Спосіб прогнозування ризику розвитку повторних коронарних подій після перенесеного гострого коронарного синдрому

Спосіб прогнозування ризику розвитку повторних коронарних подій після перенесеного гострого коронарного синдрому, у якому під час госпіталізації оцінку стану пацієнтів з болями за грудиною або симптомами, що характерні для ішемії міокарда, здійснюють шляхом проведення загальноприйнятих обстежень з аналізом об'єктивного статусу та наявності або відсутності змін на електрокардіографії (ЕКГ), визначають клінічну форму гострого коронарного синдрому (ГКС), з підйомом сегмента ST або без його підйому, і у хворих з ГКС без підйому сегмента ST проводять U 2 (19) 1 3 Для оцінки ризику ускладнень при ГКС використовують ряд відомих шкал, які враховують незалежні предиктори основних коронарних подій (смерть та ІМ), що були виявлені при спостереженні хворих у крупних випробуваннях різних методів лікування (ТІМІ, GUSTO-STEMI, PURSUIT, PREDICT, ССР), GRACE. Однією з найбільш розповсюджених моделей є відома шкала ТІМІ (Thrombolysis in Myocardial Infarction), [Scores for Post-Myocardial Infarction Risk Stratification in the Community/[M. Singh, G. Reeder, S. J. Jacobsen et al.] - Circulation. - 2002. - N 106. P. 2309.], за якою оцінюють ризик смерті та розвиток ІМ у пацієнтів з ГКС у найближчі два тижні. Шкала враховує фактори ризику несприятливих подій (смерті. (ре)інфаркту міокарда, повторної тяжкої ішемії, що потребує інвазивних втручань при обстеженні хворих під час госпіталізації: вік > 65 років; наявність, як мінімум, 3 факторів ризику ІХС (гіперхолестеринемія, сімейний анамнез ІХС, ЦД, АГ); раніше виявлений 50% і більший стеноз коронарної артерії; наявність або відсутність сегменту ST; два приступи стенокардії та більш протягом 24 годин; використання аспірину протягом 7 діб; а також ознаки підвищеного ризику смерті та розвитку (ре)інфаркту міокарда, що виявляють у період початкового спостереження (8-12 годин) госпіталізованого хворого з ГКС без підйому сегменту ST: підвищена концентрація у сироватці крові серцевих тропонинів (Тн) (І або Т). Оцінка кожного фактору ризику - 1 бал. Найбільш інформативною у прогностичному плані є відома шкала GRACE (The Global Registry of Acute Coronary Events), за якою оцінюють відсоток можливого розвитку смерті або смерті/інфаркту міокарда через 6 місяців після перенесеного ГКС та визначають найбільш оптимальну тактику лікування для кожного хворого. Для підрахування ризику необхідні наступні клінічні, електрокардіографічні та лабораторні показники, які одержують вже при первинному обстеженні хворих: вік, частота серцевих скорочень, систолічний артеріальний тиск, рівень креатініну у сироватці крові, клас за Killip при надходженні, наявність або відсутність сегменту ST на ЕКГ, підвищення кардіальних маркерів (тропонинів Т або І або MB фракції креатинфосфокінази), а також епізод зупинення серця. Підрахування здійснюють за допомогою комп'ютерної програми. В залежності від суми балів за шкалою GRACE виділяють три групи ризику: високий, проміжний та низький [Н. А. Грацианский. Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST // Медицинский вестник. - № 40(425). - 12 декабря 2007 г. - С. 7-8]. Відмінність шкали GRACE від більш простої шкали ТІМІ полягає в урахуванні вираженості змін факторів ризику, які до неї входять. Перевагою відомих шкал для практичного лікаря є можливість визначення ризику повторного коронарного синдрому на підставі даних, що одержані вже під час госпіталізації . Підсумок балів дозволяє швидко оцінити попередній діагноз та ідентифікувати пацієнтів, для яких агресивна стратегія лікування була би максимально ефективною, включаючи ранню коронарну реваскуляризацію. 57341 4 Але загальним недоліком є те, що кількісна оцінка ризику за відомими шкалами у балах не дає змогу більш точно та повно здійснити довготривалий прогноз, оскільки оцінка ступеня ризику є багатофакторною проблемою. Крім цього, при оцінці за бальною системою у деякій частині хворих виявлений ризик може бути недостатньо високий, щоб виправдовувати екстрені дорого коштовні втручання, тоді як у інших хворих ризик ускладнень робить такі втручання необхідними. На даний час ведеться пошук найбільш чутливих біохімічних маркерів та причин, що обумовлюють підвищений ризик смерті або розвитку повторних коронарних подій у пацієнтів при наявності болю за грудиною та гострого коронарного синдрому. Відомий спосіб довгострокового прогнозу летальності у тропонінпозитивних пацієнтів з боллю за грудиною та з ГКС [B-type natriuretic peptide is a long-term predictor of all-cause mortality, whereas high-sensitive protein predicts recurrent short-term troponin T positive cardiac events in chest pain patiens: a prognostic study/[T. Brugger-Andersen, V. Ponitz, H. Staines et al.] - BMC. - Cardiovascular disorder. - 2008. - P. 8.], обраний за прототип. Спосіб передбачає у сукупності з відповідними даними фізикального обстеження хворого, рентгенографії органів грудинної клітини та змін на ЕКГ, визначення та оцінку: у якості маркеру некрозу міокарда - концентрацію тропоніну (Тн І); у якості маркеру системного запального процесу, зокрема в міокарді - концентрацію С-реактивного протеїну (СРП); у якості маркеру дисфункції лівого шлуночка та серцевої недостатності (СН) - концентрацію NT- фракції мозкового натрійуретичного пептиду (NTМНП). При цьому визначення рівня NT-МНП використовують у якості додаткового тесту для підтвердження діагнозу СН у нечітких випадках, при суперечній клінічній симптоматиці або змішаній етіології захворювання. А також у хворих при ГКС без підйому сегменту ST, у яких відсутні гемодинамічні порушення, що пов’язані зі зниженням скоротливості міокарду, і СН може протікати безсимптомно. Крім цього, у випадках якщо мається рання прихована СН, загострення коронарної хвороби може послужити пусковим фактором нарощування проявів СН та підвищення ризику несприятливого віддаленого прогнозу. За змінами значень біохімічних маркерів, відносно нормальних значень, у способі прогнозують ризик загальної смертності та розвиток повторних кардіоваскулярних подій протягом 24 місяців. Недоліком прототипу є те, що у способі не оцінюють особливості дестабілізації атеросклеротичної бляшки як одну з причин підвищеного ризику розвитку повторних коронарних подій, що знижує об'єктивність оцінки та негативно впливає на можливість призначення адекватного та більш обґрунтованого лікування хворих з ГКС, особливо з ГКС без підйому сегмента ST. Задача корисної моделі - здійснити вибір додаткового біомаркеру, який би характеризував імунні протизапальні процеси, що дозволить виявити у хворих, що перенесли гострий коронарний синдром, додаткові причини дестабілізації атеро 5 склеротичної бляшки та надасть можливість у ранній термін (через 7 діб після госпіталізації) прогнозувати ймовірний розвиток повторних коронарних подій протягом 6 місяців. А це, в свою чергу, дозволить реалізувати адекватну та своєчасну тактику лікування. Задача вирішується у запропонованій корисній моделі, у якій під час госпіталізації оцінку стану пацієнтів з болями за грудиною або симптомами, що характерні для ішемії міокарда, здійснюють шляхом проведення загальноприйнятих обстежень з аналізом об'єктивного статусу та наявності або відсутності змін на електрокардіографії (ЕКГ), визначають клінічну форму гострого коронарного синдрому (ГКС), з підйомом сегменту ST або без його підйому, і у хворих з ГКС без підйому сегменту ST проводять біохімічні дослідження сироватки крові з визначенням і оцінкою у якості маркеру некрозу міокарда - концентрацію тропоніну (Тн І), у якості прогностичного критерію стану запального процесу в міокарді - концентрацію С-реактивного протешу (СРП), у якості маркеру дисфункції лівого шлуночка та серцевої недостатності (СН) - концентрацію NT- фракції мозкового натрійуретичного пептиду (NT-МНП). Ознаки, що відрізняють корисну модель від прототипу, є такі: - додатково та одночасно у сироватці крові визначають та оцінюють концентрацію интерлейкіну10 (IL-10) у якості маркеру імунної протизапальної активності крові; - при цьому прогностичні критерії визначають та сумісно оцінюють у гострому періоді (під час госпіталізації) та на 7 добу від початку захворювання; - і, якщо, у порівнянні з встановленою нормою, концентрація IL-10 знижена не менш, ніж на 15%, свідчать про порушення цитокінового балансу як додаткової причини дестабілізації атеросклеротичної бляшки та прогнозують у хворих з ГКС без підйому сегменту ST високий ризик розвитку повторних коронарних подій протягом 6 місяців. Додатковий вибір у якості маркеру імунної протизапальної активності крові - цитокіну ІЛ-10 обумовлено наступним: Відомо, що ІЛ-10 продукується активованими лімфоцитами, макрофагами и тканинними базофілами [Raised interleukin-10 is an indicator of poor outcome and enhanced systemic inflammation in patients with acute coronary syndrome/ A Malarstig, P Eriksson, A Hamsten, et al. - Heart. - 2008. - Vol. 94. - P.724-729.] та є одним з основних інгібіторів синтезу прозапальних цитокінів. В дослідженні "CAPTURE" у пацієнтів з підвищеним рівнем ІЛ-10 був відмічений знижений ризик смерті або повторного інфаркту міокарда [Predictive value of CRP and troponin T in patients with unstable angina: a comparative analysis. CAPTURE Investigators. / [Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J et al.] - JACC. - 2000. - N 35. - P. 153515 Heeschen C, Hamm CW, Bruemmer J et al. 42.]. За умов дефіциту ІЛ-10 простежується дестабілізації IXC. Дослідження, згідно корисної моделі, проведені у відділенні реанімації та інтенсивної терапії ДУ 57341 6 „Інститут терапії ім. Л. Т. Малої АМН України". Обстежено 139 хворих на ГКС, середній вік - 64,5 (11,6) років. Серед хворих було 96 чоловіків (69%) та 43 (31%) жінок. Діагноз ГКС з підйомом сегменту ST встановлений у 56 хворих, без підйому сегменту ST - у 36, нестабільна стенокардія (НС) - у 20 пацієнтів. Групу порівняння склали 27 пацієнтів із стадіальною стенокардією ІІ-ІІІ ф.к. без ознак ураження серця і порушень ритму за даними опитування, фізикального обстеження, клінічних і біохімічних лабораторних даних, реєстрації ЕКГ, Ехо КС. Саме за власними даними оригінальних досліджень визначено, що зниження, у порівнянні з встановленою нормою, протизапального цитокіну IL-10 супроводжується порушенням запального протизапального балансу, що поряд з іншими причинами (стан функції лівого шлуночка серця, інтенсивність запальних процесів) є взаємопов'язаними та підсилюючими факторами ризику розвитку повторних коронарних подій протягом 6 місяців при гострому коронарному синдромі у пацієнтів без підйому сегменту ST на ЕКГ. У якості довгочасного періоду прогнозу обрано 6 місяців з огляду на те, що ризик розвитку повторних коронарних подій найбільш високий у гострій фазі перебігу захворювання, і він залишається таким протягом 6 місяців. У запропонованій корисній моделі забезпечена можливість більш об'єктивно оцінити особливості дестабілізації атеросклеротичної бляшки як додаткової причини підвищеного ризику розвитку повторних коронарних подій, що дозволить у ранній термін (вже на 7-му добу після госпіталізації) відбирати хворих для призначення своєчасної патогенетично обґрунтованої терапевтичної стратегії. А це, в свою чергу, дозволить гальмувати ризик розвитку серцево-судинних подій при ГКС. Відтворюванність корисної моделі (способу прогнозування) у медичній практиці – 95%. Запропоновану корисну модель здійснюють у такій послідовності: 1. Оцінку пацієнтів з болями за грудиною або симптомами, що характерні для ішемії міокарда, здійснюють під час госпіталізації шляхом вияснення подробного анамнезу, аналізу клінічної картини, проведення клінічного аналізу крові, оцінки функції нирок, рентгенографії органів грудної клітини та електрокардіографії (ЕКГ) з оцінкою наявності або відсутності змін. 2. При клінічній картині ГКС діагностують його форми в залежності від положення сегменту ST відносно ізоелектричної лінії на електрокардіограмі: при станах зі зміщенням сегменту ST уверх (підйом ST) тромболітична терапія показана, при відсутності підйому сегменту ST - ні. Таким чином, при клінічній картині ГКС від наявності або відсутності підйому сегменту ST залежить вибір основного методу лікування. Тому з практичної точки зору доцільно при надходженні хворого з ознаками ГКС діагностувати наступні його форми: ГКС з підйомами сегменту ST та ГКС без підйому сегменту ST. 3. Підйоми сегменту ST відображають наявність гострої повної оклюзії коронарної артерії. 7 Метою лікування є термінове встановлення просвіту судин. Для цього використовують тромболітичні агенти (при відсутності протипоказань) або пряме черезкожне коронарне втручання. 4. Як показують результати проспективних спостережень, хворі з ГКС без підйому сегменту ST представляють гетерогенну по прогнозу групу: у одних він може бути сприятливим, в той час у інших категорій хворих, показники смертності або повторних коронарних подій протягом року можуть досягати 39%. Тому у цієї категорії хворих, необхідна оцінка біомаркерів для виключення або діагностики інфаркту міокарда (ІМ) і подальше діагностичне тестування для виключення ішемії у пацієнтів без ІМ. Для цього всім пацієнтам у момент надходження, окрім рутинних обстежень, проводять біохімічні дослідження крові з визначенням і оцінкою таких біомаркерів, як тропонін (Тн І), С - реактивний протеїн (СРП), NT- фракцію мозкового натрійуретичного пептиду (NT-МНП). При цьому: - Тн І використовують у якості кардіоспецифічного маркеру некрозу міокарда для виключення або діагностики ІМ. З огляду на те, що концентрація Тн І в сироватці крові протягом перших годин може бути нормальною, для прояснення клінічної ситуації здійснюють повторне її визначення протягом 6-12 годин. Визначення Тн І здійснюють на імунохімічному аналізаторі Eleccys 1010 (Roche Diagnostica) з використанням наборів „Troponin I STAT" той же фірми. За діагностично значимий рівень приймали значення , що рекомендують в інструкції до набору (значення, що перевищує 1,5нг/мл); - СРП використовують у якості прогностичного критерію стану запального процесу в міокарді. Визначають концентрацію СРП в плазмі крові іммуноферментним методом за відомою стандартною методикою [(James A. De Lemos, David A. Morrow, Jane H. Benticy et.al// The Prognostic Value of B-Type Natriwetie Peptide in Patients with Auete Coronary Syndromes.// The New England Journal of Medicine. - 2001. - № 4. - P. 1014-1021)] з використанням реагентів фірми «Протеиновый контур» (Росія). За норму приймають значення в межах 0,068-8,2мг/л, (рекомендації інструкції до набору). - NT-МНП використовують у якості маркера дисфункції лівого шлуночка та серцевої недостатності (СН). Визначення NT-МНП здійснюють на імунохімічному аналізаторі Eleccys 1010 з використанням тест системи Eleccys pro BNP (Roche Diagnostica). За діагностично значимий рівень (виражена СН) приймали значення NT-МНП, що рекомендують в інструкції до набору (значення, що перевищує 225нг/мл). 5. Згідно корисної моделі, додатково та одночасно у якості маркеру імунної протизапальної активності крові використовують интерлейкін-10 (IL-10), концентрацію якого в сироватці крові визначають під час госпіталізації та через 7 діб після відомим імуноферментним методом за допомогою реактивів до набору фірми Вектор-Бест згідно з інструкцією. За діагностично значимий рівень приймають значення, що рекомендують в інструкції до набору (значення у межах 0-20пг/мл); 57341 8 6. І якщо, у порівнянні з встановленою нормою, концентрація IL-10 на 7 добу після госпіталізації знижена не менш, ніж на 15%, свідчать про порушення цитокінового балансу як додаткової причини дестабілізації атеросклеротичної бляшки та прогнозують високий ризик розвитку повторних коронарних подій протягом 6-ти місяців у хворих з ГКС без підйому сегменту ST. Можливість здійснення корисної моделі підтверджується клінічними прикладами. Приклад 1: Хворий М. В. М., 64 роки, чоловік, історії хвороби №1425, 25.03.2009 був госпіталізований у відділення реанімації та інтенсивної терапії Інституту терапії АМН України. Діагноз встановлюють на підставі аналізу скарг, анамнезу, даних клінікоінструментальних обстежень, загальноприйнятих біохімічних досліджень сироватки крові та сечі. Скарги: на сильну пекучу біль за грудиною протягом 3 годин, що не вгамовувалася після прийому ненаркотичних анальгетиків. Анамнез: раніше такі болі не спостерігалися. Протягом 5 років хворий страждав на гіпертонічну хворобу. Систематично не лікувався. Об’єктивно: шкіра бліда. Перкуторно над легенями - ясний легеневий звук, аускультативно везикулярне дихання. Частота дихання - 22 на хвилину. При аускультації серця - тони звучні, акцент другого тону над аортою. Артеріальний тиск 165/90мм. рт. ст., частота серцевих скорочень -105 ударів на 1 хвилину. При пальпації живіт м'який, безболісний. Печінка не збільшена. Периферичних набряків немає. Для встановлення діагнозу проводять ЕКГ обстеження та біохімічне дослідження сироватки крові. Результати ЕКГ - обстеження: виявлено підйом сегменту ST та поява зубця Q у відведеннях V1-V4. Результати біохімічного дослідження сироватки крові: визначена під час госпіталізації концентрація маркеру некрозу міокарда тропоніну І 11,1нг/мл, що у 7,4 рази вище норми (норма1,5нг/мл). Свідчать про наявність у хворого інфаркту міокарда та підвищеного ризику смерті протягом 6 місяців. Діагноз: ІХС. Гострий (25.03.2009) зі зубцем Q передній інфаркт міокарда. Гіпертонічна хвороба 3ст., гіпертензивне серце, 2 ступінь, ризик серцево-судинних ускладнень дуже високий. СН 2А ст., 2 ф.к. зі зниженою систолічною функцією лівого шлуночка (фракція викиду менш, ніж 40%). Для термінового встановлення просвіту судин проводять тромболізис або пряме черезкожне коронарне втручання з подальшою терапією аспірином, плавіксом, клексаном, метопрололом, раміприлом, аторвастатином. Приклад 2: Хворий Г.В.Г., 59 років, чоловік, історії хвороби №1804, 17.04.2009 був госпіталізований у відділення реанімації та інтенсивної терапії ДУ „Інституту терапії ім. Л. Т. Малої АМН України". Скарги: на давлючу біль за грудиною протягом 40 хвилин. 9 57341 Анамнез: протягом 30 років хворий страждав на гіпертонічну хворобу. Лікувався за місцем проживання, приймав гіпотензивні препарати. Об’єктивно: стан хворого середньої важкості. Шкіра бліда. Перкуторно над легенями - ясний легеневий звук, аускультативно- везикулярне дихання. Частота дихання - 20 на хвилину. При аускультації серця - тони звучні, акцент другого тону над аортою. Артеріальний тиск - 130/80мм. рт. ст., частота серцевих скорочень - 66 ударів на хвилину. При пальпації живіт м'який, безболісний. Печінка не збільшена. Периферичних набряків немає. Для встановлення діагнозу під час госпіталізації проводять ЕКГ - обстеження та біохімічне дослідження сироватки крові з визначенням маркеру некрозу тропоніну І, маркеру стану запального процесу в міокарді -СРП, маркеру дисфункції лівого шлуночка та серцевої недостатності - NT-МНТ та, згідно корисної моделі, додатково маркеру імунної протизапальної активності крові - ІЛ.-10. Результати ЕКГ: підйом сегмента ST відсутній, виявлена інверсія зубця Т у відведеннях V2-V6. Результати біохімічного дослідження сироватки крові, яке проводять під час госпіталізації: - концентрація маркеру некрозу міокарда тропоніну I - 17,5нг/мл, що у 11,7 рази вище норми (норма-1,5нг/мл). Свідчать про наявність у хворого інфаркту міокарда та підвищеного ризику смерті протягом 6 місяців; - концентрація NT-МНП - 292,5нг/мл, що на 30% вище за норму (норма - 225нг/мл). Підтверджують наявність у хворого серцевої недостатності; концентрацію СРП і ІЛ-10 визначають та оцінюють на 1 та 7 добу перебування у стаціонарі: на 1 добу - концентрація СРП-72мг/л, що в 16,3 разів вища за норму (норма - 0,062-8,2мг/л); на 7-му Комп’ютерна верстка А. Крижанівський 10 добу - 130мг/л, що майже у 2 рази перевищує концентрацію на 1 добу і свідчить про виражене системне запалення у організмі, зокрема про запальний процес у міокарді; концентрація ІЛ-10 на 1 добу - 26,3пг/мл, на 7му - 13пг/мл, знижена на 51%. Аналіз змін значень СРБ та ІЛ-10 свідчить про порушення цитокінового балансу як додаткової причини дестабілізації атеросклеротичної бляшки. Діагноз ІХС, Гострий (17.04.2009) без зубця Q передній інфаркт міокарда. Гіпертонічна хвороба 3 ст., гіпертензивне серце, 2 ступінь, ризик дуже високий. СН А ст., 2 ф.к. зі зниженою систолічною функцією лівого шлуночка (фракція викиду менш ніж 40%). За сумісною оцінкою прогностичних критеріїв прогнозують у хворого з ГКС без підйому сегменту ST високий ризик розвитку повторних коронарних подій протягом 6-ти місяців. Хворому призначають патогенетичну медикаментозну терапію, спрямовану на попередження повторних коронарних подій (аспірин, плавікс, клексан, метопролол, аторвастатин). Хворий направляється на планову реваскулярізацію, проведення якої запобігає появі повторних коронарних подій. Технічний результат: Використання корисної моделі в медичній практиці, у порівнянні з прототипом, забезпечує можливість більш об'єктивно оцінити особливості дестабілізації атеросклеротичної бляшки як додаткової причини підвищеного ризику розвитку повторних коронарних подій, що дозволить у ранній термін (вже на 7-му добу після госпіталізації) відбирати хворих для призначення своєчасної патогенетично обґрунтованої терапевтичної стратегії. А це, в свою чергу, дозволить гальмувати ризик розвитку серцево-судинних подій при ГКС. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601