Спосіб свердловинної сейсморозвідки

Даний винахід стосується порошкоподібної композиції, що може вводитись перорально, яка складається по суті з численних частинок, кожна з яких включає кристалографічно стабільний і аморфний цефалоспорин. Більш конкретно, цей винахід стосується нової порошкоподібної композиції, яка може вводитись перорально і складається по суті з частинок, кожна з яких має однорідну внутрішню структуру й утворена з гомогенної суміші аморфної і розчинної у воді речовини 7-[(Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксііміноацетамідо]-3-[(Z)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл]-3-цефем-4-карбонової кислоти півалоїлоксиметиловий ефір, тобто Цефдиторен півоксилу (загальна назва) , з водорозчинною високомолекулярної домішкою, наприклад, розчинною у воді похідною целюлози. Даний винахід також стосується способів приготування зазначеної вище нової порошкоподібної композиції, що може вводитись перорально.

Цефемова сполука, відома під загальною назвою "Цефдиторен", має формулу (А)

і зазначена сполука вперше одержала назву 7-[2-метоксііміно-2-(2-амінотіазол-4-іл)ацетамідо]-3-[2-(4-метилтіазол-5-іл)вініл]-3-цефем-4-карбонова кислота (син-ізомер, цис-ізомер) (див. опис Японської патентної публікації №Неі 3-64503, Патент США №4,839,350 та опис Європейського патенту №0175610).

Півалоїлоксиметиловий ефір Цефдиторену є проліками, відомими під загальною назвою "Цефдиторен півоксил", і ця сполука має формулу (В)

Цефдиторен півоксил також відомий під назвою "(-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксііміноацетамідо]-3-[(Z)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл]-8-оксо-5-тіа-1-азабіцикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбонової кислоти 2,2-диметилпропіоні-локсиметиловий ефір" та описаний на сторінці 317 "Merck Index", 12-те видання, як порошкоподібна речовина блідо-жовтого кольору, що плавиться при 127~129°С. Ще однією хімічною назвою сполуки "Цефдиторен півоксил" є 7-[(Z)-2-(2-амінотіа-зол-4-іл)-2-метоксііміноацетамідо]-3-[(Z)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл]-3-цефем-4-карбонової кислоти півалоїлоксиметиловий ефір.

При пероральному введенні Цефдиторен півоксил добре абсорбується в шлунково-кишковому тракті, де Цефдиторен півоксил гідролізується на Цефдиторен. Відомо, що Цефдиторен є антибіотичною речовиною, яка має надзвичайно широкий спектр антибактеріальної дії та низьку токсичність, і Цефдиторен дуже корисний для лікування та запобігання хворобам, що викликаються грам-позитивними і грам-негативними бактеріями. Нині Цефдиторен півоксил широко використовується в терапії як придатні для перорального введення проліки.

Винахідниками були проведені дослідження з метою одержання високочистого продукту Цефдиторен півоксилу, і, як результат, ми досягли успіху в отриманні Цефдиторен півоксилу у формі кристалічної речовини орторомбічної структури {чистота: 97~98%) з температурою плавлення 206~215,7°С (з розкладенням) при використанні певного способу (див. викладену Міжнародну публікацію №WO98/12200 РСТ заявки №PCT/JP97/03340 від 26 березня 1998p.). Перевагами зазначеної кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу з орторомбічною структурою є висока чистота, висока термостабільність та висока стабільність при зберіганні в умовах високої вологості, але вона має й недолік, який полягає в тому, що ця речовина мало підходить для перорального введення через її низьку розчинність у воді.

Взагалі, для недостатньо розчинних у воді лікарських речовин добре відомо, що розчинність або швидкість розчинення недостатньо розчинних у воді сполук може справляти значний вплив на їх абсорбування in vivo. Отже, представлялась велика кількість звітів про те, як покращити водорозчинність зазначених лікарських речовин, які мають недостатню розчинність у воді. Одною з представлених пропозицій був спосіб, в якому недостатньо розчинну у воді лікарську сполуку перетворювали на аморфну речовину з метою покращення її розчинності у воді. Відомо, що аморфна речовина, як правило, краще розчиняється у воді, ніж відповідна кристалічна речовина. Отже, можна очікувати, що у разі перетворення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу з орторомбічною структурою, яка є недостатньо розчинною у воді, на аморфну речовину, що має кращу розчинність у воді, буде одержано розчинний у воді та високочистий продукт Цефдиторен півоксилу, який повною мірою виявлятиме свою терапевтичну ефективність.

Таким чином, винахідники старанно продовжували свої дослідження з метою вирішення проблеми перетворення кристалічного Цефдиторен півоксилу на аморфну речовину з більшою розчинністю у воді. В результаті ми винайшли можливість приготування придатної для перорального введення, порошкоподібної композиції жовтого кольору, що складається, по суті, з частинок, які мають однорідну внутрішню структуру і кожна з яких утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, що має високу розчинність у воді та термостабільність, з водорозчинною високомолекулярною домішкою, при використанні способу, що включає розчинення кристалічного Цефдиторен півоксилу у кислому водному розчині, що містить водорозчинну високомолекулярну домішку, наприклад, водорозчинну похідну целюлози, та кислоту, з утворенням кислого водного розчину, який містить Цефдиторен півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому, потім повільне додання до одержаного кислого водного розчину водного розчину неорганічної основи для нейтралізації зазначеного кислого водного розчину до нейтрального або по суті нейтрального значення рН при спільному одночасному осадженні Цефдиторен півоксилу та зазначеної водорозчинної високомолекулярної домішки з зазначеного водного розчину під час операції нейтралізації, після цього промивання осаду, що випав, водним розчином водорозчинної високомолекулярної домішки, висушування промитого осаду і збирання одержаного таким чином продукту у вигляді частинок. Цей винахід було складено на основі описаних вище результатів досліджень.

Отже, відповідно до першого аспекту даного винаходу, забезпечується придатна для перорального введення порошкоподібна композиція жовтого кольору, яка складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної і розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою, і зазначені частинки мають однорідну внутрішню структуру, яка відрізняється тим, що зазначена порошкоподібна композиція жовтого кольору складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші (і) кристалографічно стабільної, аморфної і водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу, а саме: 7-[(Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксііміноацетамідо]-3-[(Z)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл]-3-цефем-4-карбонової кислоти півалоїлоксиметилового ефіру, з (іі) водорозчинною високомолекулярною домішкою, яка являє собою або фармацевтично прийнятну водорозчинну похідну целюлози, вибрану з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози, і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози, або плурану, карагенану, полівінілпіролідону або альгінокислого ефіру поліпропіленгліколю, що водорозчинна високомолекулярна домішка (іі), що міститься у названих вище твердих частинках, наявна у зазначених частинках в кількості 0,5~5% від ваги речовини Цефдиторен півоксилу, що зазначені частинки плавляться при температурі 120°С чи вище, але не демонструють якоїсь визначеної температури плавлення, що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу (і), що міститься у зазначених частинках, не виявляє піку кута дифракції на рентгенограмі дифракції на порошку зазначених частинок, але демонструє в своєму спектрі поглинання в інфрачервоній області (що вимірюється у спосіб гранульованого броміду калію) істотно ширший пік абсорбції при хвильовому числі 1750см-1 порівняно з гострим піком абсорбції, що спостерігається у орторомбічної кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу при хвильовому числі 1750см-1 у спектрі поглинання в інфрачервоній області, і що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу (і), що міститься у зазначених частинках, може розчинятись в підкисленій воді, яка містить соляну кислоту (рН 1,2), при розчинності, принаймні, 4мг/мл Цефдиторен півоксилу при 37°С та має таку кристалографічну стабільність, що зазначена аморфна речовина Цефдиторен півоксилу не зазнає кристалізації у разі зберігання при 40°С протягом 4 місяців у запечатаній упаковці в сухих умовах.

Одним більш прийнятним прикладом порошкоподібної композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу є композиція, що складається по суті з частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної та розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою, що є гідроксипропілметилцелюлозою, гідроксипропілцелюлозою, метилцелюлозою або полівінілпіролідоном, і зазначена домішка наявна в суміші у кількості 1-3%, виходячи з ваги Цефдиторен півоксилу.

Крім того, стосовно відповідних твердих частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші аморфного Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою і які наявні в порошкоподібній композиції відповідно до першого аспекту цього винаходу, слід зазначити, що при спостеріганні під поляризаційним мікроскопом із 400-кратним збільшенням або під електронним мікроскопом поверхневої структури чи тканини зазначених твердих частинок, ми виявили, що поверхня кожної частинки має просту та однорідну структуру або тканину. Ми не виявили присутності незалежних та окремих зерен Цефдиторен півоксилу або високомолекулярної домішки на поверхні частинок.

У порошкоподібній композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу водорозчинна високомолекулярна домішка, що змішується з аморфним Цефдиторен півоксилом і являє собою водорозчинні похідні целюлози або плуран, карагенан, поліві-нілпіролідон або альгінокислий ефір поліпропіленгліколю, може мати ступінь чистоти, яка звичайно використовується у медичних, композиціях для таких речовин, що служать в якості зв'язувальних чи суспендувальних агентів. Серед водорозчинних високомолекулярних домішок, які можуть використовуватись в композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу, особливо прийнятними є водорозчинні похідні целюлози. В якості водорозчинних похідних целюлози можуть застосовуватись гідроксипропілметилцелюлоза (скорочено - НРМС), гідроксипропілметилцелюлози фталат (скорочено - НРМСР) гідроксипропіл-целюлоза (скорочено - НРС), метилцелюлоза (скорочено - МС), кальцієва сіль карбоксиметилцелюлози або натрієва сіль кар-боксиметилцелюлози. Більш прийнятним є використання гідро-ксипропілметилцелюлози (НРМС), гідроксипропілцелюлози (НРС) або метилцелюлози (МС).

У гомогенній суміші, з якої складаються тверді частинки, наявні у порошкоподібній композиції першого аспекту цього винаходу, і яка містить аморфний Цефдиторен півоксил та водорозчинну високомолекулярну домішку, частка водорозчинної високомолекулярної домішки, що входить до її складу, може становити величину в діапазоні 0,5%~5%, більш прийнятно, у діапазоні 1%~3%, виходячи з ваги Цефдиторен півоксилу.

Крім того, винахідники спробували виміряти температуру плавлення твердих частинок, наявних у композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу, примішуючи частинки до пристрою для вимірювання температури плавлення. В результаті було виявлено, що зазначені тверді частинки плавляться при 120~150°С з розкладанням, але не виявляють якоїсь одної визначеної температури плавлення.

Крім того, винахідники провели вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку з твердих частинок, наявних в композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу, приміщуючи частинки у пристрій для вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку (Rigaku Denki К.К.: Geigerflex 2027). Аналіз одержаної рентгенограми дифракції на порошку не виявив піку кута дифракції, що свідчить про те, що речовина Цефдиторен півоксилу, наявна у зазначених твердих частинках, є аморфною за природою.

Винахідники провели вимірювання спектру поглинання в інфрачервоній області твердих частинок у композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу шляхом змішування зазначених твердих частинок з кількістю броміду калію, стискання утвореної суміші для її гранулювання і потім приміщення одержаної гранули в спектрометр поглинання в інфрачервоній області. На одержаній спектрограмі спектр інфрачервоного поглинання речовини Цефдиторен півоксилу, наявної у порошку, має пік абсорбції при хвильовому числі 1750см-1, який значно ширший від гострого піку абсорбції, який має спектр поглинання в інфрачервоній області кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу з орторомбічною структурою при хвильовому числі 1750см-1.

Винахідники також провели вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку з твердих частинок, наявних у композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу, які попередньо зберігали у запечатаній упаковці в умовах сухого атмосферного повітря при 40°С протягом 4 місяців. Зазначене вимірювання проводили у названому вище пристрої для вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз одержаної рентгенограми дифракції на порошку не виявив піку куту дифракції. Таким чином показано, що Цефдиторен півоксил, наявний у частинках, що зберігались в названих вище умовах, залишився в аморфному стані, що він є кристалографічно стабільним та зберігає аморфний стан навіть після його зберігання протягом тривалого часу.

Ми припускаємо, що в композиції даного винаходу водорозчинна високомолекулярна домішка, наявна у суміші разом з Цефдиторен півоксилом у твердих частинках, може запобігати кристалізації молекул Цефдиторен півоксилу.

Тверді частинки, наявні в композиції відповідно до цього винаходу мають середній діаметр у діапазоні 0,5μ~100μ.

Розчинність у воді твердих частинок, присутніх у композиції відповідно до цього винаходу, вимірювалась, як описано у Експериментальному прикладі нижче. Таким чином було виявлено, що аморфний Цефдиторен півоксил, що міститься у зазначених частинках, розчиняється в підкисленій воді з рН1,2, яка містить приблизно 0,1N соляної кислоти (що відповідає штучному шлунковому соку, зазначеному в Фармакопеї Японії), і має розчинність, принаймні, 4мг/мл в підкисленій воді при 37°С.

Далі, винахідники продовжували дослідження. Отже, коли ми використовували з метою одержання частинок порошкоподібної композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу спосіб, який включає етапи повного розчинення кристалічного Цефдиторен півоксилу у кислому водному розчині, що містить розчинену в ньому водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, з утворенням кислого водного розчину, який містить Цефдиторен півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому, потім повільного додання до одержаного кислого водного розчину водного розчину неорганічної основи для нейтралізації зазначеного кислого водного розчину до нейтрального значення рН або по суті нейтрального значення рН, що приводить під час операції нейтралізації до спільного одночасного осадження Цефдиторен півоксилу та зазначеної водорозчинної високомолекулярної домішки з зазначеного водного розчину, після цього промивання осаду, що випав, водним розчином зазначеної водорозчинної високомолекулярної домішки, потім висушування промитого осаду, ми виявили, що зазначений спосіб може бути модифіковано так, що зазначена перша водорозчинна високомолекулярна домішка, яка міститься у названому кислому водному розчині, що включає зазначену водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту і має використовуватись для розчинення Цефдиторен півоксилу, та яка міститься у промивальному водному розчині високомолекулярної домішки для промивання осаду, що випав, заміняється, при приготуванні промивального водного розчину водорозчинної високомолекулярної домішки, що має використовуватись на етапі промивання осаду, який випав, другою водорозчинною високомолекулярною домішкою, котра готується з сполуки, відмінної від зазначеної першої високомолекулярної домішки, таким чином, принаймні, частина другої водорозчинної високомолекулярної домішки, наявна у приготованому як описано промивальному водному розчині другої домішки, що використовуватиметься на названому вище етапі промивання, може переходити на поверхню частинок осаду під час проведення названого етапу промивання. Також було виявлено, якщо зазначений етап промивання проводиться з використанням названого водного розчину другої домішки, а потім проводяться етапи збирання та висушування частинок осаду, поверхня яких містить другу водорозчинну високомолекулярну домішку, що перейшла з промивального водного розчину, який застосовувався на названому етапі промивання, одержують висушені частинки осаду, поверхневий шар кожної з зазначених зібраних твердих частинок утворений з гомогенної суміші аморфного Цефдиторен півоксилу, першої водорозчинної високомолекулярної домішки та другої водорозчинної високомолекулярної домішки, але центральна частина або серцевина таких твердих частинок, що знаходиться під поверхневим шаром, утворена з гомогенної суміші аморфного Цефдиторен півоксилу з першою водорозчинною високомолекулярною домішкою.

Відповідно до другого аспекту даного винаходу, забезпечується придатна для перорального введення порошкоподібна композиція жовтого кольору, яка складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена з сумішей кристалографічно стабільної, аморфної і розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою або домішками, і зазначені частинки мають однорідну внутрішню структуру, яка відрізняється тим, що зазначена порошкоподібна композиція жовтого кольору складається по суті з частинок, кожна з яких по суті містить суміш (і) кристалографічно стабільної, аморфної і водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу, а саме: 7-[(Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-мето-ксііміноацетамідо]-3-[(Z)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл]-3-цефем-4-карбонової кислоти півалоїлоксиметилового ефіру, з (іі) першою водорозчинною високомолекулярною домішкою, яка являє собою або фармацевтично прийнятну водорозчинну похідну целюлози, вибрану з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози, або плурану, карагенану, полівінілпіролідону або альгінокислого ефіру поліпропіленгліколю, що центральна частина або серцевина частинок, яка знаходиться під їх поверхневим шаром, утворена лише з гомогенної суміші (і) аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та (іі) названої вище першої водорозчинної високомолекулярної домішки, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші (і) аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, (іі) першої водорозчинної високомолекулярної домішки, а також, додатково, (ііі) другої водорозчинної високомолекулярної домішки, яка приготована з речовини, відмінної від зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у центральній частині або серцевині частинок, що знаходиться під названим поверхневим шаром частинок, і зазначену другу водорозчинну високомолекулярну домішку вибрано з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози та полівінілпіролідону, що обидві: перша водорозчинна високомолекулярна домішка (іі) та друга водорозчинна високомолекулярна домішка (ііі) наявні в загальній кількості 0,5-5%, виходячи з ваги речовини Цефдиторен півоксилу, що міститься у зазначених частинках, що зазначені частинки плавляться при температурі 120°С чи вище, але не демонструють якоїсь визначеної температури плавлення, що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу (і), яка міститься у зазначених частинках, не виявляє піку кута дифракції на рентгенограмі дифракції на порошку зазначених частинок, але демонструє в своєму спектрі поглинання в інфрачервоній області (що вимірюється у спосіб гранульованого броміду калію) істотно ширший пік абсорбції при хвильовому числі 1750см-1 порівняно з гострим піком абсорбції, що спостерігається у орторомбічної кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу при хвильовому числі 1750см-1 у спектрі поглинання в інфрачервоній області, і що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу (і), що міститься у зазначених частинках, може розчинятись в підкисленій воді, яка містить соляну кислоту (рН1,2), при розчинності, принаймні, 4мг/мл Цефдиторен півоксилу при 37°С та має таку кристалографічну стабільність, що зазначена аморфна речовина Цефдиторен півоксилу не зазнає кристалізації у разі зберігання при 40°С протягом 4 місяців у запечатаній упаковці в сухих умовах.

Першим більш прийнятним прикладом порошкоподібної композиції відповідно до другого аспекту даного винаходу є композиція, де центральна частина або серцевина частинок, що складають композицію, яка знаходиться під поверхневим шаром частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з гідроксипропілметилцелюлозою, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози або метилцелюлози.

Другим більш прийнятним прикладом порошкоподібної композиції відповідно до другого аспекту даного винаходу є композиція, де центральна частина або серцевина частинок, що складають композицію, яка знаходиться під поверхневим шаром частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з гідроксипропілметилцелюлозою, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози або метилцелюлози.

Третім більш прийнятним прикладом порошкоподібної композиції відповідно до другого аспекту даного винаходу є композиція, де центральна частина або серцевина частинок, що складають композицію, яка знаходиться під поверхневим шаром частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з метилцелюлозою, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, метилцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози або гідроксипропілцелюлози.

Четвертим більш прийнятним прикладом порошкоподібної композиції відповідно до другого аспекту даного винаходу є композиція, де центральна частина або серцевина частинок, що складають композицію, яка знаходиться під поверхневим шаром частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з полівінілпіролідоном, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, полівінілпіролідону та гідроксипропілметилцелюлози або гідроксипропілцелюлози або метилцелюлози .

Тверді частинки, наявні у композиції відповідно до другого аспекту цього винаходу, мають фізичні та фізико-хімічні властивості, по суті, такі ж самі, як у твердих частинок, наявних у композиції відповідно до першого аспекту даного винаходу.

Крім того, тверді частинки, наявні у композиції відповідно до другого аспекту винаходу, є такими, що при спостеріганні їх поверхні під поляризаційним мікроскопом або електронним мікроскопом виявляється, що зазначена поверхня має просту, та однорідну внутрішню структуру і, по суті, не містить незалежних окремих зерен Цефдиторен півоксилу або незалежних окремих зерен водорозчинних високомолекулярних домішок на поверхні чи поверхневій тканині зазначених частинок.

Обидві порошкоподібні композиції відповідно до першого та другого аспекту даного винаходу можуть вводитись перорально та можуть готуватись у вигляді таблеток шляхом змішування зазначеної композиції з ексципієнтом(ами), наприклад, крохмалем або тальком, та/або зв'язувальною(ими) речовиною(ами), наприклад, желатином або гідроксипропілцелюлозою, та підхожим адитивним агентом і потім пресування одержаної суміші в таблетки. Обидві порошкоподібні композиції відповідно до першого та другого аспекту даного винаходу можуть також готуватись у формі порошкових препаратів шляхом змішування зазначеної композиції з фармацевтично прийнятним порошкоподібним носієм, наприклад, крохмалем чи порошком целюлози.

Щодо способу приготування порошкоподібної композиції відповідно до першого аспекту цього винаходу, згідно з третім аспектом даного винаходу пропонується спосіб приготування порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної і розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою, і зазначені частинки мають однорідну внутрішню структуру, який відрізняється тим, що зазначений спосіб включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орторомбічної структури, а саме: 7-[(Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксііміноацетамідо]-3-[(Z)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл]-3-цефем-4-карбонової кислоти півалоїлоксиметилового ефіру, в кислому водному розчині, який містить водорозчинну високомолекулярну домішку, приготовану або з водорозчинної похідної целюлози, вибраної з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози, або плурану, карагенану, полівінілпіролідону або альгінокислого ефіру поліпропіленгліколю, і розчинену в концентрації від 0,05% до 1%(ваг./ваг.), причому зазначений кислий водний розчин також містить соляну кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту або масляну кислоту в концентрації 0,1Ν~12Ν кислоти, так що кількість Цефдиторен півоксилу, розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні від 10-кратної до 130-кратної, виходячи з загальної ваги названої водорозчинної високомолекулярної домішки, що міститься у зазначеному кислому водному розчині, і так що одержують кислий водний розчин, який містить Цефдиторен півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап подальшої нейтралізації одержаного кислого водного розчину шляхом повільного додання до нього водного розчину чи розчинів гідроксиду натрію або калію, гідрокарбонату натрію або калію або карбонату натрію чи калію, нарізно чи в комбінації, або водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого водного розчину при температурі 10°С чи нижче при перемішуванні, причому кількість основної сполуки натрію чи калію або гідроксиду амонію, що додається до зазначеного кислого водного розчину, регулюється таким чином, що одержуваний в результаті нейтралізації реакційний розчин має величину рН 6,5~7,1; етап продовження під час реакції нейтралізації перемішування водного розчину, який містить Цефдиторен півоксил, при температурі 10°С чи нижче, щоб спричинити спільне одночасне випадення в осад Цефдиторен півоксилу та водорозчинної високомолекуляр-ної домішки з водного розчину; етап збирання шляхом фільтрування чи центрифугування осаду, що випав у одержаній суміші реакції нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином водорозчинної високомолекулярної домішки, приготованої з тієї ж самої речовини, що й зазначена вище водорозчинна високомолекулярна домішка, причому домішка розчинена у названому розчині в концентрації 0,5%~10% (ваг./ваг.), і, принаймні, частина зазначеної водорозчинної високомолекулярної домішки, що використовується у промивальному водному розчині, може під час здійснення операції промивання переходити з промивального водного розчину водорозчинної високомолекулярної домішки на поверхні частинок зазначеного осаду; та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної та водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу та зазначеної вище водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у кількості 0,5%~5% від ваги речовини Цефдиторен півоксилу.

При практичному здійсненні способу відповідно до третього аспекту даного винаходу кислота, наявна у водному розчині водорозчинної високомолекулярної домішки, та кислота, що використовується для розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу, може, більш прийнятно, являти собою соляну кислоту, фосфорну кислоту, оцтову кислоту або сірчану кислоту. Особливо прийнятною є соляна кислота. Концентрація кислоти у зазначеному водному розчині може становили величину в діапазоні 0,1Ν~12Ν, причому більш прийнятним є діапазон 0,5N~2N.

Етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу в кислому водному розчині, що містить зазначену водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, більш прийнятно здійснюється при температурі 10°С чи нижче. Розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу може, більш прийнятно, проходити протягом 10-60 хвилин. Використання зазначених умов необхідне для повного розчинення речовини Цефдиторен півоксилу у водному розчині водорозчинної високомолекулярної домішки та кислоти.

Після цього здійснюють етап нейтралізації одержаного водного розчину Цефдиторен півоксилу, водорозчинної високомолекулярної домішки та кислоти неорганічною основою. Водним розчином неорганічної основи, що використовується на зазначеному етапі нейтралізації, більш прийнятно, є водний розчин гідроксиду амонію, а саме нашатирний спирт, або водний розчин гідроксиду натрію, водний розчин гідроксиду калію, водний розчин гідрокарбонату натрію або водний розчин гідрокарбонату калію. Особливо прийнятним є нашатирний спирт. Концентрація неорганічної основи у зазначеному водному розчині неорганічної основи може бути в діапазоні 0,1Ν~14Ν, але особливо прийнятною є концентрація в діапазоні 0,5N~2N. Водний розчин одної неорганічної основи може застосовуватись у поєднанні з водним розчином іншої. Додання водного розчину неорганічної основи, більш прийнятно, здійснюється повільно, підтримуючи температуру реакційної суміші реакції нейтралізації на рівні 0°C~10°С. Більш прийнятно, додання здійснюється краплями. Час, потрібний для зазначеної реакції нейтралізації, може складати 5 хвилин ~ 24 години і, більш прийнятно, 5 хвилин ~ 10 годин. Під час реакції нейтралізації, більш прийнятно, кількість неорганічної основи, що додається, регулюють таким чином, що одержувана реакційна суміш по закінченні нейтралізації має величину рН6,5~7,0. З перебігом реакції нейтралізації Цефдиторен півоксил та водорозчинна високомолекулярна домішка одночасно і спільно випадають в осад з водного розчину, даючи твердий осад. Цей осад складається з суміші Цефдиторен півоксилу та водорозчинної високо-молекулярної домішки.

По закінченні реакції нейтралізації осад збирають з одержаної суміші реакції нейтралізації. Збирання осаду може здійснюватись шляхом фільтрування, наприклад, фільтрування за пониженого тиску, або центрифугування у звичайний спосіб.

Далі, зібраний осад піддають промиванню при температурі 10°С чи нижче водним розчином, що містить водорозчинну високомолекулярну домішку, приготовану з тієї з самої сполуки, що і високомолекулярна домішка, яка випала в осад і, таким чином, стала його складовою частиною, причому концентрація високомолекулярної домішки у зазначеному водному розчині становить 0,5%~10% (ваг.%). Завдяки цій операції промивання можуть вилучатись солі, які прилипли до осаду, і, принаймні, частина водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у промивальному водному розчині, зможе перейти на поверхню частинок осаду з промивального водного розчину водорозчинної високомолекулярної домішки під час операції промивання. У разі, якщо б на етапі промивання осаду використовувалась лише вода, частина водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної в осаді, вимилася би з нього. У такому можливому випадку частинки порошку, одержаного після висушування осаду, промитого лише водою, були б небажаними в якості цільового продукту, оскільки вміст водорозчинної високомолекулярної домішки у частинках був би непідхоже меншим, ніж бажаний. Зазначений небажаний продукт є непридатним, оскільки Цефдиторен півоксил, що міститься в ньому, матиме тенденцію до кристалізації.

Одержаний на етапі промивання осад далі висушують у звичайний спосіб. Етап висушування, більш прийнятно, здійснюють при температурі 30°С чи нижче за пониженого тиску. Таким чином одержують кінцевий продукт - порошкоподібну композицію, яка складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу та водорозчинної високомолекулярної домішки, змішаних у пропорції 0,5%~5% (ваг.%) зазначеної домішки від ваги речовини Цефдиторен півоксилу.

Більш прийнятно, спосіб відповідно до третього аспекту даного винаходу здійснюється так, що цей спосіб включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орто-ромбічної структури у кислому водному розчині, який містить водорозчинну високомолекулярну домішку, вибрану з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і полівінілпіролідону, розчинену в концентрації від 0,05% до 1% (ваг./ваг.), причому зазначений кислийводний розчин також містить соляну кислоту або фосфорну кислоту в концентрації 0,5N~2,0N кислоти, так що кількість Цефдиторен півоксилу, розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні від 10-кратної до 100-кратної, виходячи з загальної ваги названої водорозчинної високомолекулярної домішки, що міститься у зазначеному кислому водному розчині, і так що одержують кислий водний розчин, який містить Цефдиторен .півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап подальшої нейтралізації одержаного кислого водного розчину, що містить Цефдиторен півоксил, шляхом повільного додання до нього 1Ν~2Ν водного розчину гідроксиду натрію або/та 1Ν-2Ν водного розчину гідрокарбонату натрію, або шляхом повільного додання до нього 1N~2N водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого водного розчину при температурі 5°С чи нижче при перемішуванні, доки зазначений кислий водний розчин не нейтралізується до величини рН 6,5~7,0; етап продовження під час реакції нейтралізації перемішування одержаної реакційної суміші реакції нейтралізації при температурі 5°С чи нижче, щоб спричинити спільне одночасне випадення в осад Цефдиторен півоксилу та водорозчинної високомолекулярної домішки з зазначеного водного розчину; етап збирання осаду, що випав у одержаній суміші реакції нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином водорозчинної високомолекулярної домішки, приготованої з тієї ж самої речовини, що й зазначена вище водорозчинна високомолекулярна домішка, причому домішка розчинена у названому розчині в концентрації 0,5%~10% (ваг./ваг.); та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та зазначеної вище водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у кількості 1%~3% від ваги речовини Цефдиторен півоксилу.

Щодо способу приготування порошкоподібної композиції відповідно до другого аспекту цього винаходу, згідно з четвертим аспектом даного винаходу пропонується спосіб приготування порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з твердих частинок, кожна з яких включає суміші кристалографічно стабільної, аморфної і розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомоле-кулярною домішкою або домішками, та зазначені частинки мають однорідну внутрішню структуру, який відрізняється тим, що зазначений спосіб включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орторомбічної структури у кислому водному розчині, який містить першу водорозчинну високомоле-кулярну домішку, приготовану або з водорозчинної похідної целюлози, вибраної з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксилропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози, або плурану, карагенану, полівінілпіролідону або альгінокислого ефіру поліпропіленгліколю, і розчинену в концентрації 0,05%~1% (ваг./ваг.), причому зазначений кислий водний розчин також містить соляну кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту або масляну кислоту в концентрації 0,1Ν~12Ν кислоти, так що кількість Цефдиторен півоксилу, розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні від 10-кратної до 130-кратної, виходяни з загальної ваги названої першої водорозчинної високомолекулярної домішки, що міститься у зазначеному кислому водному розчині, і так що одержують кислий водний розчин, який містить Цефдиторен півоксил, першу водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап подальшої нейтралізації одержаного кислого водного розчину шляхом повільного додання до нього водного розчину чи розчинів гідроксиду натрію або калію, гідрокарбонату натрію або калію або карбонату натрію чи калію, нарізно чи в комбінації, або шляхом повільного додання до нього водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого водного розчину при температурі 10°С чи нижче при перемішуванні, причому кількість основної сполуки натрію чи калію або гідроксиду амонію, що додається до зазначеного кислого водного розчину, регулюється таким чином, що одержуваний в результаті нейтралізації реакційний розчин має величину рН 6,5-7,1; етап продовження під час реакції нейтралізації перемішування водного розчину, який містить Цефдиторен півоксил, при температурі 10°С чи нижче, щоб спричинити спільне одночасне випадення в осад Цефдиторен півоксилу та першої водорозчинної високомолекулярної домішки з водного розчину; етап збирання шляхом фільтрування чи центрифугування осаду, що випав у одержаній суміші реакції нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином, що містить другу водорозчинну високомолекулярну домішку, приготовану з іншої речовини, відмінної від зазначеної вище першої водорозчинної високомолекулярної домішки, яка містилась у названому кислому водному розчині, що містить Цефдиторен півоксил, причому друга високомолекулярна домішка розчинена у названому розчині в концентрації 0,5%~10% (ваг./ваг.), і, принаймні, частина зазначеної другої водорозчинної високомолекулярної домішки, що використовується у промивальному водному розчині, може під час здійснення операції промивання переходити з промивального водного розчину другої водорозчинної високомолекулярної домішки на поверхні частинок зазначеного осаду; та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, кожна з яких містить Цефдиторен півоксил, і центральна частина чи серцевина кожної частинки утворена лише з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної та водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу та зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у кількості 0,5%~5%, виходячи з ваги речовини Цефдиторен півоксилу, а поверхневий шар кожної частинки утворений з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної та водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу, зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки та зазначеної другої водорозчинної високомолекулярної домішки.

Спосіб відповідно до четвертого аспекту даного винаходу може здійснюватись так само, як і спосіб згідно з третім аспектом цього винаходу.

Більш прийнятно, спосіб відповідно до четвертого аспекту даного, винаходу здійснюється так, що цей спосіб включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орторомбічної структури у кислому водному розчині, який містить водорозчинну високомолекулярну домішку, вибрану з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і полівінілпіролідону, розчинену в концентрації 0,05%~1% (ваг./ваг.), причому зазначений кислий водний розчин також містить соляну кислоту або фосфорну кислоту в концентрації 0,5N~2,0N кислоти, так що кількість Цефдиторен півоксилу, розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні від 10-кратної до 100-кратної, виходячи з загальної ваги названої першої водорозчинної високомолекулярної домішки, що міститься у зазначеному кислому водному розчині, і так що одержують кислий водний розчин, який містить Цефдиторен півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап подальшої нейтралізації одержаного кислого водного розчину, що містить Цефдиторен півоксил, шляхом повільного додання до нього 1Ν~2Ν водного розчину гідроксиду натрію або/та 1Ν~2Ν водного розчину гідрокарбонату натрію, або шляхом повільного додання до нього 1Ν~2Ν водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого водного розчину при температурі 5°С чи нижче при перемішуванні, доки зазначений кислий водний розчин не нейтралізується до величини рН6,5~7,0; етап продовження під час реакції нейтралізації перемішування суміші реакції нейтралізації при температурі 5°С чи нижче, щоб спричинити спільне одночасне випадення в осад Цефдиторен півоксилу та першої водорозчинної високомолекулярної домішки з водного розчину; етап збирання шляхом фільтрування чи центрифугування осаду, що випав у одержаній суміші реакції нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином, що містить другу водорозчинну високомолекулярну домішку, приготовану з іншої речовини, відмінної від зазначеної вище першої водорозчинної високомолекулярної домішки, причому зазначену водорозчинну високомолекулярну домішку вибирають з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і полівінілпіролідону, і друга високомолекулярна домішка розчинена у названому розчині в концентрації 0,5%~10% (ваг./ваг.), і, принаймні, частина зазначеної другої водорозчинної високомолекулярної домішки, що використовується у промивальному водному розчині, може під час здійснення операції промивання переходити з зазначеного водного розчину другої водорозчинної високомолекулярної домішки на поверхні частинок зазначеного осаду; та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, центральна частина чи серцевина кожної з яких утворена лише з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки, а поверхневий шар кожної частинки утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки та зазначеної другої водорозчинної високомолекулярної домішки.

Фіг.1 ілюструє рентгенограму дифракції на порошку, одержану за допомогою пристрою для вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку для порошкоподібної композиції, яка складається по суті з частинок, утворених з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, котру одержали в Прикладі 6 цього винаходу, наведеному нижче.

Фіг.2а ілюструє спектр поглинання в інфрачервоній області (виміряний у спосіб гранульованого КВr) Цефдиторен півоксилу, що міститься в частинках, які по суті утворені з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, і котрі одержали в Прикладі 6 цього винаходу, наведеному нижче.

Фіг.2b ілюструє спектр поглинання в інфрачервоній області (виміряний у спосіб гранульованого КВr) кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу (що являє собою кристалічну речовину орторомбічної структури, одержану в Прикладі 1 викладеної Міжнародної публікації №WO98/12200 РСТ заявки). Стрілки на графіках спектру інфрачервоного поглинання показують піки абсорбції при хвильовому числі 1750см-1.

Тепер даний винахід буде конкретно проілюстровано з посиланням на типові приклади, які не обмежують його. Кристалічна речовина Цефдиторен півоксилу, що використовується у наведених нижче Прикладах 1~14, є кристалічною речовиною Цефдиторен півоксилу орторомбічної структури (т.п. 215°С, чистота близько 97%), одержаною в Прикладі 1 викладеної Міжнародної публікації №WO98/12200 РСТ заявки.

Подані далі Приклади 1~3 ілюструють приготування порошкоподібної композиції жовтого кольору відповідно до першого аспекту цього винаходу, а Приклади 4~14 ілюструють приготування порошкоподібної композиції жовтого кольору відповідно до другого аспекту даного винаходу.

Приклад 1

Кристалічну речовину (20г) 7-[(Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксііміноацетамідо]-3-[(Z)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл]-3-цефем-4-карбонової кислоти півалоїлоксиметиловий ефір, а саме Цефдиторен півоксил, розчинили у кислому водному розчині (140мл), що містить гідроксипропілцелюлозу (200мг), розчинену в ньому, та соляну кислоту в концентрації 1N HCl. Розчинення Цефдиторен півоксилу у зазначеному розчині зайняло 11 хвилин. Під час здійснення операції розчинення температура водного розчину підтримувалась на рівні 5°С чи нижче. Таким чином одержали кислий водний розчин (рН0,6), в якому Цефдиторен півоксил розчинився повністю. Потім зазначений кислий водний розчин, що містить Цефдиторен півоксил, нейтралізували (до рН7,0), додаючи повільно краплями 1N нашатирний спирт (близько 138мл) протягом 60 хвилин при температурі 5°С чи нижче. Випав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче.

Осад, що випав, збирали шляхом фільтрування зазначеної реакційної суміші і добре промили водним розчином 0,5% (за вагою) гідроксипропілцелюлози (60мл) . Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 19,6г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілцелюлози. При розгляданні поверхні дрібних частинок, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, під електронним мікроскопом (збільшення х10000) було виявлено, що поверхня цих дрібних частинок має просту та однорідну фазу чи структуру.

На основі аналізу за допомогою газової хроматографії розрахували вміст гідроксипропілцелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору. Він становив 1% (за вагою) від компоненти Цефдиторен півоксилу. Далі, аналіз зазначених дрібних частинок у названому вище пристрої для вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку показав відсутність піку кута дифракції на одержаній рентгенограмі дифракції. Отже, компонента Цефдиторен півоксилу, присутня у зазначених частинках, має форму аморфної речовини.

Приклад 2

Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчинили у кислому водному розчині (35мл), що містить гідроксилропілметилцелюлозу (50мг), розчинену в ньому, та 1N HCl при температурі 5°С чи нижче. Розчинення Цефдиторен півоксилу зайняло 10 хвилин. Таким чином одержали кислий водний розчин (рН1,32), в якому Цефдиторен півоксил розчинився повністю. Потім зазначений кислий водний розчин, що містить Цефдиторен півоксил, нейтралізували (до рН6,9), додаючи повільно краплями 1N нашатирний спирт (близько 33мл) протягом 30 хвилин при температурі 5°С чи нижче. Випав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче. Осад, що випав, збирали фільтруванням і добре промили водним розчином (15мл) 0,5% (за вагою) гідроксипропілметилцелюлози. Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 4,9г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози.

Розрахований вміст гідроксипропілметилцелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 1% (за вагою), виходячи з компоненти Цефдиторен півоксилу. Далі, аналіз зазначених дрібних частинок у названому вище пристрої для вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку показав, що компонента Цефдиторен півоксилу, присутня у зазначених частинках, має форму аморфної речовини.

Приклад 3

Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчинили у кислому водному розчині (35мл), що містить полівінілпіролідон (50мг) , розчинену в ньому, та НСl у концентрації 1N, при температурі 5°С чи нижче. Розчинення Цефдиторен півоксилу зайняло 10 хвилин. Таким чином одержали кислий водний розчин (рН0,4), в якому Цефдиторен півоксил розчинився повністю. Потім зазначений кислий водний розчин нейтралізували, додаючи повільно краплями 1N нашатирний спирт (близько 34мл) протягом 30 хвилин при температурі 5°С чи нижче. Під час реакції нейтралізації випав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації (рН6,8), що містить осад, який випад, перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче. Осад, що випав, збирали фільтруванням і добре промили водним розчином (15мл) 0,5% (за вагою) полівінілпіролідону. Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 4,9г порошку жовтого кольору, що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та полівінілпіролідону.

Розрахований вміст полівінілпіролідону у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 1% (за вагою), виходячи з компоненти Цефдиторен півоксилу. Далі, аналіз зазначених дрібних частинок у названому вище пристрої для вимірювання дифракції рентгенівських променів на порошку показав, що компонента Цефдиторен півоксилу, присутня у зазначених частинках, має форму аморфної речовини.

Приклад 4

Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (10г) розчинили у кислому водному розчині (100мл), що містить приблизно 1г гідроксипропілметилцелюлози, розчиненої в ньому (в концентрації 1%), та НСl у концентрації 1N, при температурі 10°С чи нижче. Таким чином одержали кислий водний розчин, в якому Цефдиторен півоксил розчинився повністю. Потім одержаний кислий водний розчин нейтралізували, додаючи повільно краплями IN водний розчин гідроксиду натрію (100мл) і підтримуючи температуру на рівні 5°С чи нижче. Під час реакції нейтралізації з водного розчину повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче.

Після цього реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, зібраний осад примістили в фільтрувальний пристрій, що працював за пониженого тиску. В фільтрувальний пристрій додали 1% водний розчин гідроксипропілцелюлози, після чого здійснили промивання осаду під тиском. Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 9,6 г порошку жовтого кольору, що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була утворена з суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози.

Дрібні частинки, наявні в одержаному порошку жовтого кольору, досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку (Geigerflex 2027, виготовлений Rigaku Denki K.K.), щоб одержати рентгенограму дифракції на порошку з зазначених частинок. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини.

Розрахований загальний вміст гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози в дрібних частинках одержаного порошку жовтого кольору становив 2% (за вагою), виходячи з компоненти Цефдиторен півоксилу.

Водний розчин гідроксипропілцелюлози, що використовувався для промивання осаду, зібраного з суміші реакції нейтралізації, як зазначено вище, повністю зібрали після проведення промивання. Виміряли загальну залишкову кількість гідроксипропілцелюлози, що залишилась у водному розчині гідроксипропілцелюлози, який використовувався для промивання і який зібрали, як зазначено вище. Виміряна загальна залишкова кількість гідроксипропілцелюлози, наявної у зібраному після промивання водному розчині, виявилась значно меншою від початкової загальної кількості гідроксипропілцелюлози у водному розчині безпосередньо перед етапом промивання. На основі цього спостереження було зроблено висновок, що під час промивання осаду деяка кількість компоненти гідроксипропілцелю-лози, наявної в промивальному водному розчині, перейшла в осад, принаймні, на поверхню осаду, з промивального водного розчину гідроксипропілцелюлози, що застосовувався на зазначеному етапі промивання.

Дослідження під електронним мікроскопом (збільшення х10000) кількох дрібних частинок, взятих з одержаного порошку жовтого кольору, показало, що поверхня цих частинок має просту та однорідну структуру чи тканину, і на поверхні цих частинок, по суті, не спостерігається присутності незалежних окремих зерен Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелю-лози або гідроксипропілцелюлози.

Приклад 5

Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (50г) розчинили у кислому водному розчині (350мл), що містить гідроксипропілметилцелюлозу (500мг), розчинену в ньому, та НСl у концентрації 1N, при температурі 5°С чи нижче. Розчинення Цефдиторен півоксилу відбулося за 45 хвилин. Одержаний водний розчин фільтрували крізь мембранний ультрафільтр (1мкм), щоб вилучити з розчину нерозчинні тверді частинки. Таким чином одержали кислий водний розчин, що містить Цефдиторен півоксил та гідроксипропілметилцелюлозу, повністю розчинені в ньому, а також соляну кислоту.

Після цього одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рН3,3, додаючи повільно краплями 1N водний розчин гідроксиду натрію (315мл), а потім до рН7,0, повільно додаючи 1N водний розчин гідрокарбонату натрію (43,5мл), і підтримуючи температуру реакційної суміші на рівні 5°С чи нижче. Загальний час додання краплями водних розчинів неорганічних основ становив 1,5 годин до завершення.

Під час реакції нейтралізації з водного розчину повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче. Після цього рН реакційної суміші довели до 7,0, додавши краплями 1N водний розчин гідрокарбонату натрію.

Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,5% (за вагою) гідроксипропілцелюлози (150мл). Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 48,5г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози.

Розрахований загальний вміст гідроксипропїлметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 1,1% (за вагою), виходячи з компоненти Цефдиторен півоксилу.

Дрібні частинки, наявні в одержаному порошку жовтого кольору, досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини. Подальше дослідження під електронним мікроскопом кількох одержаних дрібних частинок показало, що поверхня цих частинок має просту однорідну структуру, і на поверхні цих частинок, по суті, не спостерігається присутності незалежних окремих зерен.

Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози.

Порівняльний Приклад 1

Процедуру Прикладу 5 повторювали по суті так само, як в Прикладі 5, окрім того, що не використовували ані гідроксипропілметилцелюлозу, ані гідроксипропілцелюлозу. Іншими словами, кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчинили у воді (50мл), що містить 1N HCl, підтримуючи температуру розчину на рівні 5°С чи нижче. Розчинення Цефдиторен півоксилу відбулося за 23 хвилини. По закінченні розчинення Цефдиторен півоксилу у підкисленій воді, до одержаного кислого водного розчину Цефдиторен півоксилу повільно краплями додавали 1N водний розчин гідроксиду натрію, щоб нейтралізувати його до рН2,1. Після цього до водного розчину Цефдито-рен півоксилу краплями додавали IN водний розчин гідрокарбонату натрію (10мл), щоб здійснити подальшу нейтралізацію розчину. Під час етапу нейтралізації температуру реакційного розчину підтримували на рівні 5°С чи нижче. Загальний час додання водних розчинів зазначених неорганічних основ становив 27 хвилин.

Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, (рН6,2) перемішували 1,5 години при температурі 5°С чи нижче. Потім її додатково нейтралізували до рН7,0, додавши краплями 1N водний розчин гідрокарбонату натрію.

Під час останнього етапу реакції нейтралізації з водного розчину випав осад Цефдиторен півоксилу. Одержану суміш реакції нейтралізації перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче.

Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водою (25мл), охолодженою до 5°С. Промитий осад висушили та одержали дрібнодисперсний порошок (4,4г), утворений з кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу. Дрібні частинки, наявні в одержаному дрібнодисперсному порошку, досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав наявність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна в одержаному дрібнодисперсному порошку, має форму кристалічної речовини.

Приклад 6

Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (50г) розчиняли протягом 45 хвилин у кислому водному розчині (350мл), що містить гідроксипропілметилцелюлозу (500 мг), розчинену в ньому, та НСl у концентрації 1N, при температурі 5°С чи нижче. Одержаний водний розчин, що містить Цефдиторен півоксил, фільтрували крізь мембранний ультрафільтр (1мкм), щоб вилучити з розчину нерозчинні тверді частинки. Таким чином одержали кислий водний розчин, в якому були повністю розчинені Цефдиторен півоксил, гідроксипропілметилцелюлоза та соляна кислота.

Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рН7,0, додаючи повільно краплями 1N нашатирний спирт, а саме 1N водний розчин гідроксиду амонію (331мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5°С чи нижче. Загальний час додання краплями нашатирного спирту становив 1,5 годин до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче. Після цього рН реакційної суміші знову довели до 7,0, додавши краплями 1N нашатирний спирт.

Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,5% (за вагою) гідроксипропілцелюлози (150мл). Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 48,8г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози.

Дрібні частинки, наявні в одержаному порошку жовтого кольору, досліджували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії, в результаті чого виявили, що дрібні частинки мають 96% (за вагою) вміст компоненти Цефдиторен півоксилу, виходячи з ваги частинок.Розрахований загальний вміст гід-роксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози у дрібних частинках становив 1,3% (за вагою), виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.

Дрібні частинки, наявні в одержаному порошку жовтого кольору, досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку (Geigerflex 2027, виготовлений Rigaku Denki К.К.), Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини. Подальше дослідження під електронним мікроскопом кількох одержаних дрібних частинок показало, що поверхня цих частинок має просту однорідну структуру, і на поверхні цих частинок, по суті, не спостерігається присутності незалежних окремих зерен.

Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози.

Рентгенограма дифракції на порошку, одержана при дослідженні дрібних частинок порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку (Geigerflex 2027, виготовлений Rigaku Denki К.К.), подана на Фіг.1.

Спектр поглинання в інфрачервоній області (виміряний у спосіб гранульованого КВr) аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, наявної у зазначених вище дрібних частинках, вимірювали, приміщуючи ці частинки в інфрачервоний спектрометр.

Одержана таким чином спектрограма наведена на Фіг.2а. Аналогічно визначили спектр поглинання в інфрачервоній області для кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу, що використовувалась в цьому Прикладі в якості вихідного матеріалу. Результат наведено на Фіг.2b.

Порівняльний Приклад 2

Процедуру Прикладу 6 повторювали по суті так само, як в Прикладі 6, окрім того, що не використовували ані гідроксилропілметилцелюлозу, ані гідроксипропілцелюлозу.

Конкретно, Цефдиторен півоксил у вигляді кристалічної речовини (20г) розчиняли протягом 3 годин в об'ємі води (190мл), що містить НСl у концентрації 1N при температурі 5°С чи нижче. По закінченні розчинення Цефдиторен півоксилу у підкисленій воді одержаний водний розчин профільтрували крізь мембранний ультрафільтр (1,0мкм). Отриманий кислий водний розчин, що містить Цефдиторен півоксил, потім нейтралізували до рН6,03, повільно додаючи краплями 1N нашатирний спирт (192мл) і підтримуючи температуру кислого розчину на рівні 5°С чи нижче. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, (рН6,03) перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче і потім знову краплями додавали 1N нашатирний спирт, щоб довести рН реакційної суміші до рН5,8. Під час цього етапу реакції нейтралізації з водного розчину випав осад Цефдиторен півоксилу. Одержану суміш реакції нейтралізації перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче.

Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили холодною водою при 5°С (60мл). Промитий осад висушили та одержали дрібнодисперсний порошок (19,4г), утворений з кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу. Отриманий дрібнодисперсний порошок досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав наявність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна в одержаному дрібнодисперсному порошку, має форму кристалічної речовини.

Приклад 7

Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 16 хвилин у кислому водному розчині (35мл), що містить гідроксипропілметилцелюлозу (50мг), розчинену в ньому, та НСl у концентрації 1N, при температурі 5°С чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рН0,8), в якому повністю розчинились Цефдиторен півоксил, гідроксипропілметилцелюлоза та соляна кислота.

Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рН6,7, додаючи повільно краплями 1N нашатирний спирт (приблизно 34мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5°С чи нижче. Загальний час додання краплями нашатирного спирту становив 33 хвилини до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче.

Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,5% (за вагою) гідроксипропілцелюлози (75мл). Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 4,8г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози.

Розрахований загальний вміст гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 1,1% (за вагою) , виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.

Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини. Подальше дослідження під електронним мікроскопом кількох одержаних дрібних частинок показало, що поверхня цих частинок має просту однорідну фазу чи структуру.

Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози.

Приклад 8

Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 10 хвилин у кислому водному розчині (35мл), що містить гідроксипропілметилцелюлозу (100мг), розчинену в ньому, та НСl у концентрації 1N, при температурі 5°С чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рН0,7), в якому повністю розчинились Цефдиторен півоксил, гідроксипропілметилцелюлоза та соляна кислота.

Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рН 7,0, додаючи повільно краплями 1N нашатирний спирт (приблизно 34мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5°С чи нижче. Загальний час додання краплями нашатирного спирту становив 30 хвилин до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче.

Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,5% (за вагою) гідроксипропілцелюлози (15мл). Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 5г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози.

Розрахований загальний вміст гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 2,0% (за вагою) , виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.

Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини.

Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози.

Приклад 9

Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 10 хвилин у кислому водному розчині (35мл) , що містить гідроксипропілметилцелюлозу (40мг), розчинену в ньому, та НСl у концентрації 1N, при температурі 5°С чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рН0,4), в якому повністю розчинились Цефдиторен півоксил, гідроксипропілметилцелюлоза та соляна кислота.

Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рН6,9, додаючи повільно краплями 1N нашатирний спирт (приблизно 34мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5°С чи нижче. Загальний час додання краплями нашатирного спирту становив 30 хвилин до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче.

Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,5% (за вагою) гідроксипропілцелюлози (15мл). Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 5г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози.

Розрахований загальний вміст гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 1,1% (за вагою) , виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.

Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини.

Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози.

Приклад 10

Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 10 хвилин у кислому водному розчині (35 мл), що містить гідроксипропілцелюлозу (50мг), розчинену в ньому, та НСl у концентрації 1N, при температурі 5°С чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рН0,7), в якому повністю розчинились Цефдиторен півоксил, гідроксипропілцелюлоза та соляна кислота.

Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рН6,7, додаючи повільно краплями 1N нашатирний спирт (приблизно 34мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5°С чи нижче. Загальний час додання краплями нашатирного спирту становив 36 хвилин до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, переміщували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче.

Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,5% (за вагою) гідроксипропілметилцелюлози (15мл). Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 5г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілцелюлози.

Розрахований загальний вміст гідроксипропілцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 1% (за вагою), виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.

Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини.

Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози.

Приклад 11

Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 10 хвилин у кислому водному розчині (35мл), що містить гідроксипропілцелюлозу (50 мг), розчинену в ньому, та НСl у концентрації 1N, при температурі 5°С чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рН0,3), в якому повністю розчинились Цефдиторен півоксил, гідроксипропілцелюлоза та соляна кислота.

Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рН6,9, додаючи повільно краплями 1N нашатирний спирт (приблизно 34,5мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5°С чи нижче. Загальний час додання краплями нашатирного спирту становив 43 хвилини до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче.

Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,5% (за вагою) метилцелюлози (15мл) . Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 4,9г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілцелюлози.

Розрахований загальний вміст гідроксипропілцелюлози та метилцелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 1% (за вагою), виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.

Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини.

Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілцелюлози та метилцелюлози.

Приклад 12

Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 10 хвилин у кислому водному розчині (35мл), що містить гідроксипропілметилцелюлозу (50мг), розчинену в ньому, та 1N - НСl при температурі 5°С чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рН1,1), в якому повністю розчинились Цефдиторен півоксил, гідроксипропілметилцелюлоза та соляна кислота.

Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рН7,0, додаючи повільно краплями 1N нашатирний спирт (приблизно 34мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5°С чи нижче. Загальний час додання краплями нашатирного спирту становив 50 хвилин до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче.

Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,5% (за вагою) гідроксипропілцелюлози (15мл). Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 4,9г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропіл-метилцелюлози.

Розрахований загальний вміст гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 1,1% (за вагою), виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.

Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини.

Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози.

Приклад 13

Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 16 хвилин у кислому водному розчині (35мл) , що містить метилцелюлозу (50мг) , розчинену в ньому, та НСl у концентрації 1N, при температурі 5°С чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рН0,4), в якому повністю розчинились Цефдиторен півоксил, метилцелюлоза та соляна кислота .

Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рН6,7, додаючи повільно краплями 1N нашатирний спирт (приблизно 34мл) , підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5°С чи нижче. Загальний час додання краплями нашатирного спирту становив 40 хвилин до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче.

Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,5% (за вагою) гідроксипропілцелюлози (15мл). Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 4,9г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та метилцелюлози.

Розрахований загальний вміст метилцелюлози та гідроксипропілцелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 2% (за вагою), виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.

Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини.

Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та метилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, метилцелюлози та гідроксипропілцелюлози.

Приклад 14

Кристалічну речовину Цефдиторен півоксилу (5г) розчиняли протягом 10 хвилин у кислому водному розчині (35мл), що містить метилцелюлозу (50мг), розчинену в ньому, та НСІ у концентрації 1N, при температурі 5°С чи нижче. Таким чином приготували кислий водний розчин (рН0,3), в якому повністю розчинились Цефдиторен півоксил, метилцелюлоза та соляна кислота.

Одержаний кислий водний розчин нейтралізували до рН6,7, додаючи повільно краплями 1N нашатирний спирт (приблизно 34,5мл), підтримуючи температуру кислого водного розчину на рівні 5°С чи нижче. Загальний час додання краплями нашатирного спирту становив 23 хвилини до завершення. Під час реакції нейтралізації повільно випадав осад. Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації, що містить осад, який випав, перемішували протягом ночі при температурі 5°С чи нижче.

Одержану реакційну суміш реакції нейтралізації профільтрували, щоб зібрати з неї осад. Зібраний осад добре промили водним розчином 0,5% (за вагою) гідроксипропілметилцелюлози (15мл). Промитий осад висушували за пониженого тиску. Таким чином одержали 4,9г порошку жовтого кольору (композиції даного винаходу), що складався по суті з численних дрібних частинок, кожна з яких була по суті утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та метилцелюлози.

Розрахований загальний вміст метилцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози у дрібних частинках, наявних в одержаному порошку жовтого кольору, становив 1,1% (за вагою), виходячи з ваги компоненти Цефдиторен півоксилу.

Одержані дрібні частинки досліджували за допомогою аналізатора дифракції рентгенівських променів на порошку. Аналіз рентгенограми дифракції на порошку показав відсутність піку кута дифракції, що свідчить про те, що компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у дрібних частинках, має форму аморфної речовини.

Вважається, що дрібні частинки, наявні в порошку жовтого кольору, одержаному в цьому Прикладі, мають таку структуру, що їх центральна частина або серцевина складається з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та метилцелюлози, а поверхневий шар утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, метилцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози.

Експериментальний Приклад 1

Взяли зразок в один грам порошку жовтого кольору (композиції цього винаходу), одержаного в Прикладі 6 вище, який складався по суті з частинок утворених по суті з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та гідроксипропілметилцелюлози, а поверхневих шар зазначених частинок містив ще й гідроксипропілцелюлозу. Взятий зразок примістили в 250мл підкисленої води (рН1,2), яка містила приблизно 1N HCl, при 37°С та перемішували при 37°С протягом 2 годин. Одержаний водний розчин пропустили крізь мембранний ультрафільтр (1мкм), щоб вилучити з нього нерозчинні частинки. Таким чином отримали прозорий водний розчин, який містив Цефдиторен півоксилу та водорозчинні похідні целюлози, розчинені в ньому. Провели вимірювання концентрації Цефдиторен півоксилу в ньому. Результати вимірювання показали, що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу, наявна у зазначеному порошку жовтого кольору, мала розчинність, принаймні, 4мг/мл у зазначеній підкисленій воді при 37°С.

З іншого боку, провели подібний до щойно описаного експеримент, щоб визначити розчинність кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу (кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орторомбічної структури, одержаної в Прикладі 1 названої РСТ заявки, викладена міжнародна публікація WO98/12200), яку використовували в якості вихідного матеріалу. Було виявлено, що зазначена кристалічна речовина Цефдиторен півоксилу мала розчинність лише приблизно 0,4мг/мл у названій вище підкисленій воді при 37°С.

Експериментальний Приклад 2

П'ять грамів порошкоподібної композиції жовтого кольору, одержаної у наведеному вище Прикладі 6, примістили у запечатану упаковку та зберігали в ній при 40°С в атмосферному сухому повітрі протягом 4 місяців. Після зберігання порошкоподібну композицію жовтого кольору витягли з упаковки та провели дослідження дифракції рентгенівських променів на порошку за допомогою аналізатора, що використовувався у Прикладі 6. Рентгенограма дифракції на порошку показала відсутність піку кута дифракції. Таким чином було виявлено, що Цефдиторен півоксил, наявний у дрібних частинках зазначеного вище порошку жовтого кольору, навіть після зберігання при 40°С протягом 4 місяців, залишився в аморфному стані і, отже, є кристалографічно стабільним.

Промислова застосовність

Відповідно до цього винаходу забезпечується порошкоподібна композиція жовтого кольору, що складається по суті з частинок, утворених з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою, наприклад, водорозчинною похідною целюлози. Зазначена композиція може вводитись перорально та є корисною в якості антибактеріальної речовини, яка може вводитись перорально та має широкий спектр антибактеріальної дії. Компонента Цефдиторен півоксилу, наявна у цій композиції, має високу розчинність в підкисленій НСl воді з рН приблизно 1,2, і, отже, композиція відповідно до цього винаходу може виявляти високу терапевтичну ефективність при пероральному введенні.