил-азеатидинхлф-еніл-2-оксо-5оксазолідинілметилацетамід У висушену в печі круглодонну колбу ємністю 25мл, що має магнітну мішалку, приміщували 241 мг (3-І\І-[[3-[3-фтор-4-[3-метшІ-3азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (0,75ммоль), 8мл дихлорметану та охолоджували до 0°С Безбарвний, але не зовсім прозорий розчин обробляли 0,16мл триетиламшу (1,1 ммоль) та 87мкл дихлорацетилхлориду (0,90ммоль) при цьому виділявся дим та спостерігалася легка імла Вилучали охолоджувальну ванну та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом трьох годин Тепер прозорий безбарвний розчин розбавляли 15мл води та екстрагували два рази дихлорметаном (25мл) Об'єднані органічні шари промивали один раз насиченим розчином солі (15мл), сушили над MgSO4, фільтрували та концентрували з одержанням 353мг рудуватокоричневої пшоподібної речовини Цей неочищений продукт очищали шляхом РХ на 25г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 5% метанолу/дихлорметан та в результаті отримали 243мг (75%) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої аморфної твердої речовини Rf 0,26 (5% метанолу /дихлорметан) , [a] D -18° (с 0,9862, метанол), 14 (паста) 1752, 1666, 1631, 1545, 1517, 1440, 1412, 1288, 1227, 1193 с м 1 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI 3 ) о 7,48 (дд, 1Н, J=2,1 Гц, J=13,0 Гц, а р о м ) / 7 , 1 8 (дд, 1Н, J=2,2 Гц, J=8,5 Гц, а р о м ) , 7,08 (т, 1Н, J=8,6 Гц, аром), 6,52 (шт, 1Н, J=6,1 Гц, NH), 4,81 (м, 1Н, метин), 4,70 (д, 1Н, J=8,9 Гц, Рп-С-СН 2а ), 4,48 (д, 1Н, J=9,1 Гц,Рп-ССН 2 ь ),4,41 (д, 1Н, J=10,1 Гц, Рп-С-СН 2 а ), 4,13 (д, 1Н, J=10,0 Гц, Рп-С-СН 2Ь ), 4,06 (т, 1Н, J=9,0 Гц, РпN-CH 2a ), 3,79 (дд, 1Н, J=6,7 Гц, J=9,1 Гц, Ph-NСН Ь ), 3,67 (м, 2Н, МН-СН 2 -и), 2,03 (с, ЗН, О=ССНз), 1,67 (с, ЗН, Ph-C-СНз), 13 С Я М Р ( 7 5 М Г ц , СВСІз) 171,3, 163,1, 160,3 (д, J C F = 2 4 6 Гц), 154,2, 138,4 (д, J C F =11 Гц), 127,6 (д, J C F F 1 5 ГЦ), 127,1 (д, J C F = 6 Гц), 113,4, 106,6 (д, JCF=27 Гц), 72,1, 64,6, 63,1, 60,3, 47,4, 41,8, 36,9, 28,2, 23,0, води за К Фішером=1,3%, Анал розрах для Ci8H 2 oN 3 0 4 FiCI 2 плюс 1,3% води С, 49,36, Н, 4,75, N, 9,60 Знайдено С, 48,97, Н, 4,80, N, 9,53 ВРМС розрах для Ci8H 2 oN 3 0 4 FiCI 2 432,0893, знайдено 432,0900 ПРИКЛАД 7 (3-І\І-[[3-[3-фтор-4-(1-(3-метоксипропіоніл-3-(3 34 33 52620 метилазетид-инілфеніл-2-оксо-5води, після чого охолоджували до О°С оксазолідинілметил-ацетамід Безбарвний, але не зовсім прозорий розчин обробляли 52 мкл [3-пропіолактону (0,75ммоль) У висушену в печі круглодонну колбу ємністю без видимих змін Вилучали охолоджувальну Юмл, що має магнітну мішалку, приміщували ванну та реакційну суміш нагрівали до кімнатної 241 мг (3-І\І-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-3температури протягом двох годин Візуально азетидинілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілнезмінну реакційну суміш розбавляли Юмл метилацетаміду (0,75ммоль), 4мл дихлорметану, насиченого розчину солі та екстрагували два рази 81мкл 3-метоксипропюновоі кислоти (0,83ммоль), дихлорметаном (20мл) Об'єднані органічні шари 0,1 Змл дистильованого діетилціанфосфату сушили над MgSO4, фільтрували та (0,83ммоль) та охолоджували до 0°С Безбарвний концентрували з одержанням 232мг не зовсім білої розчин обробляли 0,11 мл триетиламшу пшоподібної речовини Цей неочищений продукт (0,78ммоль), внаслідок чого розчин ставав очищали шляхом РХ на 17г (230 - 400) силікагелю рожевим Вилучали охолоджувальну ванну та з елююванням сумішшю 7% реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 66 годин Тепер метанолу/дихлорметану і в результаті отримали червонувато-коричневий розчин розбавляли 20мл 178мг (60%) зазначеної в заголовку сполуки у дихлорметану та промивали один раз водою вигляді білої аморфної твердої речовини Rf 0,30 (15мл), один раз насиченим розчином солі (15мл), (10% метанолу/дихлорметан), [а]о -19° (с 0,9248, сушили над MgSO4, фільтрували та метанол), 14 (паста) 3288, 1754 1630, 1554, 1517, концентрували з одержанням 297мг червоної 1436, 1412,1289, 1227, 1193 см 1 пшоподібної речовини Цей неочищений продукт, 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,46 (дд, 1Н, J=2,1 очищали шляхом РХ на 18г (230 - 400) силікагелю Гц, J=13,0 Гц, аром), 7,14 (дд, 1Н, J=2,2 Гц, J=8,5 з елююванням сумішшю 74 метанолу / Гц, аром), 7,07 (т, 1Н, J=8,6 Гц, аром), 6,55 (шт, дихлорметан та в результаті отримали 21 мг не 1Н, J=6 Гц, NH), 4,81 (м, 1Н, метин), 4,41 (д, 1Н, 1 зовсім білої аморфної твердої речовини Н ЯМР J=8,3, Ph-C-CH2a), 4,32 (д, 1Н, J=9,6 Гц, Рп-Споказав, що цей продукт, забруднений 10% (S-NСН2Ь), 4,12 (д, 1Н, J=8,4 Гц, Рп-С-СН2а), 4,05 (м, [[3-[3-фтор-4-[1 -(форміл-3-(32Н, Ph-C-CH2b, Ph-N-CH2a), 3,88 (шс, 2Н, НО-СН2метилазетидинілфеніл-2-оксо-5и), 3,80 (дд, 1Н, J=6,8 Гц, J=9,1 Гц, Ph-N-CH2b), оксазолідинілметилацетаміду, який вилучали 3,67 (м, 2Н, NH-CH -H), 3,46 (шс, 1Н, НО), 2,37 шляхом каталітичного пдрогенолізу з 22мг 10% (кварт , 2Н, J=5,6 Гц, НО-(СН2-СН2-и), 2,03 (с, ЗН, паладію на вуглеці в ЗОмл тетрапдрофурану, що О=С-СН3), 1,63 (с, ЗН, Ph-C-СНз), містив 10 крапель концентрованої хлороводневої 13 СЯМР(75МГц, CDCI3) 172,8, 171,2, 160,3 (д, кислоти Отриманий неочищений продукт, знову JCF=246 Гц), 154,1, 138,1 (д, J CF =11 Гц), 128,0 (д, хроматографували на 13г (230 - 400) силікагелю з JCF=14 Гц), 127,1 (Д, J CF =6 Гц), 113,3, 106,5 (д, елююванням сумішшю 7% метанолу/дихлорметан J C F F 2 7 Гц), 72,0, 61,4, 58,8, 58,3, 47,3, 41,8, 35,7, та в результаті отримали 135мг (всього 44%) 32,9, 28,2, 23,0, ВРМС розрах для Ci9H24N3O5Fi зазначеної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім 394,1778, знайдено 394,1788 білої аморфної твердої речовини Rf 0,23 (7% метанолу/дихлорметан), [а]о -19° (с 0,8324, ПРИКЛАД 9 метанол), 14 (паста) 1755, 1664, 1630, 1548, 1516, (3-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(4-оксопенотаноіл-3-(31440, 1410, 1226, 1192, 1115см 1 мешилааешидинілфеніл-2-оксо-5оксазолідинілметил-ацетамід 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,45 (дд, 1Н, J=2,0 У висушену в печі круглодонну колбу ємністю Гц, J=12,9 Гц, аром), 7,15 (дд, 1Н, J=2,2 Гц, J=8,5 Юмл, що має магнітну мішалку, приміщували Гц, аром), 7,07 (т, 1Н, J=8,5 Гц, аром), 6,29 (шт, 241 мг (3-ІЧ-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-31Н, J=6 Гц, NH), 4,80 (м, 1Н, метин), 4,42 (д, 1Н, азетидинілфеніл-2-оксо-5J=8,0 Гц, Рп-С-СН2а), 4,30 (д, 1Н, J=9,6 Гц, Рп-Соксазолідинілметилацетаміду (0,75ммоль), 4мл СН2Ь), 4,15 (д, 1Н, J=8,2 Гц, Рп-С-СН2а), 4,04 (М, дихлорметану, ЮОмкл левулінової кислоти 2Н, Рп-С-СНзь, Ph-N-CH2a), 3,79 (дд, 1Н, J=6,7 Гц, (0,98ммоль), 216мг EDC НСІ (1,13ммоль), 18мг J=9,1 Гц, Ph-N-СНзь), 3,67 (М, 4Н, NH-CH 2 -H, Одиметиламшопіридину (0,15ммоль) та СН2-и), 3,34 (с, ЗН, ОСНз), 2,36 (кварт , 2Н, J=6,2 охолоджували до 0°С Безбарвний розчин Гц, О-(СН2-СН2-и), 2,03 (с, ЗН, О=С-СН3), 1,61 (с, обробляли 0,31мл триетиламшу (2,25ммоль), ЗН, Рп-С-СНз), внаслідок чого розчин ставав блідо-жовтим 13 Вилучали охолоджувальну ванну та реакційну СЯМР(75МГц, CDCI3) 171,5, 171,1, 162,5 (д, суміш нагрівали до кімнатної температури JCF=246 Гц), 154,2, 138,1 (д, J CF =11 Гц), 128,5 (д, протягом 16 годин Візуально незмінний розчин JCFF15 ГЦ), 127,3 (д, J CF =6 Гц), 113,4, 106,5 (д, розбавляли 20 мл води та екстрагували два рази JCF=28 Гц), 72,0, 68,4, 61,6, 58,9, 47,5, 41,9, 35,6, дихлорметаном (25мл) Об'єднані органічні шари 32,2, 28,6, 23,1, ВРМС розрах для C2oH26N305Fi промивали один раз насиченим розчином 407,1856, знайдено 407,1855 бікарбонату натрію (20мл), насиченим розчином ПРИКЛАД 8 солі (15мл), сушили над MgSO4, фільтрували та (S-N-[[3 [3-фоюр-4-[1 -(3-пдроксипропіоніл-3-(3концентрували з одержанням 332мг світлометилазеотид-инілфеніл-2-оксо-5жовтого сиропу Цей неочищений продукт, оксазолідинілметил-ацетамід очищали шляхом РХ на 20г (230 - 400) силікагелю В регенераційну колбу ємністю 10мл, що має з елююванням сумішшю 5% магнітну мішалкою, приміщували 241 мг (S-N-[[3-[3фтор-4-[3-метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5метанолу/дихлорметан та в результаті отримали оксазолідинілметилацетаміду (0,75ммоль) та 1,5ші 256мг не зовсім білої аморфної твердої речовини 2 52620 36 35 1 Н ЯМР показав, що цей продукт забруднений 8% 1193 с м 1 (S) -Ы-[[3-[3-фтор-4-[1 -(форміл-3-(3Н ЯМР (300МГц, CDCI3) 5 7,46 (дд, 1Н, J=2,1 метилазетидинілфеніл-2-оксо-5Гц, J=13,1 Гц, аром), 7,14 (дд, 1Н, J=2,2 Гц, J=8,6 оксазолідинілметилацетаміду, який вилучали Гц, аром), 7,07 (т, 1Н, J=8,5 Гц, аром), 6,40 (шт, шляхом каталітичного пдрогенолізу з 26мг 10% 1Н, J=6 Гц, NH), 4,80 (м, 1Н, метин), 4,39 (д, 1Н, паладію на вуглеці в ЗОмл тетрапдрофурану, що J=7,9 Гц, Рп-С-СН2а), 4,30 (д, 1Н, J=9,5 Гц, Рп-Смістив 10 крапель концентрованої хлороводневої СН2Ь), 4,11 (д, 1Н, J=8,2 Гц, Ph-C-CH2a), 4,02 (м, кислоти Отриманий неочищений продукт знову 2Н, Ph-C-CH2b, Ph-N-CH2a), 3,79 (ДД, 1Н, J=6,8 Гц, хроматографували на 15г (230 - 400) силікагелю з J=9,l Гц, Ph-N-CH2b), 3,66 (м, 2Н, Ш-СН2-и), 2,03 (с, елююванням сумішшю 5% метанолу/дихлорметан ЗН, HNCO-СНз), 1,90 (с, ЗН, NCO-CH3), 1,62 (с, ЗН, і в результаті отримали 116мг (всього 37%) Рп-С-СНз), 13 зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої СЯМР(75МГц, CDCI3) 171,0, 170,8, 160,3 (д, аморфної твердої речовини Rf 0,16 (5% JCF=246 Гц), 154,0, 138,0 (д, J C F =11 Гц), 128,2 (д, метанолу/дихлорметан), [а]о -19° (с 0,9205, J CF =14 Гц), 127,1 (J CF =6 Гц), 113,2, 106,3 (д, J CF =27 метанол), 14 (паста) 1754, 1716 1631, 1548, 1517, Гц), 71,8, 61,7, 58,7, 47,3, 41,7, 35,2, 28,1, 22,9, 1 1440, 1411, 1227, 1193, 1166см 18,6, води за К Фішером 1,83%, Анал розрах для 1 Ci 8 H 2 2 N 3 O 4 Fi, плюс 1,83% води С, 58,41, Н, 6,20, Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,46 (дд, J=2,1 Гц, N, 11,35 Знайдено С, 58,43, Н, 6,45, N, 11,27 J=13,0 Гц, аром), 7,15 (дд, 1Н, J=2,2 Гц, J=8,5 Гц, ВРМС розрах для Ci 8 H 22 N 3 O 4 Fi 363,1594, аром), 7,07 (т, 1Н, J=8,5 Гц, аром), 6,32 (шт, 1Н, знайдено 363,1585 J=6 Гц, NH), 4,80 (м, 1Н, метин), 4,46 (д, 1Н, J=8,1, Ph-C-CH2a), 4,27 (д, 1Н, J=9,4 Гц, Ph-C-CH2b), 4,19 ПРИКЛАДИ (д, 1Н, J=8,3 Гц, Ph-C-CH2a), 4,01 (м, 2Н, Рп-С(3-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(2-фторетил-3-(3-метилСН2Ь, Ph-N-CH2a), 3,79 (дд, 1Н, J=6,8 Гц, J=9,l Гц, азетидинілфеніл-2-оксо-5Ph-N-СНзь), 3,68 (м, 2Н, NH-CH 2 -H), 2,80 (т, 2Н, оксазолідинілметилацетамід J=6,5 Гц, СНзСО-СНз-и), 2,35 (м, 2Н, N-CO-CH2), У висушену в печі регенераційну колбу 2,19 (с, ЗН, (СН2)-СО-СН3), 2,03 (с, ЗН, NCO-CH3), ємністю Юмл, що має магнітну мішалку та 1,63 (с, ЗН, Рп-С-СНз), зворотній холодильник, приміщували 262мг 213 фтор-1-тозилетанолу (1,2ммоль), 321 мг (S-N-[[3-[3С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 207,3, 172,0, 170,9, фтор-4-[3-метил-3-азетидинілфеніл-2-оксо-5160,5 (д, J CF =246 Гц), 153,9, 137,8 (д, J CF =11 Гц), осзлднілметилацетаміду (1,0ммоль), 7,0мл 128,2 (Н, J CF =14 Гц), 127,0 (д, J C F =6 Гц), 113,1, ацетонітрилу та 415мг порошкоподібного 106,2 (д, J CF =28 Гц), 71,7, 61,3, 58,6, 47,1, 41,6, карбонату калію (З.Оммоль) Отриману білу 37,6, 35,5, 29,7, 28,0, 24,6, 22,8, води за К суспензію нагрівали із зворотним холодильником Фішером=1,67% Анал розрах для C2iH26N3OsFi протягом 16 годин Візуально незмінну реакційну плюс 1,67% ВОЛН С, 59,13, Н, 6,33, N, 9,85 суміш охолоджували до кімнатної температури, Знайдено С, 59,04, Н, 6,38, N 9,80 ВРМС розрах вилучали у вакуумі леткі речовини та отриманий для C 2 iH 26 N 3 O 5 Fi 419,1856 Знайдено 419,1854 залишок розбавляли 20мл води та екстрагували ПРИКЛАД 10 два рази дихлорметаном (20мл) Об'єднані (3-Ы-[[3-[3-фтор-4-[1-ацетил-3-(3органічні шари промивали один раз насиченим метилазетидинілфеніл-2-оксо-5розчином солі (20мл), сушили над MgSO4, оксазолідинілметилацетамід фільтрували та концентрували з одержанням У висушену в печі круглодонну колбу ємністю 394мг світло-коричневого сиропу Цей неочищений 25мл, що має магнітну мішалку, приміщували 75мг продукт, очищали шляхом РХ на 19г (230 - 400) (3-І\І-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-3-азетидинілфеніл-2силікагелю з елююванням сумішшю 7% оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду (0,23ммоль), метанолу/дихлорметан та в результаті отримали 5мл дихлорметану та охолоджували до 0°С 260мг (71%) зазначеної в заголовку сполуки у Безбарвний, але не зовсім прозорий розчин вигляді світло-персикового аморфної твердої обробляли 49мкл триетиламшу (0,35ммоль) та речовини Rf 0,30 (7% метанолу/дихлорметан), 20мкл ацетилхлориду (0,28ммоль), внаслідок чого [a] D -21° (с 0,95445, метанол), 14 (паста) 1753, розчин ставав світло-жовтим Вилучали 1660, 1630, 1550, 1515, 1481, 1435, 1411, 1225, охолоджувальну ванну та реакційну суміш 1195 с м 1 нагрівали до кімнатної температури протягом 1 трьох годин Тепер прозорий жовтий розчин Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,36 (дд, 1Н, J=2,2 розбавляли Юмл води та екстрагували два рази Гц, J=12,7 Гц, аром), 7,11 (дд, 1Н, J=2,3 Гц, J=8,5 дихлорметаном (20мл) Об'єднані органічні шари Гц, аром), 6,98 (т, 1Н, J=8,6 Гц, аром), 6,23 (шт, промивали один раз насиченим розчину солі 1Н, J=6 Гц, NH), 4,79 (м, 1Н, метин), 4,47 (дт, 2Н, (15мл), сушили над MgSO4, фільтрували та J=4,8 Гц, JHF=47,4 Гц, F-CH2), 4,04 (т, 1Н, J=9,0 Гц, концентрували з одержанням 96мг не зовсім білої Ph-N-CH2a), 3,77 (дд, IH, J=6,8 Гц, J=9,2 Гц, Ph-Nпшоподібної речовини Цей неочищений продукт, СН2Ь), 3,66 (м, 4Н, NH-CH 2 -H, N-CH2a-H), 3,34 (д, об'єднували з 28900-RLH-017 та очищали шляхом 2Н, J=7,2 Гц, N-CH2b-H), 2,75 (дт, 2Н, J=4,9 Гц, РХ на 10г (230 - 400) силікагелю з елююванням J CF =28,2 Гц, F-CH2-CH2), 2,03 (с, ЗН, О=С-СН3), сумішшю 7% метанолу/дихлорметан і в результаті 1,64 (с, ЗН, Ph-C-СНз), отримали 143мг зазначеної в заголовку сполуки у 13 С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 170,8, 159,9 (д, вигляді білої аморфної твердої речовини Rf 0,24 J CF =245 Гц), 153,9, 137,0 (д, J CF =11 Гц), 131,1 (д, (7% метанолу/дихлорметан), J CF =16 Гц), 127,0 (д, J C F =7 Гц), 113,2 (д, J C F =3 Гц), 106,2 (д, J CF =28 Гц), 82,6 (д, 61 J CF =166 Гц), 71,7, [a] D -21° (с 0,9238, метанол), 14 (паста) 1754, 66,0, 58,5 (д, J CF =19 Гц), 47,2, 41,6, 36,8, 27,1, 22,8, 1645, 1631, 1552, 1517, 1435, 1413, 1288, 1227, 1 38 37 52620 води за К Фішером=1,05 %, Анал розрах для диметилсульфоксиду та 188мг 2-бром-5C18H3N3O3F2 плюс 1,66% води С, 57,87, Н, 6,39, N, нітротіазолу Золотистий гомогенний розчин 11,25 Знайдено С, 57,67, Н, 6,43, N, 11,18 ВРМС обробляли 207мг порошкоподібного карбонату розрах для C18H3N3O3F2 знайдено 368,1789 калію (1,5ммоль) та перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин Темно-коричневу ПРИКЛАД 12 тепер суспензію розбавляли 40мл дихлорметану (3-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(ціанметил-3-(3-метилта промивали водою (3 х 15мл), один раз азетидинілфеніл-2-оксо-5насиченим розчином солі (15мл), сушили над оксазолідинілметилацетамід MgSO4, фільтрували та концентрували з У висушену в печі регенераційну колбу одержанням 280мг оранжевої пшоподібної ємністю 10мл, що має магнітну мішалку та речовини Цей неочищений продукт, очищали зворотний холодильник, приміщували 321 мг (S-Nшляхом РХ на 18г (230 - 400) силікагелю з [[3-[3-фтор-4-[3-метил-3-азетидиніл-феніл-2-оксоелююванням сумішшю 5% метанолу/дихлорметан 5-оксазолідинілметилацетаміду (1,0ммоль), 7,0мл та в результаті отримали 191мг (56%) зазначеної в ацетонітрилу, 76мкл хлорацетонітрилу та 415мг заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої порошкоподібного карбонату калію (З.Оммоль) речовини Цей продукт, перекристалізовували з Отриману білу суспензію нагрівали із зворотним суміші етил ацетат/гексан з одержанням 88мг холодильником, внаслідок чого вона швидко жовтої твердої речовини Т пл 182 - 185°С потемнішала до рудувато-коричневого кольору (розкл ), Rf 0,29 (5% метанолу/дихлорметан), [а]о Через 20 хвилин ТШХ показала майже повне 20° (с 0,4062, ДМСО), 14 (паста) 1747, 1771, 1572, витрачання (3-І\І-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-31517, 1498, 1475, 1439, 1282, 122S, 1199 см"1 азетидиніл-феніл-2-оксо-51 оксазолідинілметилацетаміду, після чого реакційну Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,50 (дд, 1Н, J=2,l суміш перемішували при кімнатній температурі Гц, J=13,l Гц, аром), 7,20 (дд, 1Н, J=2,2 Гц, J=8,5 протягом 16 годин Візуально незмінну реакційну Гц, аром), 7,12 (т, 1Н, J=8,5 Гц, аром), 4,79 (м, 1Н, суміш охолоджували до кімнатної температури, метин), 4,51 (д, 2Н, J=8,9, Рп-С-СН2-и), 4,24 (д, 2Н, вилучали у вакуумі леткі речовини, отриманий J=9,4 Гц, Рп-С-СН2-и), 4,07 (т, 1Н, J=9,0 Гц, Ph-Nзалишок розбавляли 20мл води та екстрагували СН2а), 3,79 (дд, 1Н, J=7,0 Гц, J=9,5 Гц, Ph-N-CH2b), два рази дихлорметаном (20мл) Об'єднані 3,62 (М, 2Н, NH-СНз-и), 2,01 (с, ЗН, О=С-СН3), 1,75 органічні шари промивали один раз насиченим (с, ЗН, Рп-С-СНз), 13 розчином солі (20мл) , сушили над MgSO4 С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 201,0, 171,9, 171,8, фільтрували та концентрували з одержанням 160,1 (д, J CF =247 Гц), 154,6, 145,5, 138,4 (д, J CF =H 340мг жовтої пшоподібної речовини Цей Гц), 127,1, 126,9 (J CF =6 Гц), 113,5, 106,5 (JCF=27 неочищений продукт, очищали шляхом РХ на 24г Гц), 72,2, 64,0, 47,4, 41,7, 38,1, 28,0, 22,4, води за (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 5% К Фішером=0,59%, Анал розрах для метанолу/дихлорметан та в результаті отримали C19H20N5O5F1S1, плюс 0,59% води С, 50,48, Н, 271 мг (75%) зазначеної в заголовку сполуки у 4,53, N, 15,49 Знайдено С, 50,26, Н, 4,69, N, вигляді білої аморфної твердої речовини Rf 0,30 15,29 (5% метанолу/дихлорметан), [а]о -22° (с 0,9252, ПРИКЛАД 14 метанол), 14 (паста) 1752, 1661 1631, 1546, 1516, 1 (3-І\І-[[3-[3-Фтор-4-[1-(метансульфоніл-3-(31480, 1434, 1412,1227, 1195 см метилазетидинілфеніл-2-оксо-51 оксазолідинілмегил-ацетамід Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,39 (дд, 1Н, J=2,3 Гц, J=12,8 Гц, аром), 7,13 (дд, 1Н, J=2,2 Гц, J=8,5 У висушену в печі круглодонну колбу ємністю Гц, аром), 6,99 (т, 1Н, J=8,6 Гц, аром), 6,30 (шт, 15мл, що має магнітну мішалку, приміщували 1Н, J=6 Гц, NH), 4,79 (м, 1Н, метин), 4,03 (т, 1Н, 241 мг (3-ІЧ-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-3J=9,0 Гц, Ph-N-CH2a), 3,77 (дд, 1Н, J=6,8 Гц, J=9,1 азетидинілфеніл-2-оксо-5Гц, Ph-N-CH2b), 3,66 (м, 2Н, NH-СНз-и), 3,55 (С, 4Н, оксазолідинілметилацетаміду (0,75ммоль), 8мл N-CH2 и), 3,49 (с, 2Н, NC-CH2), 2,02 (с, ЗН, О=Сдихлорметану та охолоджували до 0°С СНз), 1,64 (с, ЗН, Рп-С-СНз), Безбарвний, але не зовсім прозорий розчин 13 обробляли 0,16мл три-етиламшу (1,1ммоль) та С ЯМР (75 МГц, CDCI3) 171,1, 159,9 (д, 70мкл метансульфонілхлориду (0,90ммоль) без JCF=246 Гц), 154,1, 137,4 (д, J CF =11 Гц), 129,7 (д, видимих змін Вилучали охолоджувальну ванну та JCF=15 Гц), 126,9 (д, J C F =7 Гц), 114,8, 113,3, 106,2 реакційну суміш нагрівали до кімнатної (д, J CF =28 Гц), 71,8, 63,3, 47,2, 43,9, 41,6, 36,5, температури протягом трьох годин Тепер 26,9, 22,8, води за К Фішером = 1,42%, Анал прозорий розчин концентрували до безбарвного розрах для C18H21N4O3F1 плюс 1,42% води С, сиропу Цей неочищений продукт, очищали 59,14 Н, 5,95 N, 15,33 Знайдено С, 58,96, Н, шляхом РХ на 18г (230 -400) силікагелю з 5,88, N, 15,33 ВРМС розрах для C18H21N4O3F1 елююванням сумішшю 5% метанолу/етилацетат 360,1598, знайдено 360,1610 та в результаті отримали 234мг (78%) зазначеної в ПРИКЛАД 13 заголовку сполуки у вигляді білої пшоподібної (3)-М-[[3-[3-фтор-4-[1-(5-нп-ро-2-тіазоліл-3-(3речовини Rf 0,30 (5% метанолу/етилацетат), [а]о метилазеотидинілфеніл-2-оксо-59° (с 0,9701, метанол), 14 (паста) 1753, 1664, 1631, оксазолідинілметил-ацегамід 1517, 1436, 1412, 1333, 1228, 1194, 1151 см 1 У висушену в печі круглодонну колбу ємністю 1 10мл, що має магнітну мішалку, приміщували Н ЯМР (300 МГц, CDCI3) 5 7,44 (дд, 1Н, J=2,2 241 мг (3-ІЧ-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-3Гц, J=13,0 Гц, аром), 7,16 (м, 1Н, аром), 7,00 (т, азетидинілфеніл-2-оксо-51Н, J=8,6 Гц, аром ), 6,30 (шт, 1Н, J=6 Гц, NH), 4,80 оксазолідинілметилацетаміду (0,75ммоль), 4мл (м, 1Н, метин), 4,24 (д, 2Н, J=7,4 Гц, Ms-N-CH2a-H), 39 52620 4,05 (т, 1Н, J=9,0 Гц, Ph-N-CH 2a ), 3,88 (д, 2Н, J=7,6 Гц, M3-N-CH2b-H), 3,79 (м, 1Н, Ph-N-CH 2b ), 3,66 (м, 2Н, NH-СНз-и), 2,87 (с, ЗН, S-CH 3 ), 2,03 (с, ЗН, О=С-СН 3 ), 1,68 (с, ЗН, Рп-С-СНз), 13 С ЯМР (75 МГц, CDCI 3 ) 171,2, 160,2 (д, JCF=246 Гц), 154,2, 138,3 (д, JCF=H ГЦ), 128,2 (д, J C F = 1 5 Гц), 126,9 (д, J C F = 6 Гц), 113,5 (д, J C F = 3 Гц), 106,5 (д, J C F = 2 8 Гц), 72,0, 60,8, 47,4, 41,8, 36,2, 35,0, 27,4, 23,1, Розплавлений сольват=0,3% етилацетат води за К Фішером=1,05%, Анал розрах для C17H22N3O5F1S1 плюс 0,3% етилацетату та 1,05% води С, 50,59, Н, 5,62, N, 10,38 Знайдено С, 50,50, Н, 5,81, N, 10,29 ВРМС розрах для C17H22N3O5F1S1 400,1342, знайдено 400,1352 ПРИКЛАД 15 (3-І\І-[[3-[3-фоюр-4-[1-(бензилоксіацетил-3-(3метилазетидиніл-феніл-2-оксо-5оксазолідинілметил-ацетамід У висушену в печі круглодонну колбу ємністю 25мл, що має магнітну мішалку, приміщували 31 Змг (3-ІЧ-[[3-[3-фтор-4-[3-метил-3азетидинілфеніл-2-оксо-5оксазолідинілметилацетаміду (0,97ммоль), Юмл дихлорметану та охолоджували до 0°С Безбарвний, але не зовсім прозорий розчин обробляли 0,27мл триетиламшу (2,0ммоль) та 0,23мл бензилоксіацетилхлориду (1,5ммоль), внаслідок чого реакційна суміш ставала прозорою та мала блідо-жовтий колір Вилучали охолоджувальну ванну та реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 16 годин Візуально незмінний розчин розбавляли 15мл насиченого розчину бікарбонату натрію та екстрагували два рази дихлорметаном (20мл) Об'єднані органічні шари промивали один раз 15мл насиченого розчину солі, сушили над MgSO4, фільтрували та концентрували з одержанням 521 мг світло-жовтої пшоподібної речовини Цей неочищений продукт, очищали шляхом РХ на 27г (230 - 400) силікагелю з елююванням сумішшю 10% метанолу/етилацетат та в результаті отримали 370мг (81%) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білої пшоподібної речовини Rf 0,29 (10% метанолу/етилацетат), [а]о -17° (с 0,9516, метанол), 14 (паста) 1754, 1654, 1631, 1548, 1516, 1438, 1411, 1226, 1193, 1122 с м 1 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI 3 ) 5 7,45 (дд, 1Н, J=2,2 Гц, J=13,0 Гц, а р о м ) , 7,33 (м, 5Н, а р о м ) , 7,15 (дд, 1Н, J=2,2 Гц, J=8,5 Гц, аром ), 7,04 (т, 1Н, J=8,6 Гц, а р о м ) , 6,42 (шт, 1Н, J=6 Гц, NH), 4,79 (м, 1Н, метин), 4,57 (с, 2Н, Рп-СН 2 ), 4,50 (д, 1Н, J=9,0 Гц, Рп-С-СН 2а ), 4,33 (д, 1Н, J=9,7 Гц, Ph-C-CH 2b ), 4,23 (д, 1Н, J=9,2 Гц, Ph-C-CH 2b ), 4,04 (м, 4Н, Рп-ССН 2 а , О-СН 2 , Ph-N-CH 2 a ), 3,79 (дд, 1Н, J=6,8 Гц, J=9,0 Гц, Ph-N-CH 2b ) 3,66 (м, 2Н, NH-CH 2 ), 2,02 (с, ЗН, О=С-СН 3 ), 1,61 (с, ЗН, Рп-С-СНз) 13 С Я М Р ( 7 5 М Г ц , CDCI 3 ) 171,1, 169,6, 160,3 (д, J C F = 2 4 6 Гц), 154,1, 138,1 (д, J C F =11 Гц), 137,0, 128,4, 128,2, 128,0, 127,9, 127,2 (д, J C F = 6 Гц), 113,3, 106,5 (д, J C F = 2 6 Гц) 73,3 71,9, 69,0, 62,4, 59,4, 47,4, 41,8, 37,7, 28,2, 23,0, ВРМС розрах для C25H28N5O5F1 470,2091, знайдено 470,2101 ПРИКЛАД 16 (3-І\І-[[3-[3-фоюр-4-[1-(пдроксіацетил-3-(3метилазетидинілфеніл-2-оксо-5 40 оксазолідинілмегил-ацетамід В колбу Парра ємністю 250мл приміщували 310мг (S-N-[[3-[3-cpTop-4-[1 -(бензилоксіацетил-3-(3метилазетидиніл-феніл-2-оксо-5оксазолідинілметилацетаміду (О.ббммоль) в ЗОмл метанолу та 31мг 10% паладію на вуглеці Чорну суспензію приміщували в атмосферу водню при тиску 40 фунтів на кв дюйм (2,8кг/см 2 ) при струшуванні протягом 16 годин, при цьому тиск залишався постійним Реакцію контролювали шляхом ТШХ-аналізу з доданням кількох еквівалентів 10% паладію на вуглеці (загальна КІЛЬКІСТЬ ЗООмг) та збільшенням часу (п'ять днів) до повного витрачання (3-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1(бензилоксіацетил-3-(3-метилазетидинілфеніл-2оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду Реакційну суміш фільтрували крізь шар Целіту та концентрували з одержанням 221 мг (88%) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої аморфної твердої речовини Rf 0,21 (15% метанолу /етилацетат ), [а]о -20° (с 0,9432, метанол), 14 (паста) 1754, 1655, 1632, 1552, 1517, 1481, 1435, 1412, 1227, 1192 с м 1 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCI 3 ) 5 7,47 (дд, 1Н, J=2,1 Гц, J=13,0 Гц, а р о м ) , 7,15 (дд, 1Н, J=2,2 Гц, J=8,5 Гц, а р о м ) , 7,07 (т, 1Н, J=8,6 Гц, аром), 6,37 (шт, 1Н, J=6 Гц, NH), 4,80 (м, 1Н, метин), 4,38 (м, 2Н, Ph-C-C 2a і 2ь), 4,01 (м, 5Н, Рп-С-С 2 а та 2 Ь , НО-СН 2 , Ph-N-CH 2a ) 3,79 (дд, 1Н, J=6,8 Гц, J=9,1 Гц, Ph-NCH 2 b ), 3,68 (м, 2Н, N H - C H 2 - H ) , 2,03 (с, ЗН, О=С СНз), 1,65 (с, ЗН, Рп-С-СН), 13 С Я М Р ( 7 5 М Г ц , CDCI 3 ) 171,3, 170,9, 160,1 (д, J C F = 2 4 6 Гц), 153,9, 138,1 (д, J C F =11 Гц), 127,6 (д, J C F = 1 4 Гц), 126,9 (д, J C F = 6 Гц), 113,1, 106,3 (д, JCF=28 Гц), 71,8, 60,1, 59,3, 58,5, 47,1, 41,6, 37,0, 28,0, 22,8, ВРМС розрах для C18H22N3O5F1 379,1543, знайдено 379,1542 ПРИКЛАД 17 (S)-(-)-N-[[2-0KC0-3-[4-(4-nmepHflHHin) феніл-5оксазолідинілметилацетамід Стадія 1 4-Гідрокси-4-[4-[[(фенілметокси) карбоніл-амшофеніл-1-піперидинкарбоновоі кислоти фенілметиловии ефір До розчину І\І-(карбобензилокси-4-броманіліну (5,00г) в сухому тетрагідрофурані (80мл) при -78°С в атмосфері N2 додавали краплями протягом п'яти хвилин н-бутиллітій (21,4мл, 1,6М в гексані) Одержаний жовтий розчин перемішували при 78°С протягом ЗО хвилин та потім обробляли розчином 6-(карбобензилокси-4-піперидону (3,99г) в сухому тетрапдрофна силікагелі (230 - 400 меш, 300г) з елююванням градієнтом суміші етил ацетат/гексан (20/80 - 50/50) Зібравши фракції з Rf=0,69 згідно з ТШХ (етилацетат/гексан, 50/50) та вилучивши за пониженого тиску розчинник, отримали зазначену в заголовку сполуку, т пл 1 4 6 - 1 4 8 ° С Стадія 3 (R)-(-)-3,6-flnriflpo-[4-[5(пдроксиметил-2-оксо-3-оксазолідинілфеніл]-1(2Нпіридинкарбонової кислоти фенілметиловии ефір Розчин фенілметилового ефіру 3,6-дипдро-4[4-[[феніл-метоксикарбоніламшофеніл]-1(2Нпіридинкарбонової кислоти (приклад 17, стадія 2, 0,500г) в сухому ТГФ (5,7мл) при -78°С в атмосфері N2 обробляли доданням н-бутиллітію (0,73мл, 1, 6М в гексані) краплями протягом п'яти 42 41 52620 хвилин Отриману суміш перемішували при -78°С (Юмл), сушили над безводним сульфатом натрію протягом 45 хвилин та потім обробляли доданням та концентрували за пониженого тиску з краплями (Р)-(--гліцидилбутирату Отриманому одержанням неочищенного продукту, який розчину давали зігрітися до температури довкілля хроматографували на силікагелі (230 - 400 меш, протягом приблизно 45 хвилин та перемішували 75г) з елююванням градієнтом суміші його ще 20 годин, після чого різко припиняли метанол/метиленхлорид (1/99-2/98) Об'єднання та реакцію насиченим водним розчином хлориду концентрування фракцій з Rf=0,26 згідно з ТШХ амонію (Юмл), розбавляли суміш водою (20мл) та (метанол/хлороформ, 5/95) дали зазначену в екстрагували етилацетатом (2 х 15мл) Об'єднану заголовку сполуку, т пл 166-169°С органічну фазу промивали насиченим розчином Стадія 6 (S)-(--N-[[2-OKCO-3-[4-(4солі (Юмл), сушили над безводним сульфатом піперидинілфеніл-5-оксазолідинілметилацетамід магнію та концентрували за пониженого тиску з Суміш феніл метилового ефіру (S)-(--4-[4-[5одержанням неочищенного продукту, який [(ацетиламшо-метил-2-оксо-З-оксазолідинілфеніл]хроматографували на силікагелі (230 - 400 меш, 3,6-дипдро-1 (2Н-піридинкарбоновоі кислоти 40г) з елююванням сумішшю (приклад 17, стадія 5, 625мг) та 10% паладію на вуглеці (300мг) в метанолі (ЮОмл) струшували в метанол/метиленхлорид (1/99) Об'єднання та апараті Парра в атмосфері водню при тиску 40 концентрування фракцій з Rf=0,37 згідно з ТШХ фунтів на кв дюйм (2,8кг/см2) протягом однієї (метанол/хлороформ, 5/95) дали зазначену в години та при тиску 20 фунтів на кв дюйм заголовку сполуку, т пл 131,5 - 133,5°С (1,4кг/см2) протягом 16 годин, вилучали Стадія 4 (Р)-(-)-3,6-Диепдро-4-[4-[5каталізатор шляхом фільтрування крізь Целіт та [[(метилсульфоніл-оксиметил-2-оксо-Зфільтрат концентрували за пониженого тиску з оксазолідинілфеніл]-1(2Н-піридинкарбоновоі одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т пл кислоти фенілметиловий ефір 169-171 °С Розчин феніл метилового ефіру (R)-(-)-3,6дипдро-4-[4-[5-(пдроксиметил-2-оксо-3ПРИКЛАД 18 оксазолідинілфеніл]-1(2Н-піридинкарбоновоі (3)-(-г\І-[[3-[4-[1-[(Беязилоксиацегил-4кислоти (приклад 17, стадія 3, 970мг) та піперидинілфеніл-2-оксо-5триетиламшу (0,50мл) в сухому метиленхлориді оксазолідинілметилацетамід (9,5мл) при 0°С в атмосфері N2 обробляли Суміш (S)-(-N-([2-OKCO-3-[4-(4метансульфонілхлоридом (0,20мл), додаючи його піперидинілфеніл-5-оксазолідинілметилацетаміду краплями Отриману суміш перемішували при О°С (приклад 17, ЗООмг) та триетиламшу (0,20мл) в протягом однієї години, розбавляли сухому метиленхлориді (19мл) при 0°С в метиленхлоридом (40мл), промивали водою атмосфері N2 обробляли (Юмл), насиченим водним розчином бікарбонату бензилоксіацетилхлоридом (0,18мл) та отриманий натрію (Юмл) та насиченим розчином солі (Юмл), розчин перемішували при 0°С протягом однієї сушили над безводним сульфатом натрію та години і при температурі довкілля протягом однієї концентрували за пониженого тиску з одержанням години Потім реакційну суміш промивали водою зазначеної в заголовку сполуки, т пл 166-168°С (2 х Юмл), насиченим водним розчином бікарбонату натрію (Юмл) та насиченим розчином Стадія 5 (3)-(--4-[4-[5-[(ацетиламшометил-2солі (Юмл), сушили над безводним сульфатом оксо-3-оксазалідинілфеніл]-3,6-дипдро-1 (2Ннатрію та концентрували за пониженого тиску з піридинкарбонової кислоти фенілметиловий ефір одержанням неочищеного продукту, який Суміш феніл метилового ефіру (R)-(-)-3,6хроматографували на силікагелі (230-400 меш, дипдро-4-[4-[5-[[(метилсульфоніл) оксиметил-245г) з елююванням градієнтом суміші оксо-3-оксазолідинілфеніл]-1 (2Нметанол/метиленхлорид (1/99-2/98) Об'єднання та піридинкарбонової кислоти (приклад 17, стадія 4, концентрування фракцій з Rf=0,28 згідно з ТШХ 935мг) та концентрованого водного розчину (метанол/хлороформ, 5/95) дали зазначену в гідроксиду амонію (4мл) в ізопропанолі (4мл) та заголовку сполуку, ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,45, тетрапдрофурані (4мл) приміщували у пробірку, 7,35, 7,18, 6,26, 4,75, 4,63, 4,22, 4,04, 3,78, 3,70, що герметично закривається, та занурювали в 3,60, 3,09, 2,70, 2,02, 1,85, 1,60 масляну баню, температуру якої підтримували на рівні 95°С, на 18 годин Потім суміш розбавляли ПРИКЛАД 19 метиленхлоридом (40мл), промивали насиченим (S)- (-) -N- [[3-[4-[1- (Гідроксіацетил) -4розчином солі (20мл), сушили над безводним піперидинілфеніл-2-оксо-5сульфатом натрію та концентрували за оксазолідинілметилацетамід пониженого тиску з одержанням проміжної сполуки Суміш (S)-(—N-[ [3-[4-[1-[(бензилоксиацетил-45-амшометил-2-оксазолідинону (Rf=0,34 згідно з ппрднілфеніл-2-оксо-5ТШХ, метанол/хлороформ, 10/90) Розчин цієї оксазолідинілметилацетаміду (приклад 18, 207мг) проміжної сполуки (783мг) та піридину (1,55мл) в та 10% паладію на вуглеці (100мг) в метанолі сухому метиленхлориді (19мл) при О°С під N2 (9мл) струшували в апараті Парра в атмосфері обробляли оцтовим ангідридом (0,90мл) та водню при тиску 40 фунтів на кв дюйм (2,8кг/см ) отриманому розчину давали зігрітися до протягом 20 годин, вилучали каталізатор шляхом температури довкілля при перемішуванні протягом фільтрування крізь Целіт та фільтрат 1,5 годин Потім суміш розбавляли концентрували за пониженого тиску з одержанням метиленхлоридом (20мл), промивали водою неочищеного продукту, який хроматографували на (Юмл), насиченим водним розчином бікарбонату силікагелі (230-400 меш, 20г) з елююванням натрію (2 х Юмл) та насиченим розчином солі градієнтом суміші метанол/метиленхлорид (5/95 44 43 52620 10/90) Об'єднання та концентрування фракцій з десяти хвилин і отриману суміш перемішували при Rf=0,26 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) -78°С протягом 2,25 годин Потім додавали й перекристалізація з суміші протягом 15 хвилин розчин хлориду цинку (0,5М в тетрапдрофурані, 150мл) та давали суміші метиленхлорид/діетиловий ефір дали зазначену в зігрітися до температури довкілля протягом однієї заголовку сполуку, т пл 155-157°С години при перемішуванні Додавали розчин 1,1ПРИКЛАД 20 диметилетилового ефіру 3,6-дипдро-4(S)-(— І\І-[[2-Оксо-3-[4-(4-піперидиніл-3[[(трифторметилсульфонілокси]-1 (2Нфторфеніл-5-оксазолідинілметилацетамід Стадія 1 1-(3-Фторфеніл)-2,2,5,5-тетраметилпіридинкарбонової кислоти (приклад 20, стадія 2, 1 -аза-2,5-дисилациклопентан 20,8г) в сухому тетрапдрофурані (63мл) та тетракіс(трифенілфосфш)паладій (0) (1,45г) і Розчин свіжоперегнаного дизопропиламшу суміш дегазували, нагрівали до кипіння та (22,9мл) в сухому тетрапдрофурані (175мл) при кип'ятили із зворотним холодильником протягом 78°С в атмосфері N2 обробляли н-бутиллітієм п'яти хвилин, охолоджували до температури (1,6М в гексані, 109мл) краплями протягом 15 довкілля та перемішували 12 годин Потім суміш хвилин і отриману суміш перемішували при -78°С розбавляли водою (150 мл), поділяли шари, водну протягом 45 хвилин й потім додавали протягом фазу екстрагували діетиловим ефіром (2 х ЮОмл) десяти хвилин через канюлю до розчину 3і об'єднану органічну фазу промивали водою фтораніліну (8,00мл) в сухому тетрапдрофурані (100мл) й насиченим розчином солі (100 мл), (166мл) при -78°С в атмосфері N2 Отриману сушили над безводним сульфатом магнію та реакційну суміш перемішували при -78°С протягом концентрували за пониженого тиску Після цього 50 хвилин та потім обробляли розчином 1,1,4,4залишок розчиняли в метанолі (630мл) та тетраметил-1,4-дихлордисилетилен (18,3г) в обробляли безводним карбонатом калію (17,3г) і сухому тетрапдрофурані (85мл) Суміші давали суміш перемішували при температурі довкілля поволі зігрітися до температури довкілля протягом протягом 40 хвилин, концентрували за пониженого чотирьох годин при перемішуванні і потім тиску, розбавляли водою (100л) й екстрагували промивали її водою (2 х 200мл) й насиченим діетиловим ефіром ( 2 x 1 5 0 м л ) Об'єднану розчином солі (ЮОмл), сушили над безводним органічну фазу промивали водою (50мл) та сульфатом натрію та концентрували за насиченим розчином солі (50мл), сушили над пониженого тиску з одержанням зазначеної в безводним сульфатом магнію та концентрували за заголовку сполуки, ЯМР (CDCI3) 400 МГц) 5 7,12, пониженого тиску з одержанням неочищенного 6,65, 6,58, 0,86, 0,24 продукту, який хроматографували на силікагелі Стадія 2 3,6-Диеідро-4(230-400 меш, 1кг) з елююванням градієнтом [[(трифторметилсульфонілокси]-1 (2Нсуміші етил ацетат/гексан (15/85-50/50) піридинкарбонової кислоти 1,1-диметилетиповий Об'єднання та концентрування фракцій з Rf=0,17 ефір згідно з ТШХ (етилацетат/гексан, 25/75) дали Розчин свіжоперегнаного дизопропиламшу зазначену в заголовку сполуку, т пл 123-125°С (8,70мл) в сухому тетрапдрофурані (133мл) при 78°С в атмосфері N2 обробляли н-бутиллітієм Стадія 4 4-[4-[[Фенілметоксикарбоніламшо-2(1,6М в гексані 41,5мл) краплями протягом десяти фтор-феніл-1-піперидинкарбоновоі кислоти 1,1хвилин і отриману суміш перемішували при -78°С диметилетиловий ефір протягом однієї години та потім обробляли Суміш 1,1-диметилетилового ефіру 3,6краплями протягом 10 хвилин розчином 1-(1,1дипдро-4-[4-амшо-2-фторфеніл]-1 (2Ндиметилетоксикарбоніл-4-піперидону (12,0г) в піридинкарбонової кислоти (приклад 20, стадія З, сухому тетрапдрофурані (120мл) Отриману 11,44г) та 10% паладію на вуглеці (4г) в метанолі суміш перемішували при -78°С протягом 40 хвилин (400мл) в чотирьох склянках Парра струшували на та потім обробляли розчином Nапараті Парра в атмосфері водню при тиску 40 фенілтрифторметансульфоніміду (22,0г) в сухому фунтів на кв дюйм (2,8кг/см2), вилучали тетрапдрофурані (62мл) протягом п'яти хвилин каталізатор шляхом фільтрування крізь Целіт та Реакційну суміш перемішували при -78°С протягом фільтрат концентрували за пониженого тиску з 10 хвилин та при 0°С протягом чотирьох годин і одержанням проміжної сполуки 1,1потім реакцію різко припиняли доданням води (200 диметилетилового ефіру 4-[4-амшо-2-фторфенілмл) Поділяли шари, водну фазу екстрагували 1-піперидинкарбоновоі кислоти Суміш цієї діетиловим ефіром (ЮОмл) й об'єднану органічну проміжної сполуки (11,17г) та бікарбонату натрію фазу промивали насиченим розчином солі (50мл), (6,57г) в сухому тетрапдрофурані (390мл) сушили над безводним сульфатом магнію та обробляли бензилхлорформіатом (5,86мл) і концентрували за пониженого тиску з одержанням отриману суміш перемішували при температурі зазначеної в заголовку сполуки, ЯМР (CDCI3, 400 довкілля протягом 15 годин й промивали водою МГц) 5,77, 4,05, 3,64, 2,45, 1,48 5 (200 мл) Водну фазу екстрагували метиленхлоридом (150мл) та об'єднану органічну Стадія 3 3,6-Дипдро-4-[4-амшо-2-фторфеніл]фазу промивали насиченим розчином солі (50мл), 1 (2Н-піридинкарбоновоі кислоти 1,1сушили над безводним сульфатом натрію та диміетилетиловий ефір концентрували за пониженого тиску з одержанням Розчин 1-(3-Фторфеніл)-2,2,5,5-тетраметил-1неочищеного продукту, який хроматографували на аза-2,5-дисилациклопентану (приклад 20, стадія 1, силікагелі (70-230 меш, 800г) з елююванням 19,1г) в сухому тетрапдрофурані (150мл) при градієнтом суміші етил ацетат/гексан (15/85-25/75) 78°С в атмосфері N2 обробляли втор-бутиллітієм Об'єднання та концентрування фракцій з Rf=0,38 (1,ЗМ в циклогексані, 60,Змл) краплями протягом 46 45 52620 згідно з ТШХ (етилацетат/гексан, 25/75) дали Стадія 8 (3)-(~4-[4-[5-(Амшометил-2-оксо-3зазначену в заголовку сполуку, т пл 96-98°С оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбоновоі кислоти 1,1-диметилетиловий ефір Стадія 5 (Р)-(--4-[4-[5-[Гідроксиметил-2-оксо-3оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбоновоі Розчин (R)-(—4-[4-[5-(азидометил-2-оксо-3кислоти 1,1-диметилетиловий ефір оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбоновоі кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (приклад 20, Розчин 4-[4-[[фенілметоксикарбоніламшо-2стадія 7, 12,05г) в сухому тетрапдрофурані (96мл) фторфеніл-1-піперидинкарбоновоі кислоти 1,1в атмосфері N2 обробляли трифенілфосфшом диметилетилового ефіру (приклад 20, стадія 4, (8,29г) протягом п'яти хвилин і отриману суміш 0,500г) в сухому тетрапдрофурані (5,7мл) при перемішували при температурі довкілля протягом 78°С в атмосфері N2 обробляли н-бутиллітієм двох годин Потім суміш обробляли водою (3,1 мл), (0,73мл, 1,6М в гексані) краплями протягом п'яти нагрівали до 40°С, перемішували при 40°С хвилин Отриману суміш перемішували при -78°С протягом п'яти годин та при температурі довкілля протягом 45 хвилин та потім обробляли краплями протягом 12 годин, після чого концентрували за (Р)-(--гліцидилбутиратом Отриманому розчину пониженого тиску з одержанням БОЯЗКОГО давали зігрітися до температури довкілля масла, що його хроматографували на силікагелі протягом приблизно 45 хвилин та перемішували (70-230 меш, 500г) з елююванням градієнтом ще 20 годин, після чого реакцію різко припиняли суміші метанол/метиленхлорид (2,5/97,5-15/85) доданням насиченого водного розчину хлориду Об'єднання та концентрування фракцій з Rf=0,26 амонію (Юмл), реакційну суміш розбавляли водою згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) дали (20мл) та екстрагували етилацетатом (2 х 15мл) зазначену в заголовку сполуку, т пл 136-137°С Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином солі (Юмл), сушили над безводним Стадія 9 (3)-(~4-[4-[5-[(Ацетіламшометил-2сульфатом магнію та концентрували за оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл-1пониженого тиску з одержанням неочищенного піперидинкарбонової кислоти 1,1продукту, який хроматографували на силікагелі диметилетиловий ефір (230-400 меш, 40г) з елююванням сумішшю Розчин (3)-(~4-[4-[5-(амшометил-2-оксо-3метанол/метиленхлорид (1/99) Об'єднання та оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбоновоі концентрування фракцій з Rf=0,37 згідно з ТШХ кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (приклад 20, (метанол/хлороформ, 5/95) дали зазначену в стадія 8, 9,45г) в сухому метиленхлориді (96мл) в заголовку сполуку, т пл 120-12°С атмосфері N2 обробляли піридином (5,82мл) та оцтовим ангідридом (3,40мл) і отриману суміш Стадія 6 (Р-)-4-[4-[5-[[(Метилсульфоніл) перемішували при температурі довкілля протягом оксиметил-2-оксо-3-осозолідиніл-2-фторфеніл-14 годин, розбавляли метиленхлоридом (25мл), піперидинкарбонової кислоти 1,1промивали водою (25мл), насиченим водним диметилетиловий ефір розчином бікарбонату натрію (25мл) та насиченим Розчин (Р)-(~4-[4-[5-(пдроксиметил-2-оксо-3розчином солі (25мл), сушили над безводним оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбоновоі сульфатом натрію й концентрували за пониженого кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (приклад 20, тиску з одержанням неочищеного продукту, який стадія 5, 970мг) та три-етиламшу (0,50мл) в хроматографували на силікагелі (230-400 меш, сухому метиленхлориді (9,5мл) при 0°С в 350г) з елююванням градієнтом суміші атмосфері N2 обробляли метанол/метиленхлорид (2,5/97,5-7,5/92,5) метансульфонілхлоридом (0,20мл) краплями Отриману суміш перемішували при 0°С протягом Об'єднання та концентрування фракцій з Rf=0,51 однієї години, розбавляли метиленхлоридом згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) дали (40мл), промивали водою (Юмл), насиченим зазначену в заголовку сполуку, т пл 144-146°С водним розчином бікарбонату натрію (Юмл) та Стадія 10 (S)-(--N-[[2-0KC0-3-[4-(4-mnepHflHH-3насиченим розчином солі (Юмл), сушили над фторфеніл-5-оксазолідинілметилацетамід безводним сульфатом натрію та концентрували за Розчин (S)-(—4-[4-[5-[(ацетиламшометил-2пониженого тиску з одержанням зазначеної в оксо-З-оксазолідиніл-2-фторфеніл-ізаголовку сполуки, т пл 163-165°С піперидинкарбонової кислоти феніл метилового ефіру (приклад 20, стадія 9, 10,44г) в сухому Стадія 7 (Р)-(~4-[4-[5-(Азидометил-2-оксо-3метиленхлориді (ЮОмл) при 0°С в атмосфері N2, оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбоновоі обробляли трифтороцтовою кислотою (24,0мл) кислоти 1,1-диметилетиловийефір протягом однієї хвилини та отриману суміш Суміш (R)-(--4-[4-[5перемішували при 0°С протягом 1,75 години, [[(метилсульфонілоксиметил-2-оксо-Зконцентрували за пониженого тиску, розбавляли оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбоновоі водою (ЮОмл), охолоджували в крижаній бані, кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (приклад 20, доводили до рН 11 насиченим водним розчином стадія 6, 13,83г) та азиду натрію (7,62г) в сухому карбонату калію та екстрагували сумішшю диметилформаміді (117мл) в атмосфері N2 метанол/метиленхлорид (5/95,6 х ЮОмл) перемішували при 60°С протягом п'яти годин та Об'єднану органічну фазу сушили над безводним при температурі довкілля протягом 16 годин Потім сульфатом натрію та концентрували за суміш розбавляли етилацетатом (200мл), пониженого тиску з одержанням зазначеної в промивали водою (8 х 100мл) й насиченим заголовку сполуки, т пл 163-164°С розчином солі (ЮОмл), сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували за ПРИКЛАД 21 пониженого тиску з одержанням зазначеної в (3)-(--І\І-[[3-[4-[1-[(Бензилоксиацетил-4заголовку сполуки, т пл 109-1Ю°С піперидиніл-3-фторфеніл-2-оксо-5 48 47 52620 оксазолідинілметилацетамід 19 годин, концентрували за пониженого тиску, розбавляли метиленхлоридом (20мл), промивали Додержуючись загальної методики прикладу насиченим водним розчином бікарбонату натрію 18 з незначними змінами, але з заміною (S)-(—N(Юмл), водою (Юмл) й насиченим розчином солі [[2-оксо-3-[4-(4-піперидиніл-феніл-5(Юмл), сушили над безводним сульфатом натрію оксазолідинілметилацетаміду на (S)-(—N-[[2-OKCOта концентрували за пониженого тиску з 3-[4-(4-піперидиніл-3-фторфеніл-5одержанням неочищенного продукту, який оксазолідинілметилацетамід та очищенням хроматографували на силікагелі (70-230 меш, Юг) неочищеного продукту шляхом розтирання з з елююванням сумішшю метанол/метиленхлорид сумішшю хлороформ/діетиловий ефір та (7,5/92,5) Об'єднання та концентрування фракцій фільтрування, отримали зазначену в заголовку з Rf=0,67 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, сполуку, т пл 147-149°С 10/90) та перекристалізація з суміші ПРИКЛАД 22 хлороформ/діетиловий ефір дали зазначену в (3)-(-г\І-[[3-[4-[1-(Гідроксіацетил-4-піперидинілзаголовку сполуку, т гаї 290-292°С 3-фторфеніл-2-оксо-5оксазолідинілметметилацетамід ПРИКЛАД 25 Суміш (S)-{—N-[[3-[4-[1 -[(бензилоксиацетил-4(3)-(-)-М-[[3-[4-[1-(Метилсульфоніл)-4піперидиніл-3-фторфеніл-2-оксо-5піперидиніл-3-фторфеніл-2-оксо-5оксазолідинілметилацетамід (приклад 21, 5,00г) та оксазолідинілметилацетамід 20% гідроксиду паладію на вуглеці (2,80г) в Розчин (S)-(-N-[[2-0KC0-3-[4-(4-nmepHflHHin-3метанолі (500мл) перемішували в атмосфері фторфеніл-5-оксазолідинілметилацетаміду водню (балон) протягом чотирьох годин, вилучали (приклад 20, 125мг) та піридину (бОмкл) в сухому каталізатор шляхом фільтрування крізь Целіт та метиленхлориді (1,9мл) при 0°С обробляли фільтрат концентрували за пониженого тиску, метансульфонілхлоридом (32мкл) та отриману розтирали з сумішшю метиленхлорид/дітлвий ефір суміш перемішували при 0°С протягом однієї та фільтрували, отримавши в результаті години і при температурі довкілля протягом 16 зазначену в заголовку сполуку, т пл 182-183°С годин Потім реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом (ЗОмл), промивали водою ПРИКЛАД 23 (Юмл) й насиченим розчином солі (Юмл), сушили (S)-(--N-[[3-[4-[1-(lHflon-2-Kap6oHin-4над безводним сульфатом нагрію та піперидиніл-3-фторфеніл-2-оксо-5концентрували за пониженого тиску та залишок оксазолідинілметилацетамід перекристалізовували з суміші Розчин шдол-2-карбоновоі кислоти (79мг) та 1,1'-карбон-ілдммідазолу (80мг) в сухому метиленхлорид/дітлвий ефір з одержанням тетрапдрофурані (2,0мл) перемішували при зазначеної в заголовку сполуки, т пл 240-242°С температурі довкілля протягом однієї години та ПРИКЛАД 26 додавали розчин (S)-(—N-[[2-OKCO-3-[4-(4(3)-(-4-[4-[5-[(Ацетиламшометил-2-оксо-3піперидиніл-З-фторфеніл-5оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбоновоі кислоти метиловий ефір оксазолідинілметилацетаміду (приклад 20, 150мг) в сухому тетрапдрофурані (6,0мл) Потім суміш Суміш (S)-(--N-[[2-0KC0-3-[4-(4-nmepHflHHin-3перемішували при температурі довкілля протягом фторфеніл-5-оксазолідинілметилацетаміду (приклад 20, 150мг) та бікарбонату натрію (75мг) в 19 годин, концентрували за пониженого тиску, сухому тетрапдрофурані (6,0мл) при 0°С в розбавляли метиленхлоридом (20мл), промивали атмосфері N2 обробляли метилхлорформіатом насиченим водним розчином бікарбонату натрію (38мкл) та отриману суміш перемішували при 0°С (Юмл), водою (Юмл) та насиченим розчином солі протягом однієї години Потім реакційну суміш (Юмл), сушили над безводним сульфатом натрію розбавляли етилацетатом (20мл), промивали та концентрували за пониженого тиску з водою (Юмл) та насиченим розчином солі (Юмл), одержанням неочищенного продукту, який сушили над безводним сульфатом магнію та хроматографували на силікагелі (70-230 меш, 10г) концентрували за пониженого тиску і залишок з елююванням сумішшю метанол/метиленхлорид перекристалізовували з суміші (7,5/92,5) Об'єднання та концентрування фракцій з Rf=0,67 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, метиленхлорид/діетиловий ефір з одержанням 10/90) та перекристалізація з суміші зазначеної в заголовку сполуки, т пл 165-166°С хлороформ/діетиловий ефір дали зазначену в ПРИКЛАД 27 заголовку сполуку, т пл 223-225°С (3)-(-г\І-[[3-[4-[1-(Ціанметил-4-піперидиніл-3фторфеніл-2-оксо-5-оксазалідинілметилацетамід ПРИКЛАД 24 (S)-(-N-[[3-[4-[1-(l3OKca3on-5-Kap6oHin-4Суміш (S)-(-N-[[2-0KC0-3-[4-(4-nmepHflHHin-3піперидиніл-З-фторфеніл^-оксо-бфторфеніл-5-оксазолідинілметилацетаміду оксазолідинілметил-ацетамід (приклад 20, 150мг), хлорацетонітрилу (31мкл) та безводного карбонату калію (124мг) в сухому Розчин ізоксазол-5-карбоновоі кислоти (79мг) ацетонітрилі (4мл) в атмосфері N2 перемішували та 1,1'-ка-рбонілдимідазола (80мг) в сухому при температурі довкілля протягом 20 годин, тетрапдрофурані (2,0мл) перемішували при розбавляли метиленхлоридом (20мл), промивали температурі довкілля протягом однієї години і водою (Юмл) й насиченим розчином солі (Юмл), додавали розчин (S)-(—N-[[2-OKCO-3-[4-(4сушили над безводним сульфатом натрію та піперидиніл-З-фторфеніл-5-оксазалідинілметилконцентрували за пониженого тиску і залишок ацетаміду (приклад 20, 150мг) в сухому перекристалізовували з суміші тетрапдрофурані (6,0мл) Потім суміш перемішували при температурі довкілля протягом метиленхлорид/діетиловий ефір з одержанням 50 49 52620 зазначеної в заголовку сполуки, т пл 165-167°С 2-фторфеніл-1-піперидиніл карбонової кислоти (приклад ЗО), отримали зазначену в заголовку ПРИКЛАД 28 сполуку, ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,37, 7,22, 7,10, (3)-(-М-[[3-[4-[1-(2-Фторетил-4-піперидиніл-35,99, 5,29, 4,83, 4,07, 3,78, 3,71, 3,30, 2,98, 2,83, фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід 2,09, 1,81 Додержуючись загальної методики прикладу 27 з незначними змінами, але з заміною ПРИКЛАД 32 хлорацетонітрилу на складний 2-фторетиловий (3)-(-)-2,2-Дихлор-М-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1ефір 4-толуолсульфоновоі кислоти та очищенням [(ацетоксиацетил-4-піперидинілфеніл-5неочищенного продукту за допомогою оксазолідиніл-метилацетамід хроматографії на силікагелі (70-230 меш, 30г) з Додержуючись загальної методики прикладу елююванням сумішшю метанол/метиленхлорид, 18 з незначними змінами, але з заміною (S)-(—3отримали зазначену в заголовку сполуку, т пл г\І-[4-(4-піперидинілфеніл-5-ацетамідометил-2155-157°С оксазалідинону на (S)-(-)-2,2-flnxnop-N-[[2-OKCo-3[3-фтор-4-(4-піперидинілфеніл-5-оксазолідинілПРИКЛАД 29 метилац-етамід (приклад 31) та (3)-(--г\І-[[3-[4-[1-(Форміл-4-піперидиніл-3бензилоксіацетилхлориду на фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід Суміш (3)-(-3-[[2-оксо-3-[4-(4-піперидиніл-3ацетоксіацетилхлорид, одержали зазначену в фторфеніл-5-оксазолідинілметилацетаміду заголовку сполуку, ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,42, (приклад 20, 150мг), 1-(3-диметиламшопропил-37,15, 6,24, 4,77, 4,04, 3,77, 3,68, 3,20, 3,07, 2,71, етилкарбодммідпдрохлориду (171мг) та мурашиної 2,20, 2,02, 1,88, 1,68 кислоти (34мкл) в сухому тетрапдрофурані (6 мл) ПРИКЛАД 33 перемішували при температурі довкілля протягом (3)-(-)-2,2-Дихлор-М-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1однієї години, розбавляли метиленхлоридом (пдроксіацетил-4-піперидинілфеніл-5(Юмл), промивали водою (10мл) й насиченим оксазолідиніл-метилацетамід розчином солі (Юмл), сушили над безводним Суміш (3)-(-)-2,2-дихлор-М-[[2-оксо-3-[3-фторсульфатом натрію та концентрували за 4-[1-[(ацетоксиацетил-4-піперидинілфеніл-5пониженого тиску і залишок перекристалізовували оксазолідиніл-метилацетамід (приклад 32, 110мг) з суміші метиленхлорид/діетиловий ефір з та безводного карбонату калію (60мг) в метанолі одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т пл (8,8мл) перемішували в атмосфері N2 при 186-187°С температурі довкілля протягом однієї години і потім концентрували за пониженого тиску та ПРИКЛАД ЗО хроматографували на силікагелі (70-230 меш, Юг) (S)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2з елююванням сумішшю метанол/хлороформ Дихлорацеотил)амшометил-2-оксо-3(10/90) Об'єднання та концентрування фракцій з оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбоновоі Rf=0,41 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90), кислоти 1,1-диметилетиловий ефір повторне очищення шляхом радіальної Розчин (3)-(--4-[4-[5-(амшометил-2-оксо-3хроматографії (силікагелева пластинка 2000мк) з оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбоновоі елююванням сумішшю метанол/метиленхлорид та кислоти 1,1-диметилетилового ефіру (приклад 20, розтирання з сумішшю хлороформ/діетиловий стадія 8, 400мг) в сухому метиленхлориді (4,1 мл) ефір дали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР при 0°С в атмосфері N2 обробляли триетиламіном (CDCI3, 400 МГц) 5 7,46, 7,39, 7,15, 5,99, 4,84, 4,74, (0,21 мл) та дихлорацетилхлоридом (0,11 мл) і 4,22, 4,09, 3,77, 3, 61, 3,10, 2,79, 1,89, 1,65 отриману суміш перемішували при 0°С протягом трьох годин, розбавляли метиленхлоридом ПРИКЛАД 34 (10мл), промивали водою (Юмл), насиченим (3)-(--І\І-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацеаюксиводним розчином бікарбонату натрію (Юмл) та ацетил-4-піперидинілфеніл-5насиченим розчином солі (Юмл), сушили над оксазолідинілметилацетамід безводним сульфатом натрію і концентрували за Додержуючись загальної методики прикладу пониженого тиску з одержанням неочищеного 18 з незначними змінами, але з заміною (S)-(--Nпродукту, який хроматографували на силікагелі [[2-оксо-3-[4-(4-піперидиніл-феніл-5(70-230 меш, 50г) з елююванням сумішшю оксазолідинілметилацетаміду на (S)-(~N-[[2-OKCOметанол/хлороформ (5/95) Об'єднання та 3-[4-(4-піперидиніл-3-фторфеніл-5концентрування фракцій з Rf=0,53 згідно з ТШХ оксазолідинілметилацетамід (приклад 20) та (метанол/хлороформ, 10/90), розтирання з бензилоксіацетилхлориду на сумішшю метиленхлорид/діетиловий ефір та ацетоксіацетилхлорид, отримали зазначену в фільтрування дали зазначену в заголовку сполуку, заголовку сполуку, ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,42, т пл 168-170°С 7,15, 6,24, 4,77, 4,04, 3,77, 3,68, 3,20, 3,07, 2,71, ПРИКЛАД 31 2,20, 2,02, 1,88, 1,68 (3)-(-)-2,2-Дихлор-М-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-(4ПРИКЛАД 35 піперидинілфеніл-5-оксазолідинілметилацетамід (3)-(-)-М-[[2-оксо-3-[4-(4-піперидиніл)-3,5Додержуючись загальної методики стадії 10 дифторфеніл] -5прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною оксазолідинілметилацетамід феніл метилового ефіру (S)-(~4-[4-[5Стадія 1 1-(3,5-Дифторфеніл)-2,2,5,5[(ацетиламшометил-2-оксо-3-оксазолідиніл-2тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентан фторфеніл-1-піперидинкарбоновоі кислоти на 1,1Додержуючись загальної методики стадії 1 диметилетиловий ефір (S)-(-)-4-[4-[5-[[(2,2прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною дихлорацетиламшометил-2-оксо-З-оксазолідиніл3-фторанілшу на 3,5-дифторанілш отримали 52 51 52620 зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (CDCI3, 400 [5-[[(метилсульфонілоксиметил-2-оксо-3МГц) 5 6,38, 6,31, 0,87, 0,17 оксазолідиніл]-2,6-дифторфеніл-1піперидинкарбонової кислоти, отримали зазначену Стадія 2 3,6-Дипдро-4-[4-амшо-2,6в заголовку сполуку, т пл 125-127°С дифторфеніл]-1(2Н-піридинкарбоновоі кислоти Стадія 7 (3)-(~4[4-[5-[(Ацетиламшометил-21,1-диметилетиловий ефір оксо-3-оксазолідиніл]-2,6-дифторфеніл-1Додержуючись загальної методики стадії З піперидинкарбонової кислоти 1,1прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною диметилетиповий ефір 1-(3-фторфеніл)-2,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5дисилациклопентану на 1-(3,5-дифторфеніл)Суміш ^)-(--4-[4-[5-(азидометил-2-оксо-32,2,5,5-тетраметил-1-аза-2,5-дисилациклопентан оксазолідиніл]-2,6-дифторфеніл-1(приклад 35, стадія 1), отримали зазначену в піперидинкарбонової кислоти 1,1заголовку сполуку, т пл 134-135°С диметилетилового ефіру (приклад 35, стадія 6, 1,51 г) та 10% паладію на вуглеці (367мг) в Стадія 3 4-[4-[[(Фенілметоксикарбоніламшо]метанолі (35мл) перемішували в атмосфері водню 2,6-дифторфеніл-1-піперидинкарбоновоі кислоти (балон) протягом 18 годин, вилучали каталізатор 1,1-диметилетиловий ефір шляхом фільтрування крізь Целіт та фільтрат Додержуючись загальної методики стадії 4 концентрували за пониженого тиску з одержанням прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною проміжної сполуки 5-амінометил-2-оксазолідинону 1,1-диметилетилового ефіру 3, 6-дипдро-4-[4(Rf=0,10 згідно з ТШХ, метанол/хлороформ, 5/95) амшо-2-фторфеніл]-1 (2Н-піридинкарбоновоі Розчин цієї проміжної сполуки (1,28г) та піридину кислоти на 1,1-диметилетиловий ефір 3,6-дипдро(2,51 мл) в сухому метиленхлориді (31 мл) при 0°С 4-[4-амшо-2,6-дифторфеніл]-1 (2Нв атмосфері N2 обробляли оцтовим ангідридом піридинкарбонової кислоти та очищенням (1,47мл) та отриманому розчину давали зігрітися неочищеного продукту шляхом розтирання з до температури довкілля при перемішуванні сумішшю етил ацетат/гексан та фільтрування, протягом 1,5 годин Потім суміш розбавляли отримали зазначену в заголовку сполуку, т пл метиленхлоридом (15мл), промивали водою 153-155°С (Юмл), насиченим водним розчином бікарбонату Стадія 4 (Р)-(-4-[4-[5-(Гідроксиміетил-2-оксонатрію (2 х Юмл) та насиченим розчином солі 3-оксазолідиніл]-2 6-дифторфеніл-1(Юмл), сушили над безводним сульфатом натрію піперидинкарбонової кислоти 1,1та концентрували за пониженого тиску з диметилетиловий ефір одержанням неочищенного продукту, який Додержуючись загальної методики стадії З хроматографували на силікагелі (70-230 меш, прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною 150г) з елююванням градієнтом суміші феніл метилового ефіру 3,6-дипдро-4-[4метанол/метиленхлорид (1/99-4/96) Об'єднання та [[(фенілметоксикарбоніламшофеніл]-1 (2Н-піридиконцентрування фракцій з Rf=0,31 згідно з ТШХ нкарбонової кислоти на 4-[4-[[(фенілметокси(метанол/хлороформ, 5/95) дали зазначену в карбоніламіно-2,6-дифторфеніл-1заголовку сполуку, ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,06, піперидинкарбонової кислоти 1,16,56, 4,78, 4,22, 4,00, 3,74, 3,65, 3,05, 2,75, 2,02, диметилетиловий ефір (приклад 35, стадія 3), 1,96, 1,64, 1,47 отримали зазначену в заголовку сполуку, ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,11, 4,75, 4,22, 3,96, 3,75, 3,06, Стадія 8 (S)-(--N-[[2-0KC0-3-[4-(4-nmepHflHHin)2,76, 2,50, 1,98, 1,65, 1,48 3,5-дифторфеніл-5-оксазолідинілметилацетамід Суміш (3)-(-4-[4-[5-[(ацетиламшометил-2-оксоСтадія 5 (R)-(-4-[4-[53-оксазолідиніл]-2,6-дифторфеніл-1[[[Метилсульфонілоксиметил-2-оксо-Зпіперидинкарбонової кислоти 1,1оксазолідиніл]-2,6-дифторфеніл-1піперидинкарбонової кислоти 1,1диметилетилового ефіру (приклад 35, стадія 7, 847мг) та трифтороцтової кислоти (12мл) при 0°С диметилетиловий ефір в атмосфері N2 перемішували дві години та потім Додержуючись загальної методики стадії 4 концентрували за пониженого тиску для вилучення прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною надлишкової трифтороцтової кислоти Залишок фенілметилового ефіру (Р)-(-)-3,6-дигідро-4-[4-[5розбавляли насиченим водним розчином (пдроксиметил-2-оксо-3-оксазолідинілфеніл]-1(2Нкарбонату калію (70мл) та метиленхлоридом піридинкарбонової кислоти на 1,1(50мл) і поділяли шари Водну фазу екстрагували диметилетиловий ефір (R)-(~4-[4-[5метиленхлоридом (2 х 50мл) та об'єднану (пдроксиметил-2-оксо-3-оксазолідиніл]-2,6органічну фазу сушили над безводним сульфатом дифторфеніл-1-піперидинкарбоновоі кислоти, натрію, концентрували за пониженого тиску, отримали зазначену в заголовку сполуку, т пл розтирали з діетиловим ефіром й 125-126°С перекристалізовували з етилацетату з Стадія 6 (Р)-(~4-[4-[5-(Азидометил-2-оксо-3одержанням зазначеної в заголовку сполуки, ЯМР оксазолідиніл]-2,6-дифторфеніл-і(CDCI3, 400 МГц) 5 7,08, 6,10, 4,78, 4,00, 3,74, 3,64, піперидинкарбонової кислоти 1,13,19, 3,07, 2,72, 2,03, 1,99, 1,68 диметилетиловий ефір Додержуючись загальної методики стадії 7 ПРИКЛАД 36 прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною (3)-(--І\І-[[3-[4-[1-[(Бензилоксиацетил-41,1-диметилетилового ефіру (R)-(-4-[4-[5піперидиніл]-3,5-дифгорфеніл-2-оксо-5[[(метилсульфоніл)оксиметил-2-оксо-3оксазолідиніл-меїгилацеїгамід оксазолідиніл-2-фторфеніл-1-піперидинкарбоновоі Додержуючись загальної методики прикладу кислоти на 1,1-диметилетиловий ефір (R)-(—4-[418 з незначними змінами, але з заміною (S)-(—N 54 52620 кислотою (2,3мл) протягом однієї хвилини і оксазолідинілметилацетаміду на (S)-(—N-[[2-OKCOотриману суміш перемішували при 0°С протягом 3-[4-(4-піперидиніл)-3,5-дифторфеніл-5трьох годин й поволі додавали до насиченого оксазолідиніл-метилацет-амід, одержують водного розчину карбонату калію (ЗОмл) для нейтралізації надлишкової трифтороцтової зазначену в заголовку сполуку, т гаї 169кислоти Отриману суспензію фільтрували й осад 96 хроматографували на силікагелі (70-230 меш, 60г) ПРИКЛАД 37 з елююванням сумішшю гідроксид (3)-(-М-[[3-[4-[1-(Гідроксіацетил-4амонію/метанол/метиленхлорид (0,25/19,75/80) піперидиніл]-3,5-дифгорфеніл-2-оксо-5Фракції з Rf=0,08 згідно з ТШХ оксазолідинілметилацетамід (метанол/хлороформ, 20/80), об'єднували та Суміш (S)-(--N-[[3-[4-[1 -[(бензилоксиацетил-4концентрували за пониженого тиску з одержанням піперидиніл]-3,5-дифторфеніл-2-оксо-51 зазначеної в заголовку сполуки, Н ЯМР (MeOH-cU, оксазолідинілметилацетаміду (приклад 36, 207мг) 400 МГц) 5 7,47, 7,33, 7,25, 6,02, 4,80, 4,15, 3,83, та 10% паладію на вуглеці (100мг) в метанолі 3,58, 3,47, 3,04, 2,46, 1,98 (9мл) струшували на апараті Парра в атмосфері водню при тиску 40 фунтів на кв дюйм (2,8кг/см ) ПРИКЛАД 39 протягом 20 годин, вилучали каталізатор шляхом (3)-(--І\І-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1-[(ацетоксифільтрування крізь Целіт та фільтрат ацетил]-3,6-дипдро2Н-піридин-4-ілфеніл-5концентрували за пониженого тиску з одержанням оксазолідинілметалацетамід неочищеного продукту, який хроматографували на Додержуючись загальної методики прикладу силікагелі (230-400 меш, 20г) з елююванням 18 з незначними змінами, але з заміною (S)-(--Nградієнтом суміші метанол/метиленхлорид (5/95[[2-оксо-3-[4-(4-піперидиніл-феніл-510/90) Об'єднання та концентрування фракцій з оксазолідинілметилацетаміду на (S)-(~N-[[2-OKCORf=0,26 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, 10/90) 3-[4-(3,6-дипдро-2Н-піридин-4-іл-3-фторфеніл-5~ та перекристалізація з суміші оксазолідинілметилацетамід та метиленхлорид/діетиловий ефір дали зазначену в бензилоксіацетилхлориду на заголовку сполуку, ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,07, ацетоксіацетилхлорид, отримали зазначену в 6,80, 4,78, 4,69, 4,18, 3,99, 3,74, 3,63, 3, 60, 3,16, заголовку сполуку, т пл 188-191 °С 3,06, 2,90, 2,72, 2,00, 1,97, 1,75 ПРИКЛАД 40 ПРИКЛАД 38 (S)-(--N-[[2-OKCO-3-[4-(3,6-flHriflpo(S)-(-N- [[3-[4-[1-(Пдроксіацетил)-3,6-дипдро2Н-піридин-4-іл-3-фторфеніл-52Н-піридин-4-іл-3-фторфеніл-2-оксо-5оксазолідинілметилацетамід оксазолідинілметил-ацетамід Стадія, 1 (3)-(~4-[4-[5-[(Ацетиламшометил-2Суміш (3)-(--І\І-[[2-оксо-3-[3-фтор-4-[1 оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл]-3,6-дипдро-1 [(ацетокси-ацетил]-3,6-дипдро-2Н-піридин-4(2Н-піридинкарбоновоі кислоти 1,1ілфеніл-5-оксазолідиніл-метил-ацетаміду (приклад 39, 475мг) та безводного карбонату калію (303мг) в диметилетиловий ефір метанолі (44мл) перемішували в атмосфері N2 при Суміш (3)-(--І\І-[[3-[4-триметилстаніл-3температурі довкілля протягом 1,5 годин і потім фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду доводили до рН 7 водною хлороводневою (690мг), 3,6-дипдро-4-[[[(трифторметил) кислотою (1М) та концентрували за пониженого сульфоніл]окси]-1 (2Н-піридинкарбоновоі кислоти тиску Залишок хроматографували на силікагелі 1,1-диметилетилового ефіру (стадія 2 прикладу (230-400 меш, 40г) з елююванням градієнтом 20, 500мг), трис(дибензиліденацетондипаладію (0) суміші метанол/хлорофарм (5/95-10/90) та фракції (14мг) та трифеніларсину (37мг) в ІЧ-метил-2з Rf=0,21 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, піролідиноні (7,5мл) дегазували, перемішували в 10/90) об'єднували та концентрували за атмосфері N2 при температурі довкілля протягом пониженого тиску Потім одержану пшоподібну 4,5 днів, розбавляли етилацетатом, промивали речовину розтирали з сумішшю водою (3 х 40мл) та насиченим розчином солі метиленхлорид/діетиловий ефір і (20мл), сушили над безводним сульфатом магнію та концентрували за пониженого тиску Залишок відфільтровували осад з одержанням зазначеної в хроматографували на силікагелі (230-400 меш, заголовку сполуки Анал розрах для C19H22N3O5F 120г) з елююванням градієнтом суміші С, 58,31, Н, 5,67, N, 10,74 Знайдено С, 58,15, Н, метанол/метиленхлорид (1/99-2/98) та фракції, що 5,64, N, 10,72 мають Rf=0,27 згідно з ТШХ (метанол/хлороформ, ПРИКЛАД 41 2 х 5/95), об'єднували та концентрували з (5S)-N-[[3-[3-0>Top-4-4 [1 -(фенілметил) -31 одержанням зазначеної в заголовку сполуки, R піролідинілфеніл-2-оксо-5ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,39, 7,22, 7,13, 7,01, 5,92, оксазолідинілметилацетамід 4,82, 4,06, 3,80, 3,67, 3,61, 2,47, 2,03, 1,49 Стадія 1 (3-І\І-[[3-[4-Етеніл-3-фторфеніл-2оксо-5-оксазолідинілметилацетамід Стадія 2 (S)-(-)-N-[[2-OKCo-3-[4-(3,6-flHriflpo-2HСуміш (S)-(—ІЧ-[[3-[4-йод-3-фторфеніл-2-оксопіридин-4-іл] -З-фторфеніл-55-оксазолідинілметилацетаміду (5,45г), оксазолідинілметилацетамід вінілтрибутилолова (5,48г) та Розчин (3)-(~4-[4-[5-[(ацетиламшометил-2біс(трифенілфосфшпаладій (II) хлориду (303мг) в оксо-3-оксазолідиніл-2-фторфеніл]-3,6-дипдро-1 1,4-дюксані (72мл) в атмосфері N2 дегазували, (2Н-піридинкарбоновоі кислоти 1,1нагрівали до кипіння та кип'ятили із зворотним диметилетилового ефіру (приклад 38, стадія 1, холодильником протягом семи годин, 1,00г) в сухому метиленхлориді (9,2мл) при 0°С в охолоджували до температури довкілля та атмосфері N2 обробляли трифтороцтовою 53 [[2-оксо-3-[4-(4-піперидиніл-феніл-5 56 55 52620 перемішували 12 годин Потім суміш розбавляли ПРИКЛАД 44 етилацетатом (40мл) та водою (50мл) і поділяли (53-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(пдроксіацетил-3шари Водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х піролідинілфеніл-2-оксо-5ЗОмл) та об'єднану органічну фазу промивали оксазолідинілметилацетамід насиченим розчином солі (40мл), сушили над Додержуючись загальної методики прикладу безводним сульфатом магнію, концентрували за 22 з незначними змінами, але з заміною (S)-(-Nпониженого тиску й розтирали з діетиловим [[3-[4-[1-(бензилоксиацетил-4-піперидиніл-3ефіром Випавший осад відфільтрували з фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду одержанням зазначеної в заголовку сполуки, т пл на (53-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(бензилоксиацетил]-3165-1166°С піролідинілфеніл-2-оксо-5Стадія 2 (53)-І\І-[[3-[3-Фтор-4-[1-(фенілметил)оксазолідинілметилацетамід (приклад 43), 3-піролідинілфеніл-2-оксо-5отримали зазначену в заголовку сполуку, FABоксазолідинілметилацетамід ВРМС розраховано для C18H22N3O5P + Н 380,1622, знайдено 380,1625 Розчин (3)-(-г\І-[[3-[4-вшіл-3-фторфеніл-2-оксо5-оксазолідинілметилацетаміду (приклад 41, ПРИКЛАД 45 стадія 1, 3,50г) та трифтороцтової кислоти (53-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1-(форміл-3-піролідиніл(0,23мл) в сухому метиленхлориді в атмосфері N2 феніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід обробляли розчином г\І-бензил-І\ІДодержуючись загальної методики прикладу 29 з незначними змінами, але з заміною (S)-(--N(метоксиметилтриметилсилілметиламіну (6,10г) в [[2-оксо-3-[4-(4-піперидині)-3-фторфені]-5сухому метиленхлориді (50мл) краплями протягом оксазолідині]мети]ацетаміду на (5)-ІЧ-[[3-[3-фтор-44,5 годин та отриманий розчин перемішували при (3-піролідині)фені]-2-оксо-5-каошні]мети]ацетамід температурі довкілля протягом 17 годин Потім (приклад 44), отримали зазначену в заголовку реакційну суміш промивали насиченим водним сполуку, ВРМС розраховано для C17H20FN3O4 розчином бікарбонату натрію (ЗОмл), водою (ЗОмл) 349,1438, знайдено 349,1444 і насиченим розчином солі (ЗОмл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували за ПРИКЛАД 46 пониженого тиску з одержанням залишку, який (5)-3-[4-[5-[(Ацетиламш)мети]-2-оксо-3хроматографували на силікагелі (230-400 меш, оксазолідині]-2-фторфені]-1-піролідинкарбоновоі 350г) з елююванням градієнтом суміші кислоти метиловий ефір метанол/метиленхлорид (1/99-10/90) Об'єднання Додержуючись загальної методики прикладу та концентрування фракцій з Rf=0,19 згідно з ТШХ 26 з незначними змінами, але з заміною (S)-(-)-N(метанол/хлороформ, 10/90) та розтирання з [[2-оксо-3-[4-(4-піперидині)-3-фторфені]-5сумішшю метанол/діетиловий ефір дали зазначену оксазолідині]мети]ацетаміду на (5)-ІЧ-[[3-[3-фтор-4в заголовку сполуку, 1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 (3-піролідині)фені]-2-оксо-5-оксазолідині]7,35, 7,25, 7,13, 6,08, 4,78, 4,03, 3,76, 3,69, 3,62, мети]ацетамід (приклад 44), отримали зазначену в 2,97, 2,78, 2,56, 2,33, 2,02, 1,85 заголовку сполуку, ВРМС розраховано для C18H22FN3O5 379,1543, знайдено 379,1546 ПРИКЛАД 42 ПРИКЛАД 47 (53-М-[[3-[3-Фтор-4-(3-піролідинілфеніл-2-оксо(S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-flHriflpo-2H-mpaH-4-i)-35-оксазолідинілметилацетамід фотофені]-2-оксо-5-оксазолідині]мети]ацетамід Суміш (53-І\І-[[3-[3-фтор-4-[1 -(фенілметил-3Стадія 1 Складний ефір 3,6-дипдро-2Н-піранпіролідинілфеніл-2-оксо-54-ілтрифторялетансульфоновоі кислоти оксазолідинілметилацетаміду (приклад 41, 1,09г) Додержуючись загальної методики стадії 2 та 20% гідроксиду паладію на вуглеці (545мг) в прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною метанолі (ЗОмл) струшували на апараті Парра в 1-(1,1-диметилетоксикарбо-ніл)-4-піперидану на атмосфері водню при тиску 40 фунтів на кв дюйм тетрапдропіран-4-он, отримали зазначену в (2,8кг/см ) протягом 1,5 годин та 10 фунтів на кв 2 заголовку сполуку, 1Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 дюйм (0,7кг/см ) впродовж 18 годин Вилучали 5,82, 4,27, 3,90, 2,47 5 каталізатор шляхом фільтрування крізь Целіт та фільтрат концентрували за пониженого тиску з Стадія 2 3-Фтор-4-(3,6-дипдро-2Н-піран-4отриманням зазначеної в заголовку сполуки, 1Н ілбензаламш ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 7,39, 7,24, 7,11, 6,35, 4,78, Додержуючись загальної методики стадії З 4,04, 3,77, 3,67, 3,44, 3,37, 3,18, 3,11, 2,88, 2,21, прикладу 20 з незначними змінами, але ззаміною 2,02, 1,86 1,1-диметилетилового ефіру 3,6-дипдро-4[[(трифторметилсульфонілокси]-1 (2Н-піридинкаПРИКЛАД 43 рбонової кислоти на ефір 3,6-дипдро-2Н-піран-4(53-І\І-[[3-[3-Фтор-4-[1-(бензююксиацетал-3ілтрифторметансульфонової кислоти (приклад 47, піролідинілфеніл-2-оксо-5стадія 1), отримали зазначену в заголовку сполуку, оксазолідинілметилацетамід т пл 86-88°С Додержуючись загальної методики прикладу 18 з незначними змінами, але з заміною (S)-(--NСтадія 3 3-Фтор-4-(3,6-дипдро-2Н-піран-4-іп) [[2-оксо-3-[4-(4-піперидиніл-феніл-5бензоламінкарбонової кислоти феніл метиловий оксазолідинілметилацетаміду на (53-ІЧ-[[3-[3-фторефір 4-(3-піролідинілфеніл-2-оксо-5Суміш 3-фтор-4-(3,6-дипдро-2Н-піран-4оксазолідинілметилацетамід (приклад 42), іл)бензоламшу (приклад 47, стадія 2, 2,28г) та отримали зазначену в заголовку сполуку, ВРМС бікарбонату натрію (1,98г) в ТГФ (59мл), розраховано для C25H28N3O5F 470,2091, обробляли бензилхлорформіатом (1,85мл) та Знайдено 470,2106 отриману суспензію перемішували при 58 57 52620 температурі довкілля протягом шести годин Потім 1-(1,1-диметилетоксикарбоніл-4-піперидону на суміш промивали водою (50мл), в одну фазу тетрапдротіопіран-4-он, отримали зазначену в екстрагували метиленхлоридом (50мл) і об'єднану заголовку сполуку, ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 6,01, органічну фазу промивали насиченим розчином 3,30, 2,86, 2,62 солі (25мл), сушили над безводним сульфатом Стадія 2 3-Фтор-4-(3,6-дипдро-2Н-тюпіран-4натрію та концентрували за пониженого тиску ілбензоламш Залишок хроматографували на силікагелі (70-230 Додержуючись загальної методики стадії З меш, 80г) з елююванням сумішшю прикладу 20 з незначними змінами, але з заміною етил ацетат/гексан (15/85) та фракції з Rf=0,45 1,1-диметилетилового ефіру 3,6-дипдро-4згідно з ТШХ (етилацетат/гексан, 25/75) [[(трифторметилсульфонілокси]-1 (2Ноб'єднували та концентрували з одержанням піридинкарбонової кислоти на ефір 3,6-дипдро-2Нзазначеної в заголовку сполуки, т пл 75-76°С тюпіран-4-ілтрифторметансульфоновоі кислоти Стадія 4 (Р)-(--3-[3-Фтор-4-(3,6-дипдро-2Н(приклад 49, стадія 1), отримали зазначену в 1 піран-4-ілфеніл-5-пдроксиметил-2-аксазолідинон заголовку сполуку, Н ЯМР (CDCI3, 400 МГц) 5 6,98, 6,40, 6,35, 5,94, 3,73, 3,31, 2,84, 2,62 Додержуючись загальної методики стадії З прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною Стадія 3 3-Фтор-4-(3,6-диеідро-2Н-тюпіран-4феніл метилового ефіру 3,6-дипдро-4-[4ілбензоламінкарбонової кислоти феніл метиловий [[(фенілметоксикарбоніламшофеніл]-1 (2Нефір піридинкарбонової кислоти на феніл метиловий Додержуючись загальної методики стадії З ефір 3-фтор-4-(3,6-дипдро-2Н-піран-4-іл) прикладу 47 з незначними змінами, але з заміною бензоламінкарбонової кислоти (приклад 47, стадія 3-фтор-4-(3,6-дипдро-2Н-піран-4-ілбензоламшу на 3), отримали зазначену в заголовку сполуку, т пл 3-фтор-4-(3,6-дипдро-2Н-тюпіран-4-іл)бензоамін 127-130°С (приклад 49, стадія 2) одержали зазначену в Стадія 5 (Р)-(--3-[3-Фтор-4-(3,6-дипдро-2Нзаголовку сполуку, т пл 99-101 °С піран-4-ілфеніл-5-[[(метилсульфонілоксиметил-2Стадія 4 (Р)-(--3-[3-Фтор-4-(3,6-дипдро-2Ноксазолідинон тюпіран-4-ілфеніл-5-пдроксиметил-2Додержуючись загальної методики стадії 4 оксазолідинон прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною Додержуючись загальної методики стадії З фенілметилового ефіру (Р)-(-)-3,6-дигідро-4-[4-[5прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною (пдроксиметил-2-оксо-3-оксазолідинілфеніл]-1 фенілметилового ефіру 3,6-дипдро-4-[4(2Н-піридинкарбоновоі кислоти на (Р)-(-3-[3-фтор[[(фенілметоксикарбоніламшофеніл]-1 (2Н4-(3,6-дипдро-2Н-піран-4-ілфеніл-5-пдроксиметилпіридинкарбонової кислоти на феніл метиловий 2-оксазолідинон, отримали зазначену в заголовку ефір 3-фтор-4-(3,6-дипдро-2Н-тюпіран-4сполуку, т пп 166-169°С (розклад ) іл)бензоламшокарбоновоі кислоти (приклад 49, Стадія 6 (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-flHriflpo-2H-mpaHстадія 3) , отримали зазначену в заголовку 4-іл-3-фторфеніл-2-оксо-5сполуку, т пл 119-122°С оксазолідинілметилацетамід Стадія 5 (Р)-(--3-[3-Фтор-4-(3,6-дипдро-2НДодержуючись загальної методики стадії 5 тюпіран-4-ілфеніл-5-[((метилсульфонілоксиметилприкладу 17 з незначними змінами, але з заміною 2-оксазолідинон фенілметилового ефіру (Р)-(-)-3,6-дигідро-4-[4-[5Додержуючись загальної методики стадії 4 [[(метилсульфонілоксиметил-2-оксо-Зприкладу 17 з незначними змінами, але з заміною оксазолідинілфеніл]-1 (2Н-піридинкарбоновоі фенілметилового ефіру (R)-(-) -3,6-дипдро-4-[4-[5кислоти на (Р)-(~3-[3-фтор-4-(3, 6-дипдро-2Н(пдроксиметил-2-оксо-3-оксазолідинілфеніл]-1 піран-4-ілфеніл-5-[[(метилсульфонілоксиметил-2(2Н-піридинкарбоновоі кислоти на (Р)-(-3-[3-фтороксазолідинон (приклад 47, стадія 5), отримали 4-(3,6-дипдро-2Н-тюпіран-4-ілфеніл-5зазначену в заголовку сполуку, т пл 148-151 °С пдроксиметил-2-оксазолідинон (приклад 49 стадія 4), отримали зазначену в заголовку сполуку, т пл ПРИКЛАД 48 138-141 °С (S)-(-N-[[3-[4-(TeTpariflpo-2H-mpaH-4-in-3фторфеніл-2-оксо-5 - оксазолідинілметилацетамід Стадія 6 (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-flnriflpo-2HСуміш (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-flHriflpo-2H-mpaH-4тюпіран-4-іл-3-фторфеніл-2-оксо-5іл-3-фторфеніл-2-оксо-5оксазолідинілметилацетамід оксазоліпинілметилацетаміду (приклад 47, 1,00г) Додержуючись загальної методики стадії 5 та 10% паладію на вуглеці (637мг) в метанолі прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною (60мл) струшували на апараті Парра в атмосфері фенілметилового ефіру (Р)-(-)-3,6-дигідро-4-[4-[5водню при тиску 40 фунтів на кв дюйм (2,8кг/см ) [[(метилсульфонілоксиметил-2-оксо-Зпротягом трьох годин, вилучали каталізатор оксазолідинілфеніл]-1 (2Н-піридинкарбоновоі шляхом фільтрування крізь Целіт та фільтрат кислоти на (Р)-(~3-[3-фтор-4-(3,6-дипдро-2Нконцентрували за пониженого тиску з одержанням тюпіран-4-ілфеніл-5-[[(метилсульфонілоксиметилзазначеної в заголовку сполуки, т пл 191-192°С 2-оксазолідинон (приклад 49, стадія 5), отримали зазначену в заголовку сполуку, т пл 187-189°С ПРИКЛАД 49 (3)-(-)-І\І-[[3-[4-(3,6-Дипдро-2Н-тюпіран-4-іл-3ПРИКЛАД 50 фторфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід (S)-(-) -М-[[3-[4-(3,6-Дипдро-2Н-тюпіран-4-іл-3Стадія 1 Складний ефір 3,6-дипдро-2Нфторфеніл-2-оксо-5тюпіран-4-ілтрифторметансульфоноваі кислоти оксазолідинілметилацеатаміду S,S-flioKCHfl Додержуючись загальної методики стадії 2 Розчин (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-flHriflpo-2H-TiompaHприкладу 20 з незначними змінами, але з заміною 4-іл-3-фторфеніл-2-оксо-5 60 59 52620 оксазолідинілметилацетаміду (приклад 49, 300мг) стадія 2) та розтиранням неочищеного продукту з в суміші вода/ацетон (25%, 17мл) обробляли Nсумішшю етил ацетат/гексан (50/50), отримали оксидом N-метилморфолшу (ЗОмг), а потім зазначену в заголовку сполуку Анал розрах для тетроксидом осмію (2,5мас % в трет-бутанолі, C15H17NO4 С, 65,44, Н, 6,22, N, 5,09 Знайдено С, 0,54мл) та отриману суміш перемішували при 65,05, Н, 6,04, N, 4,91 температурі довкілля протягом ночі Потім Стадія 4 (Р)-(-)-3-[4-(3,6-Дипдро-2Н-піран-4реакційну суміш різко охолоджували доданням іл)-феніл]-5-[[(метилсульфуніл)окси]метил]-2насиченого водного розчину бісульфіту натрію оксазолідинон (1 Омл) та екстрагували метиленхлоридом (2 х Додержуючись загальної методики стадії 4 20мл) Об'єднану органічну фазу промивали прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною насиченим розчином солі (Юмл), сушили над фенілметилового ефіру (Р)-(-)-3,6-дигідро-4-[4-[5безводним сульфатом натрію та концентрували за (пдроксиметил)-2-оксо-3-оксазолідиніл]феніл]-1 пониженого тиску з одержанням неочищенного (2Н)-піридинкарбоновоі кислоти на (R)-(-)-3-[4-(3,6продукту, який хроматографували на силікагелі дипдро-2Н-піран-4-іл)феніл]-5-пдроксиметил-2(70-230 меш, 30г) з елююванням градієнтом суміші оксазолідинон (приклад 52, стадія 3), отримали метанол/метиленхлорид (3/97-5/95) Об'єднання зазначену в заголовку сполуку, т пл 182-184°С фракцій з Rf=0,49 згідно з ТШХ Стадія 5 (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-flHriflpo-2H-mpaH(метанол/хлороформ, 10/90) та розтирання з 4-іл)-феніл]-2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]ацетамід сумішшю метиленхлорид/діетиловий ефір дали Додержуючись загальної методики стадії 5 зазначену в заголовку сполуку, т пл 181-182°С прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною фенілметилового ефіру (Р)-(-)-3,6-дигідро-4-[4-[5ПРИКЛАД 51 [[(метилсульфоніл)окси]-метил]-2-оксо-3(3)-(--г\І-[[3-[3-фоюр-4-(тетрапдро-2Н-тюпіраноксазолідиніл] феніл]-1 (2Н)-піридинкарбоновоі 4-ілфеніл-2-оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду кислоти на (Р)-(-)-3-[4-(36-дипдро-2Н-піран-4S.S-дюксид іл)фенілІ-5-[[ (метилсульфоніл)окси]метил]-2Додержуючись загальної методики прикладу оксазолідинон (приклад 52, стадія 4), отримали 48 з незначними змінами, але з заміною (S)-(-)-Nзазначену в заголовку сполуку, ЯМР (CDCI3, 400 [[3-[4-(3,6-дипдро-2Н-піран-4-іл-3-фторфеніл-2МГц) 5 7,45, 7,36, 6,83, 6,09, 4,77, 4,31, 4,05, 3,92, оксо-5-оксазолідинілметил-ацетаміду на (S)-(-)-N3,80, 3,65, 2,48, 2,01 [[3-[4-{3,6-дипдро-2Н-тюпіран-4-іл) -З-фторфеніл-2оксо-5-оксазолідинілметилацетаміду S,S-flioKCHfl ПРИКЛАД 53 (приклад 50) та перекристалізацією продукту з (S)-(-)-N-[[3-[4-(TeTpariflpo-2H-mpaH-4-in)суміші метиленхлорид/діетиловий ефір, отримали феніл]-2-оксо-5-оксазолідиніл] метил]ацетамід зазначену в заголовку сполуку, т пл 199-200°С Додержуючись загальної методики, прикладу ПРИКЛАД 52 48 з незначними змінами, але з заміною (S)-(-)-N(3)-(-)-І\І-[[3-[4-(3,6-дипдро-2Н-піран-4-іл-феніл[[3-[4-(3,6-дипдро-2Н-піран-4-іл)-3-фторфеніл]-22-оксо-5-оксазолідинілметилацетамід оксо-5-оксазолідиніл]метил]-ацетаміду на (S)-(-)-N[[3-[4-(3,6-дипдро-2Н-піран-4-іл)-феніл]-2-оксо-5Стадія 1 4-[4-(Гідрокситетрапдро-2Н-піран-4оксазолідиніл]метил]ацетамід (приклад 52), іл-бензоламшокарбонової кислоти отримали зазначену в заголовку сполуку, т пл фенілметиловий ефір 185-187°С Додержуючись загальної методики стадії 1 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною ПРИКЛАД 54 І\І-(карбобензилокси)-4-піперидону на (S)-(-)-N-[[3-[4-(3,6-flHriflpo-2H-TiompaH-4-in)тетрапдропіран-4-он, отримали зазначену в феніл)-2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]ацетамід заголовку сполуку, т пл 143-145°С Стадія 1 4-[4-(Гідрокси)тетрапдро-2Н-тюпіранСтадія 2 4-(3,6-Дипдро-2Н-піран-44-іл]-бензаламшокарбоновоі кислоти іл)бензоламшокарбоновоі кислоти фенілметиловий ефір фенілметиловий ефір Додержуючись загальної методики стадії 1 Додержуючись загальної методики стадії 2 прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною І\І-(карбобензилокси)-4-піперидону на феніл метилового ефіру 4-пдрокси-4-[4тетрапдротіопіран-4-он та перекристалізацією [[(фенілметокси)карбоніл]амшо]феніл]-1продукту з суміші етилацетат/гексан, отримали піперидинкарбонової кислоти на фенілметиловий зазначену в заголовку сполуку, т пл 152-154°С ефір 4-[4-(пдрокси)тетрапдро-2Н-піран-4Стадія 2 4-(3,6-Дипдро-2Н-тюпіран-4іл]бензоламінокарбоновоі кислоти (приклад 52, іл)бензоламшокарбоновоі кислоти стадія 1) та перекристалізацією неочищеного фенілметиловий ефір продукту з суміші етилацетат/гексан, отримали Додержуючись загальної методики стадії 2 зазначену в заголовку сполуку, т пл 145-148°С прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною Стадія 3 (Р)-(-)-3-[4-(3,6-Дипдро-2Н-піран-4фенілметилового ефіру 4-пдрокси-4-[4іл)-феніл]-5-пдроксиметил-2-оксазопідинон [[(фенілметокси)карбоніл]амшо]феніл]-1піперидинкарбонової кислоти на фенілметиловий Додержуючись загальної методики стадії З ефір 4-[4-(пдрокси)тетрапдротюпіран-4прикладу 17 з незначними змінами, але з заміною феніл метилового ефіру 3,6-дипдро-4-[4іл]бензоламінокарбоновоі кислоти (приклад 54, [[(фенілметокси)карбоніл]амшо]феніл]-1 (2Н)стадія 1) та розтиранням неочищеного продукту з піридинкарбонової кислоти на фенілметиловий діетиловим ефіром або перекристалізацією з ефір 4-(3,6-дипдро-2Н-піран-4суміші етилацетат/гексан, отримали зазначену в заголовку сполуку, т пл 150-152°С іл)бензоламшокарбоновоі кислоти (приклад 52,