Двокомпонентний антиішемічний препарат

1. Двокомпонентний антиішемічний препарат на основі триметазидину і додаткового антиішемічного інгредієнту, який відрізняється тим, що як 3  -блокатори, зокрема пропранолол, метопролол, бісопролол, небіволол, карведілол, атенолол, піндолол тощо, блокатори кальцієвих каналів, зокрема верапаміл, дилтиазем, ніфедипін, амлодипін, лацидипін тощо, нітропрепарати, зокрема нітрогліцерин, динітрат ізосорбіту, мононітрат ізосорбіту, ериніт і подібні до них за принципом дії молсидомін і нікорандил, та інгібітори ангіотензин - перетворюючого ферменту (ІАПФ), зокрема каптоприл, еналаприл, рамиприл, спираприл, зофеноприл та інші. Найчастіше ці препарати застосовують окремо. Наприклад, згідно з RU №2145214 для лікування гострої коронарної недостатності, стенокардії, тахікардії та екстрасистолії застосовують лише один блокатор кальцієвих каналів верапаміл, згідно з RU №2246934 для покращення периферичного кровообігу застосовують лише нітрогліцерин, а із заявки на патент Росії №2006115456 (оприлюдненій 2007.11.27) відомий спосіб застосування каптоприлу (тобто одного із ІАПФ) як антиішемічного засобу. Відомо також застосування щонайменше двох зазначених антиішемічних засобів. Так, в заявці на видачу патенту Росії №2000122578 (оприлюдненій 2003.07.20) розкритий спосіб лікування інфаркту міокарду, що передбачає застосування гепарину та нітрогліцерину на першій стадії та пероральне застосування (3-блокатора пропранололу на заключній стадії. На жаль, зазначені вище антиішемічні засоби мають спільний недолік, а саме їх ефективність не перевищує 20-40% (В.И.Метелица. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых средств. 2-е издание. Изд-во БИНОМ. 2002, с.184271), що, безумовно, недостатнє. Крім того, вони окремо або у комбінаціях один з одним здатні спричиняти побічні дії, які значно обмежують їх застосування. Так, вони часто викликають брадикардію (інколи до розвитку блокади серця), гіпотонію (інколи до колапсу), порушення в роботі ЦНС (сонливість, запаморочення), пітливість, слабість і швидку стомлюваність. Відповідно,  -блокатори протипоказані при синдромі слабкості синусового вузла або гіпотонії. В окремих випадках  -блокатори утрудняють дихання (інколи до бронхоспазму і нападу бронхіальної астми), викликають запори, жовтяницю, дерматити і шкірні висипання, коливання рівня цукру в крові, еректильну дисфункцію у чоловіків та інше. Такі ж побічні ефекти виявлені у блокаторів кальцієвих каналів (особливо у верапамілу і дилтиазему) й у інгібіторів АПФ. Крім того, ІАПФ в 1020% випадків викликають кашель, що вимагає або їх відміни, або зниження доз, що негативно впливає на перебіг ІХС. Тому найпоширенішими засобами зменшення виразності симптомів ІХС поки що залишаються нітрати та подібні до них препарати. Але і вони не позбавлені таких побічних ефектів, як головний біль, що виникає майже у половини пацієнтів, та гіпотонія. Мало того, до них швидко розвивається 56999 4 толерантність, що вимагає періодичної відмови від їх прийому для відновлення чутливості. Відносно недавно було встановлено, що ІХС проявляється на клітинному рівні погіршенням енергообміну. Дійсно, зменшення плину крові крізь коронарні судини ослабляє окислення жирів з відповідним зменшенням синтезу енергоносіїв у вигляді аденозинтрифосфорної кислоти (АТФ) та фосфокреатину (ФК), який вважають транспортною формою АТФ (Parrat J.R, Marshall R.Y. The responce of isolated cardiac muscle to acute anoxia: protective effect of adenosine triphosphate and creatine phosphate// J. Pharm. Pharmacol. - 1974. 26. -pp.429-437). Цей факт корелює з давно висловленою думкою, що ослаблення синтезу АТФ є щонайменше однією з причин глибокого пригнічення функцій всього організму людини (А.А. Богомолец. Избранные произведения, 1958. - T.З, с.288). На жаль, замісна терапія шляхом уведення в організм АТФ, ФК чи креатину (як акцептора фосфату при перенесенні енергії АТФ з утворенням ФК), наприклад, застосуванням препарату «АтфЛонг®», бажана переважно для купіруваня нападів ІХС або - за умови систематичного прийому в разових дозах до 20мг декілька раз на добу - для профілактики загострення хронічної ІХС. Дійсно, великі дози ФК (зокрема, до 20г, і навіть до 80г на добу) припустимі лише тимчасово, наприклад, під час лікування інфаркту міокарду на тлі ІХС [Голиков А.П., Рябинин В.А. Неотон (фосфокреатин) в лечении инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии//Кардиология. - 1993. 33, №7, с.15-22], бо ФК і креатин в організмі людини перетворюються на креатинін і при тривалому застосуванні можуть підвищувати його рівень в крові, порушуючи функціонування нирок. Обхідний шлях в створенні високоефективних антиішемічних препаратів базується на відкритті перебудови метаболізму у хворих на ІХС, а саме в посиленні утилізації глюкози для задоволення енергетичних потреб міокарду, що можливе на тлі обмеженого постачання кисню (Randal, P.J. The glucose fatty acid cycle: its role in insulin sensitivity and the metabolic disturbance of diabetes mellitus. Lancet, 1, 1963, 785-789). Саме такий активатор ферментів пентозофосфатного шунта в міокарді, що містить глюконати магнію і калію (патент України №72317), доступний під маркою «РИТМОКОР®». Нині відомо, що перед приступами аритмії, яка є одним з проявів ІХС, концентрація іонів магнію і калію в кардіоміоцитах суттєво зменшується. Тому цей препарат є ефективним засобом насамперед профілактики нападів ІХС. Він протипоказаний лише в випадках підвищеної концентрації магнію і/або калію в крові деяких пацієнтів. Відомі й інші засоби пригнічення синтезу АТФ із жирів і енергоживлення міокарду окисленням глюкози, зокрема триметазидин, тобто дигідрохлорид [2,3,4-триметоксибензил]-піперазину, та ранолазин, тобто гідрохлорид іншого похідного піперазину. Триметазидин селективно інгібує довголанцюговий 3-кетоацилкоензим А-тіолазу в мітохондріях 5 клітин міокарду (див.: 1. Kantor P.F., Lucien A, Kozak R, Lopaschuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000; 86: 580-8; 2. RU 2266052; 3. RU 2232019). Відповідно, триметазидин зменшує частоту нападів стенокардії і дозволяє почасти підвищити працездатність хворих на ІХС. Але цей ефект досягається лише за умови тривалого прийому триметазидину в дозах від 60 мг до 100 мг/добу і не завжди проявляється на тлі хронічної серцевої недостатності. В RU 2135182 описані лікарські форми з високим вмістом ранолазину, який не впливає суттєво на артеріальний тиск і пульс, але частково пригнічує окислення жирів в клітинах міокарду і блокує вхід іонів натрію в ці клітини з супутньою антиаритмічною дією. У цьому плані ранолазин істотно краще триметазидину, оскільки аритмія, як уже згадувалося, є одним з симптомів ІХС. Застосування ранолазину може зменшити потребу в традиційних антиаритмічних препаратах, побічні ефекти яких нерідко можуть загрожувати життю пацієнтів з ІХС на тлі хронічної серцевої недостатності. На жаль, ранолазин проявляє антиішемічну дію тільки при досить високих дозах (від 0,75 до 2г/добу), що майже в 10-20 разів більше ефективних доз триметазидину. Саме в дозі 2г/добу ранолазин спричиняє найвищий антиішемічний ефект (Bernard R. Chaitman M.D. Ranolazine for the Treatment of Chronic Angina and Potential Use in Other Cardiovascular Conditions. Circulation. 2006;113, p.2462-2472). Такі дози окремо узятого ранолазину подовжують інтервал QT на електрокардіограмі, що свідчить про схильність до аритмії, і негативно впливають на роботу нирок. Крім того, приблизно в 9% випадків ранолазин викликає запори. З метою подолання зазначених недоліків була здійснена спроба створити двокомпонентний антиішемічний препарат (див. патент України на KM №35412). Цей препарат, найближчий за технічною суттю до пропонованого далі препарату, містить фармацевтично прийнятні солі триметазидину в кількості від 10мг до 500мг і ранолазину в кількості від 100мг до 3000мг (тобто на 1моль триметазидину 1-10моль ранолазину). Аніони для згаданих солей обрані із групи, що містить дигідрохлорид, дигідробромид, сульфат, лактат, глюконат, саліцилат, ацетилсаліцилат, або сукцинат. Препарат ефективно пригнічує окислення жирних кислот, послідовно блокуючи відповідні ферменти, і стимулює в міокарді менш витратне по кисню окислення глюкози. На жаль, навіть сукупно узяті триметазидин і ранолазин не перешкоджають доступу надлишку іонів кальцію в кардіоміоцити ззовні, що сприяє їх лавиноподібному виділенню із саркоплазматичного ретикулуму в фазах скорочення міокарду. Відповідно, концентрація іонів кальцію в кардіоміоцитах зостається досить високою навіть в фазах розслаблення міокарду, оскільки іонні насоси в умовах дефіциту АТФ не здатні надійно видаляти 56999 6 їх надлишок в кров'яне русло. Мало того, вже було зазначено, що ранолазин у високих концентраціях протипоказаний пацієнтам з подовженим інтервалом QT і/або нирковою недостатністю. Таким чином, застосування відомого двокомпонентного антиішемічного препарату на тлі хронічної серцевої недостатності небажане, бо може призвести до ускладнень. В основу корисної моделі поставлена задача удосконаленням якісного і кількісного складу створити такий двокомпонентний антиішемічний препарат, який здатний обмежувати доступ іонів кальцію в кардіоміоцити ззовні перед кожним скороченням та сприяти видаленню надлишку цих іонів із кардіоміоцитів під час кожного розслаблення міокарду і тому придатний для лікування ІХС навіть на тлі хронічної серцевої недостатності. Поставлена задача вирішена тим, що двокомпонентний антиішемічний препарат на основі триметазидину і додаткового антиішемічного інгредієнту згідно з винахідницьким задумом містить блокатор кальцієвих каналів амлодипін. В такій композиції триметазидин сприяє енергоживленню міокарда переважно шляхом окислення глюкози, тоді як амлодипін блокує доступ надлишку іонів кальцію в кардіоміоцити на тлі ішемії коронарних артерій міокарду. Відповідно, наявної в міокарді АТФ вистачає для функціонування Са-АТФази і виведення надлишку іонів кальцію із кардіоміоцитів в кров'яне русло. Тим самим знижується ризик ускладнень при лікуванні ІХС на тлі хронічної серцевої недостатності. Перша додаткова відмінність полягає в тому, що амлодипін узятий в кількості від 0,01 до 0,1 моля на один моль триметазидину. Експериментальні дослідження показали, що навіть така витрата амлодипіну, яка суттєво нижча у порівнянні з його окремим застосуванням, забезпечує високу антиішемічну активність запропонованого препарату. Друга додаткова відмінність полягає в тому, що триметазидин та амлодипін узяті у вигляді фармацевтично прийнятних солей. Це полегшує виготовлення запропонованого препарату із окремо доступних на фармацевтичному ринку субстанцій. Далі суть корисної моделі пояснюється описом способу виготовлення експериментальних та звичайних лікарських форм, описом експериментів на лабораторних моделях і отриманих результатів у порівнянні з результатами дії загальноприйнятих препаратів (з прикладами), та методичними рекомендаціями щодо застосування запропонованого двокомпонентного препарату для лікування ІХС та її ускладнень. Експериментальні лікарські форми у вигляді розчинів готували з наявних на ринку субстанцій триметазидину та амлодипіну (зокрема, у вигляді таких фармацевтично прийнятних солей, як дигідрохлорид і бесилат) і стандартного стерильного ізотонічного розчину хлориду натрію шляхом звичайних розрахунків і відважування потрібних доз з подальшим ретельним перемішуванням. Далі ці рідкі препарати в зазначених нижче кількостях додавали до стандартного оксигенованого розчину Хензеляйта. 7 56999 Фахівцям зрозуміло, що виготовлення звичайних твердих лікарських форм (таблеток, капсул чи супозиторіїв) із заданим вмістом лікарських субстанцій та, за необхідності, добре відомих допоміжних речовин базується на стандартних технологічних принципах. Експериментальну перевірку ефективності препарату проводили на ізольованих серцях сірих пацюків, які перфузували по Лангендорфу згідно з загально-прийнятним методом оцінювання антиішемічних медикаментів (див. Методические рекомендации. Киев: Фармкомитет МЗ Украины, 1995. 62с). Пацюків перед видаленням міокарду приспали етамінал-натрієвим наркозом в дозі 40мг/кг маси. Ізольовані серця до початку експериментів 30 хвилин перфузували або оксигенованим живильним розчином Хензеляйта як таким (в контрольних групах), або тим же розчином з додаванням запропонованого двокомпонентного препарату чи його окремо узятих інгредієнтів (в дослідних групах), як це показано в прикладах та у таблиці. В кожному експерименті застосовували серця щонайменше шести пацюків. Ішемію (гіпоксію) моделювали шляхом глюкозо-кисневої депривації, для чого припиняли використання розчину Хензеляйта і перфузували серця протягом 30 хвилин лише ізотонічним розчином хлориду натрію. Після цього протягом 10 хвилин проводили реперфузію кожного серця чистим або модифікованим оксигенованим розчином Хензеляйта. У перфузаті, що відтікав від серця, наприкінці часу моделювання ішемії і одразу після реперфузії вимірювали стандартним методом і визначали в умовних одиницях (далі у.о.) активність маркерних 8 ферментів ушкодження міокарду, тобто МВфракції креатинфосфокінази (далі КФК) і лактатдегідрогенази (далі ЛДГ). Отримані дані обробляли статистично. В таблиці позначки (*) після чисел вказують, що статистичні розходження р