Пероральна композиція, що містить кристалографічно стабільний аморфний цефдиторен півоксил (варіанти), та спосіб її приготування (варіанти)

1. Придатна для перорального введення порошкоподібна композиція жовтого кольору, яка складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної і розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою, і зазначені частинки мають однорідну внутрішню структуру, яка відрізняється тим, що зазначена порошкоподібна композиція жовтого кольору складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші (і) кристалографічно стабільної, аморфної і водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу, а саме: 7-[(Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксііміноацетамідо]-3-[(Z)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл]-3-цефем-4-карбонової кислоти півалоїлоксиметилового ефіру, з (іі) водорозчинною високомолекулярною домішкою, яка являє собою або фармацевтично прийнятне водорозчинне похідне целюлози, вибране з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози або плурану, карагенану, полівінілпіролідону або альгінокислого ефіру поліпропіленгліколю, що водорозчинна високомолекулярна домішка (іі) , що міститься у названих вище твердих частинках, наявна у зазначених частинках в кількості від 0,5 до приблизно 5% від ваги речовини Цефдиторен півоксилу, що зазначені частинки плавляться при температурі 120°С чи вище, але не демонструють якоїсь визначеної температури плавлення, що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу (і), що міститься у зазначених частинках, не виявляє піку кута дифракції на рентгенограмі дифракції на порошку зазначених частинок, але демонструє в своєму спектрі поглинання в інфрачервоній області (що вимірюється у спосіб гранульованого броміду калію) істотно ширший пік абсорбції при хвильовому числі 1750 см-1 порівняно з гострим піком абсорбції, що спостерігається у орторомбічної кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу при хвильовому числі 1750 см-1 у спектрі поглинання в інфрачервоній області, і що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу (і), що міститься у зазначених частинках, може розчинятись у підкисленій воді, яка містить соляну кислоту (рН 1,2), при розчинності принаймні 4 мг/мл Цефдиторен півоксилу при 37°С, та має таку кристалографічну стабільність, що зазначена аморфна речовина Цефдиторен півоксилу не зазнає кристалізації у разі зберігання при 40°С протягом 4 місяців у запечатаній упаковці в сухих умовах.

2. Композиція за п. 1, яка складається по суті з частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної та розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з гідроксипропілметилцелюлозою, гідроксипропілцелюлозою, метилцелюлозою або полівінілпіролідоном як водорозчинною високомолекулярною домішкою, наявною в суміші у кількості від 1% до приблизно 3%, виходячи з ваги Цефдиторен півоксилу.

3. Придатна для перорального введення порошкоподібна композиція жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, кожна з яких утворена по суті з сумішей кристалографічно стабільної, аморфної і розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою або домішками, і зазначені частинки мають однорідну внутрішню структуру, яка відрізняється тим, що зазначена порошкоподібна композиція жовтого кольору складається по суті з частинок, кожна з яких по суті містить суміш (і) кристалографічно стабільної, аморфної і водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу, а саме: 7-[(Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-мето-ксііміноацетамідо]-3-[(Z)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл]-3-цефем-4-карбонової кислоти півалоїлоксиметилового ефіру, з (іі) першою водорозчинною високомолекулярною домішкою, яка являє собою або фармацевтично прийнятну водорозчинну похідну целюлози, вибрану з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози або плурану, карагенану, полівінілпіролідону або альгінокислого ефіру поліпропіленгліколю, що центральна частина або серцевина відповідних частинок, яка знаходиться під їх поверхневим шаром, утворена лише з гомогенної суміші (і) аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та (іі) названої вище першої водорозчинної високомолекулярної домішки, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші (і) аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, (іі) першої водорозчинної високомолекулярної домішки, а також, додатково, (ііі) другої водорозчинної високомолекулярної домішки, яка приготована з речовини, відмінної від зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у центральній частині або серцевині зазначених частинок, що знаходиться під названим поверхневим шаром частинок, і зазначену другу водорозчинну високомолекулярну домішку вибрано з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози та полівінілпіролідону, що обидві: перша водорозчинна високомолекулярна домішка (іі) та друга водорозчинна високомолекулярна домішка (ііі) наявні в загальній кількості від 0,5% до приблизно 5%, виходячи з ваги речовини Цефдиторен півоксилу, що міститься у зазначених частинках, що зазначені частинки плавляться при температурі 120°С чи вище, але не демонструють якоїсь визначеної температури плавлення, що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу (і), яка міститься у зазначених частинках, не виявляє піку кута дифракції на рентгенограмі дифракції на порошку зазначених частинок, але демонструє в своєму спектрі поглинання в інфрачервоній області (що вимірюється у спосіб гранульованого броміду калію) істотно ширший пік абсорбції при хвильовому числі 1750 см-1 порівняно з гострим піком абсорбції, що спостерігається у орторомбічної кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу при хвильовому числі 1750 см-1 у спектрі поглинання в інфрачервоній області, і що аморфна речовина Цефдиторен півоксилу (і) , що міститься у зазначених частинках, може розчинятись в підкисленій воді, яка містить соляну кислоту (рН 1,2), при розчинності принаймні 4 мг/мл Цефдиторен півоксилу при 37°С та має таку кристалографічну стабільність, що зазначена аморфна речовина Цефдиторен півоксилу не зазнає кристалізації у разі зберігання при 40 °С протягом 4 місяців у запечатаній упаковці в сухих умовах.

4. Композиція за п. 3, де центральна частина або серцевина відповідних частинок, яка знаходиться під поверхневим шаром відповідних частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з гідроксипропілметилцелюлозою, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілметилцелюлози та гідроксипропілцелюлози або метилцелюлози.

5. Композиція за п. 3, де центральна частина або серцевина відповідних частинок, яка знаходиться під поверхневим шаром відповідних частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з гідроксипропілцелюлозою, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, гідроксипропілцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози або метилцелюлози.

6. Композиція за п. 3, де центральна частина або серцевина відповідних частинок, яка знаходиться під поверхневим шаром частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з метилцелюлозою, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, метилцелюлози та гідроксипропілметилцелюлози або гідроксипропілцелюлози.

7. Композиція за п. 3, де центральна частина або серцевина відповідних частинок, яка знаходиться під поверхневим шаром відповідних частинок, утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу з полівінілпіролідоном, а поверхневий шар зазначених частинок утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, полівінілпіролідону та гідроксипропілметилцелюлози або гідроксипропілцелюлози або метилцелюлози.

8. Спосіб приготування порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з твердих частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної і розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою, і зазначені частинки мають однорідну внутрішню структуру, який відрізняється тим, що зазначений спосіб включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орторомбічної структури, а саме: 7-[(Z)-2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-метоксііміноацетамідо]-3-[(Z)-2-(4-метилтіазол-5-іл)етеніл]-3-цефем-4-карбонової кислоти півалоїлоксиметилового ефіру, в кислому водному розчині, який містить водорозчинну високомолекулярну домішку, приготовану або з водорозчинного похідного целюлози, вибраного з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози або плурану, карагенану, полівінілпіролідону або альгінокислого ефіру поліпропіленгліколю, і розчинену в концентрації від 0,05% до 1% (ваг./ваг.), причому зазначений кислий водний розчин також містить соляну кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту або масляну кислоту в концентрації від 0,1N до приблизно 12N кислоти, так що кількість Цефдиторен півоксил, розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні від 10-кратної до 130-кратної, виходячи з загальної ваги названої водорозчинної високомолекулярної домішки, що міститься у зазначеному кислому водному розчині, і так, що одержують кислий водний розчин, який містить Цефдиторен півоксилу, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап подальшої нейтралізації одержаного кислого водного розчину шляхом повільного додання до нього водного розчину чи розчинів гідроксиду натрію або калію, гідрокарбонату натрію або калію або карбонату натрію чи калію, нарізно чи в комбінації, або водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого водного розчину при температурі 10°С чи нижче при перемішуванні, причому кількість основної сполуки натрію чи калію або гідроксиду амонію, що додається до зазначеного кислого водного розчину, регулюється таким чином, що одержуваний в результаті нейтралізації реакційний розчин має величину рН 6,5-7,1; етап продовження під час реакції нейтралізації перемішування водного розчину, який містить Цефдиторен півоксил, при температурі 10°С чи нижче, щоб спричинити спільне одночасне випадення в осад Цефдиторен півоксилу та водорозчинної високомолекулярної домішки з водного розчину; етап збирання шляхом фільтрування чи центрифугування осаду, що випав у одержаній суміші реакції нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином водорозчинної високомолекулярної домішки, приготованої з тієї ж самої речовини, що й зазначена вище водорозчинна високомолекулярна домішка, причому домішка розчинена у названому розчині в концентрації від 0,5% до приблизно 10% (ваг./ваг.), і принаймні частина зазначеної водорозчинної високомолекулярної домішки, що використовується у промивальному водному розчині, може під час здійснення операції промивання переходити з промивального водного розчину водорозчинної високомолекулярної домішки на поверхні частинок зазначеного осаду; та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної та водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу та зазначеної вище водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у кількості від 0,5% до приблизно 5% від ваги речовини Цефдиторен півоксилу.

9. Спосіб за п. 8, який включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орторомбічної структури у кислому водному розчині, який містить водорозчинну високомолекулярну домішку, вибрану з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і полівінілпіролідону, розчинену в концентрації від 0,05% до 1% (ваг./ваг.), причому зазначений кислий водний розчин також містить соляну кислоту або фосфорну кислоту в концентрації від 0,5N до приблизно 2,0N кислоти, так що кількість Цефдиторен півоксилу, розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні від 10-кратної до 100-кратної, виходячи з загальної ваги названої водорозчинної високомолекулярної домішки, що міститься у зазначеному кислому водному розчині, і так, що одержують кислий водний розчин, який містить Цефдиторен півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап подальшої нейтралізації одержаного кислого водного розчину, що містить Цефдиторен півоксил, шляхом повільного додавання до нього від 1N до приблизно 2N водного розчину гідроксиду натрію або/та від 1N до приблизно 2N водного розчину гідрокарбонату натрію, або шляхом повільного додання до нього від 1N до приблизно 2N водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого водного розчину при температурі 5°С чи нижче при перемішуванні, доки зазначений кислий водний розчин не нейтралізується до величини рН від 6,5 до приблизно 7,0; етап продовження під час реакції нейтралізації перемішування одержаної реакційної суміші реакції нейтралізації при температурі 5°С чи нижче, щоб спричинити спільне одночасне випадіння в осад Цефдиторен півоксилу та водорозчинної високомолекулярної домішки з зазначеного водного розчину; етап збирання осаду, що випав у одержаній суміші реакції нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином водорозчинної високомолекулярної домішки, приготованої з тієї ж самої речовини, що й зазначена вище водорозчинна високомолекулярна домішка, причому домішка розчинена у названому розчині в концентрації від 0,5% до приблизно 10% (ваг./ваг.), та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, кожна з яких утворена з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та зазначеної вище водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у кількості від 1% до приблизно 3% від ваги речовини Цефдиторен півоксилу.

10. Спосіб приготування порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, кожна з яких включає суміші кристалографічно стабільної, аморфної і розчинної у воді речовини Цефдиторен півоксилу з водорозчинною високомолекулярною домішкою або домішками, та зазначені частинки мають однорідну внутрішню структуру, який відрізняється тим, що зазначений спосіб включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орторомбічної структури у кислому водному розчині, який містить першу водорозчинну високомолекулярну домішку, приготовану або з водорозчинного похідного целюлози, вибраного з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози фталату, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і фармацевтично прийнятної солі лужного або лужноземельного металу карбоксиметилцелюлози, або плурану карагенану, полівінілпіролідону або альгінокислого ефіру поліпропіленгліколю, і розчинену в концентрації від 0,05% до приблизно 1% (ваг./ваг.), причому зазначений кислий водний розчин також містить соляну кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту або масляну кислоту в концентрації від 0,1N до приблизно 12N кислоти, так що кількість Цефдиторен півоксилу, розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні від 10-кратної до 130-кратної, виходячи з загальної ваги названої першої водорозчинної високомолекулярної домішки, що міститься у зазначеному кислому водному розчині, і так, що одержують кислий водний розчин, який містить Цефдиторен півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап подальшої нейтралізації одержаного кислого водного розчину шляхом повільного додавання до нього водного розчину чи розчинів гідроксиду натрію або калію, гідрокарбонату натрію або калію або карбонату натрію чи калію, нарізно чи в комбінації, або шляхом повільного додавання до нього водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого водного розчину при температурі 10 °С чи нижче при перемішуванні, причому кількість основної сполуки натрію чи калію або гідроксиду амонію, що додається до зазначеного кислого водного розчину, регулюється таким чином, що одержуваний в результаті нейтралізації реакційний розчин має величину рН від 6,5 до приблизно 7,1; етап продовження під час реакції нейтралізації перемішування водного розчину, який містить Цефдиторен півоксил, при температурі 10°С чи нижче, щоб спричинити спільне одночасне випадення в осад Цефдиторен півоксилу та першої водорозчинної високомолекулярної домішки з водного розчину; етап збирання шляхом фільтрування чи центрифугування осаду, що випав у одержаній суміші реакції нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином, що містить другу водорозчинну високомолекулярну домішку, приготовану з іншої речовини, відмінної від зазначеної вище першої водорозчинної високомолекулярної домішки, яка містилась у названому кислому водному розчині, що містить Цефдиторен півоксил, причому друга високомолекулярна домішка розчинена у названому розчині в концентрації від 0,5% до приблизно 10% (ваг./ваг.), і принаймні частина зазначеної другої водорозчинної високомолекулярної домішки, що використовується у промивальному водному розчині, може під час здійснення операції промивання переходити з промивального водного розчину другої водорозчинної високомолекулярної домішки на поверхні частинок зазначеного осаду; та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, кожна з яких містить Цефдиторен півоксил, і центральна частина чи серцевина кожної частинки утворена лише з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної та водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу та зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки, наявної у кількості від 0,5% до приблизно 5%, виходячи з ваги речовини Цефдиторен півоксилу, а поверхневий шар кожної частинки утворений з гомогенної суміші кристалографічно стабільної, аморфної та водорозчинної речовини Цефдиторен півоксилу, зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки та зазначеної другої водорозчинної високомолекулярної домішки.

11. Спосіб за п. 10, який включає етап розчинення кристалічної речовини Цефдиторен півоксилу орторомбічної структури у кислому водному розчині, який містить водорозчинну високомолекулярну домішку, вибрану з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і полівінілпіролідону, розчинену в концентрації від 0,05% до приблизно 1% (ваг./ваг.), причому зазначений кислий водний розчин також містить соляну кислоту або фосфорну кислоту в концентрації від 0,5N до приблизно 2,0N кислоти, так що кількість Цефдиторен півоксилу, розчиненого у зазначеному кислому водному розчині, знаходиться в діапазоні від 10-кратної до 100-кратної, виходячи з загальної ваги названої першої водорозчинної високомолекулярної домішки, що міститься у зазначеному кислому водному розчині, і так, що одержують кислий водний розчин, який містить Цефдиторен півоксил, водорозчинну високомолекулярну домішку та кислоту, розчинені в ньому; етап подальшої нейтралізації одержаного кислого водного розчину, що містить Цефдиторен півоксил, шляхом повільного додавання до нього від 1N до приблизно 2N водного розчину гідроксиду натрію або/та від 1N до приблизно 2N водного розчину гідрокарбонату натрію, або шляхом повільного додавання до нього від 1N до приблизно 2N водного розчину гідроксиду амонію, при підтримуванні зазначеного кислого водного розчину при температурі 5°С чи нижче при перемішуванні, доки зазначений кислий водний розчин не нейтралізується до величини рН від 6,5 до приблизно 7,0; етап продовження під час реакції нейтралізації перемішування суміші реакції нейтралізації при температурі 5°С чи нижче, щоб спричинити спільне одночасне випадення в осад Цефдиторен півоксилу та першої водорозчинної високомолекулярної домішки з водного розчину; етап збирання осаду, що випав у одержаній суміші реакції нейтралізації; етап промивання зібраного осаду водним розчином, що містить другу водорозчинну високомолекулярну домішку, приготовану з іншої речовини, відмінної від зазначеної вище першої водорозчинної високомолекулярної домішки, причому зазначену водорозчинну високомолекулярну домішку вибирають з гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, метилцелюлози і полівінілпіролідону, і друга високомолекулярна домішка розчинена у названому водному розчині в концентрації від 0,5% до приблизно 10% (ваг./ваг.), і принаймні частина зазначеної другої водорозчинної високомолекулярної домішки, що використовується у промивальному водному розчині, може під час здійснення операції промивання переходити з зазначеного водного розчину другої водорозчинної високомолекулярної домішки на поверхні частинок зазначеного осаду; та наступний етап висушування промитого осаду з одержанням порошкоподібної композиції жовтого кольору, яка складається по суті з частинок, центральна частина чи серцевина кожної з яких утворена лише з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу та зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки, а поверхневий шар кожної частинки утворений з гомогенної суміші аморфної речовини Цефдиторен півоксилу, зазначеної першої водорозчинної високомолекулярної домішки та зазначеної другої водорозчинної високомолекулярної домішки.