Суспензія зипразидону

1 Композиція, яка містить вільну основу зипразидону або фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль зипразидону, воду, полісорбат, агент в'язкості та колоїдний дюксид кремнію 2 Композиція за П 1, В ЯКІЙ згаданою кислотноадитивною сіллю зипразидону є пдрохлорид зипразидону 3 Композиція за П 1, В ЯКІЙ згаданим полісорбатом є полісорбат 20, 2 1 , 40, 60, 6 1 , 65, 80, 8 1 , 85 або 120 4 Композиція за П 3, В ЯКІЙ згаданим полісорбатом є полісорбат 80 5 Композиція за п 1, яка додатково містить агент, що маскує смак, вибраний з хлоридів лужних металів і хлоридів лужноземельних металів 6 Композиція за п 5, у якій згаданою сіллю лужного металу є хлорид натрію, хлорид калію чи хлорид ЛІТІЮ 7 Композиція за п 6, у якій згаданою сіллю лужного металу є хлорид натрію 8 Композиція за п 5, у якій згаданою сіллю лужноземельного металу є хлорид магнію або хлорид кальцію 9 Композиція, яка містить зипразидон у формі вільної основи або пдрохлорид зипразидону, полісорбат, колоїдний дюксид кремнію, агент в'язкості та воду 10 Композиція за п 9, у якій згаданим полісорбатом є полісорбат 20, 2 1 , 40, 60, 6 1 , 65, 80, 8 1 , 85 або 120 11 Композиція за П 10, в якій згаданим полісорбатом є полісорбат 80 12 Композиція за п 9, яка додатково містить агент, що маскує смак, вибраний з хлоридів лужних металів і хлоридів лужноземельних металів 13 Композиція за П 12, у якій згаданою сіллю лужного металу є хлорид натрію, хлорид калію чи О хлорид ЛІТІЮ 14 Композиція жного металу є 15 Композиція жноземельного рид кальцію за П 13, у якій згаданою сіллю лухлорид натрію за П 12, у якій згаданою сіллю луметалу є хлорид магнію або хло ю Цей винахід стосується оральної суспензії, яка містить вільну основу зипразидону або фармацевтичне прийнятну кислотно-адитивну сіль зипразидону, полісорбат, колоїдний дюксид кремнію, агент в'язкості та воду У більш конкретному аспекті, винахід стосується такої суспензії, що має замаскований смак Винахід далі стосується способу лікування психозу за допомогою такої рецептури Передумови створення винаходу Зипразидон — відома сполука, що має структуру Він описаний в патентах США № 4,831,031 і 5,312,925, обоє з яких включені тут посиланнями, має корисність як нейролептик і є, таким чином, корисним, inter aha, як антилсихотик Зазвичай його призначають орально у вигляді пдрохлоридноі кислотно-адитивної солі, моногідрату пдрохлориду зипразидону Пдрохлоридна сіль має в цьому переваги, тому що проявляє високу проникність — фактор, що сприятливо впливає на бюдоступність 59491 Пдрохлоридна сіль, також як ІНШІ кислотноадитивні солі зипразидону, однак, має відносно слабку розчинність у воді, фактор, що несприятливо впливає на бюдоступність Труднощі зі змочуваністю фармацевтичне прийнятних сполук можуть викликати проблеми у фармацевтичній галузі з точки зору перспективи створення рецептур Наприклад, пдрохлорид зипразидону, на додаток до його низької розчинності, є важким щодо змочування його водним середовищем і, таким чином, представляє певні проблеми з погляду на спробу утворити водну суспензію В обговоренні, яке буде далі, пдрохлорид зипразидону розглядається як типовий член класу, що складається з вільної основи зипразидону та кислотно-адитивних солей зипразидону, що є складними для змочування Однак, винахід не повинен сприйнятися як такий, що обмежується лише пдрохлоридом зипразидону Унаслідок труднощів, пов'язаних зі змочуваністю кислотно-адитивних солей зипразидону, таких як пдрохлорид зипразидону, вони є складним матеріалом для адекватного суспендування у водному середовищі без того, щоб вдатися до використання тривалого високоштенсивного змішування Звичайний лабораторний гомогенізатор загалом не зволожує пдрохлорид зипразидону без застосування дуже тривалого часу Тривалі періоди змішування майже неминуче ведуть до утворення піни І, як І раніше, до поганих результатів, пов'язаних з утворенням агрегатів речовини, що візуально спостерігаються у ПІНІ Таким чином, пдрохлорид зипразидону має тенденцію плавати на поверхні води й інших водних середовищ і може бути стимульований до утворення суспензії лише фізичними засобами (високоштенсивним змішуванням протягом тривалого часу), що розглядаються як екстремальні Альтернативний процес змішування полягає в додаванні спочатку лише невеликої КІЛЬКОСТІ ВОДИ до солі зипразидону і наступному розмелюванні для зволожування великої КІЛЬКОСТІ лікарської речовини Це зволожує масу достатньо для того, щоб вона могла суспендуватися у воді Однак така процедура є невигідною, тому що є складною для масштабного проведення Крім того, примушування пдрохлориду зипразидону утворювати водну суспензію у такий спосіб викликає додаткові проблеми, такі як запобігання або уповільнення швидкого осадження частинок, що відбувається відносно швидко з пдрохлоридом зипразидону, загалом в межах однієї години або близько цього у залежності від розміру частки Осадження може бути особливою проблемою для фармацевтичної суспензії, тому що суспензія повинна бути ВІДПОВІДНИМ чином ресуспендована, щоб гарантувати, що пацієнту вводиться адекватна доза Один з ПІДХОДІВ до покращення антиосаджувальних властивостей суспензії полягає у використанні агента в'язкості, типу будь-якої природної гуми або целюлози, такої як пдрокипропілцелюлоза (ГПЦ) або гід рокипропіл метил целюлоза (ГПМЦ), для підвищення в'язкості, і в такий спосіб уповільнення швидкості повторного осадження зволожених частинок в суспензії Такий ПІДХІД, ЯК було встановлено, повинен викликати проблеми у випадку пдрохлориду зипразидона, оскільки, при додаванні агенту в'язкості, коли пдрохлорид зипразидону з часом осаджується, він має тенденцію утворювати тонкий шар осаду, що знаходиться на дні і може бути дуже складним для руйнування та повторного суспендування Такому осадженню сприяють температурні коливання та вібрації типу тих, котрі відбуваються протягом звичайної обробки і транспортування Крім того, в деяких випадках кислотноадитивних солей зипразидону, таких солей, які загалом проявляють дуже гіркий смак, ступінь гіркоти підвищується з підвищенням розчинністю конкретної солі Цукрів, з чи без присутності інших підсоложувальних або смакових агентів, взагалі недостатньо для того, щоб маскувати гіркий смак Регулювання рН у напрямку утворення менш розчинної і, отже, менш гіркої вільної основи, є напрямком для зменшення гіркоти Однак, таке регулювання може вести до змін у розмірі частинок, якщо не підтримується дуже ретельний і постійний контроль Істотні зміни у розмірі частинки можуть, у свою чергу, небажано приводити до змін у бюдоступності Таким чином, суспензія, яка містить зипразидон у формі вільної основи або пдрохлорид зипразидону (чи іншу фармацевтичне прийнятну кислотно-адитивну сіль зипразидону), яка витримує покращений термін придатності (тобто, яка підтримується у стані суспензії більш тривалий період до стану повторного злипання) і яка легко ресуспендується, повинна являти собою значний внесок до галузі створення рецептур У конкретному випадку суспензії кислотно-адитивної солі зипразидону, суспензія з поліпшеним смаком повинна бути подальшим значним доповненням Резюме винаходу На даний час виявлено, що сухі компоненти, які містять вільну основу зипразидону або його погано змочувану фармацевтичне прийнятну кислотно-адитивну сіль, полісорбат, агент в'язкості та колоїдний кремній, легко утворюють суспензію у водних середовищах Таким чином, одним з аспектів винаходу є композиція речовин, яка являє собою суспензією, що містить вільну основу зипразидону або його погано змочувану фармацевтичне прийнятну кислотно-адитивну сіль, воду, полісорбат, агент в'язкості та колоїдний дюксид кремнію Під терміном "важка для змочування" розуміють фармацевтичне прийнятну сіль зипразидону, яка важко утворює суспензію у воді, коли їх змішують звичайними засобами, типу лабораторного змішувача, який працює при нормальній швидкості протягом десяти хвилин Такі солі самі не утворюють "гарну суспензію", як визначено нижче, у воді Знову необхідно відзначити, що пдрохлорид зипразидону використовується тут, щоб ілюструвати винахід, хоча повинно бути зрозумілим, що використання приклада не повинно розглядатися як обмеження Розмір частинок пдрохлориду зипразидону не вважається особливо важливим с точки зору їх здатності змочуватися, хоча середній розмір частинки взагалі є нижчим або рівним 85мкм Суспензії, створені ВІДПОВІДНО до винаходу, існують як гарні суспензії і можуть бути повторно 59491 змішані при осіданні Термін "гарна суспензія" означає, (1) що в суспензії ВІДПОВІДНО ДО винаходу не спостерігається ніякого видимого осадження протягом часу, більшим ніж 24 години, при кімнатній температурі (КГГ, зазвичай 25°С), переважно, більшим ніж один тиждень, і (2) що, коли видиме осадження відбувається, ресуспендування легко проводиться шляхом простого фізичного перемішування, таким як обережне ручне перемішування чи помірне ручне струшування, у перемішуванні з високою інтенсивністю немає потреби Несподіваним у винаході є те, що полісорбати є єдиними змочувальнимиагентами серед діапазону змочувальних агентів, що були перевірені і дали позитивні результати Інші змочувальні агенти, типу лаурилсульфату натрію, викликали пшоутворення перш, ніж могло бути отримано адекватне змочування Таке пшоутворення викликало проблеми тому, що, хоча деякі частинки виявилися змоченими, ІНШІ частинки солі виявилися включеними в піну, а ще ІНШІ частинки солі знаходилися у вигляді сухої маси на поверхні води, що приводило до того, що гомогенна суспензія не формувалася Таким чином, полісорбати є корисними як агенти даного винаходу, що забезпечують повне змочування нижче рівня, при якому вони утворюють піну Термін "полісорбат" використовується за його визнаним у галузі значенням, тобто, полюксиетиленові естери сорбітанових жирних кислот, які розкриті і описані в Handbook of Pharmaceutical Excipients під редакцією Amley Wade and Paul Weller, The Pharmaceutical Press, London, 1994 Корисні полісорбати включають полісорбати 20, 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81, 85 і 120 Перевага надається полісорбату 80 Колоїдний дюксид кремнію, що використовується тут, є марки, відомої у галузі (наприклад, типу доступного комерційне CAB-O-SIL®, зареєстрованої торгової марки Cabot Corporation, Boston, MA) і, при небажанні пов'язувати його з будь-якою конкретною теорією чи механізмом, вважається, що він функціонує як антиосаджувальний агент Тобто, навіть при тім, що деяке повторне осадження може відбуватися в суспензії ВІДПОВІДНО ДО винаходу, повторно осаджений матеріал не утворює твердий осад, означаючи що, навіть при тім, що агент в'язкості присутній, повторно осаджений матеріал не утворює стійку масу, що є важкою для руйнування і повторного диспергування в присутності колоїдного дюксиду кремнію У присутності колоїдного дюксиду кремнію, антиосаджувальні властивості проявляються таким чином, що ресуспендування може бути здійснене простим фізичним змішуванням, як описано раніше Таким чином, перевага винаходу полягає в тому, що комбінацією полісорбітану таї колоїдного дюксиду кремнію досягається гарне змочування разом зі здатністю легко ресуспендуватися у випадку, коли відбувається осадження Більш конкретний аспект винаходу охоплює водну суспензію зипразидону, яка містить кислотно-адитивну сіль зипразидону, суспендовану у водному фармацевтично прийнятному НОСІЄВІ ЯКИЙ МІСТИТЬ хлорид лужного металу (наприклад, натрію, ЛІТІЮ чи калію) або хлорид лужноземельного металу (наприклад, магнію або кальцію) Було визначено, що ці солі є дуже ефективними агентами, що маскують смак При небажанні пов'язувати це з ВІДПОВІДНОЮ теорією або твердженнями механізму, вважається, що такі солі зменшують розчинність, і в такий спосіб розчинену КІЛЬКІСТЬ і/або концентрацію солі зипразидону в суспензії Зменшена концентрація розчиненого зипразидону не є недоліком у суспендованій дозованій формі, однак, в даному винаході є перевагою, тому що суспендований зипразидон є більш ХІМІЧНО СТІЙКИМ, НІЖ розчинений зипразидон і, таким чином, поліпшується хімічна стабільність, також як смак Винахід далі охоплює спосіб лікування психозу, який полягає в призначенні пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної КІЛЬКОСТІ суспензії, що містить зипразидон у формі вільної основи або фармацевтичне прийнятну кислотноадитивну сіль зипразидону, полісорбат, агент в'язкості, колоїдний дюксид кремнію та воду, причому згадана суспензія Інакшим чином розкрита й описана тут Гідрохлорид зипразидону може використовуватися в будь-який активній кристалічній чи аморфній формі, хоча перевага надається кристалічному моногідрату пдрохлорида зипразидону Детальний опис Загалом, полісорбат використовується в КІЛЬКОСТІ, що є принаймні достатньою, щоб забезпечити повне змочування, тобто, означає, що препарат легко диспергується протягом прийнятного інтервалу часу КІЛЬКІСТЬ використовуваного полісорбату не повинна бути, як верхньою межею, так і дорівнювати або перевищувати КІЛЬКІСТЬ, ЩО викликає пшоутворення Колоїдний дюксид кремнію використовується, принаймні, в антиосаджувальній КІЛЬКОСТІ тобто, такій КІЛЬКОСТІ, що твердий, складний для ресуспендування осад не формується при звичайних умовах транспортування і збереження Ймовірно, що може відбуватися повторне осадження, яке легко ресуспендується помірним фізичним втручанням (наприклад, перемішуванням чи струшуванням) Верхньою межею для колоїдного дюксиду кремнію є КІЛЬКІСТЬ перевищення якої, у поєднанні з агентом в'язкості викликає гелеутворення Було встановлено, що конкретний сорт колоїдного дюксиду кремнію, не повинен бути критичним, оскільки він є фармацевтичне прийнятним Як КІЛЬКІСТЬ полісорбату, так і КІЛЬКІСТЬ колоїд ного дюксиду кремнію є визначаються системою, оптимальні КІЛЬКОСТІ залежать від форми препарату (наприклад, вільна основа чи кислотна сіль) і КІЛЬКОСТІ та типів інших екціпієнтів, що можуть також використовуватися як складові частини суспензії Узагалі, полісорбат буде використовуватися у КІЛЬКОСТІ від приблизно 0 01 до приблизно 2 Оваг % від ваги кінцевої суспензії, більш переважною є КІЛЬКІСТЬ від приблизно 0 05 до приблизно 0 ЗОваг % Колоїдний дюксид кремнію загалом буде використовуватися у КІЛЬКОСТІ ВІД 0 05ваг % до 2 Оваг % від ваги суспензії Придатний агент в'язкості (також згадується у галузі як "загущувальний агент") також використовується як складова частина винаходу Такі агенти вязкості діють як суспендувальні агенти і включа 59491 ють, наприклад, пдроколоідні смоли, ВІДОМІ ДЛЯ таких цілей, приклади яких включають ксантанову смолу, гуарову смолу, смолу бобу сарани, трагакантову камедь і т п Альтернативно, можуть використовуватися синтетичні суспендувальні агенти типу карбоксиметилцелюлози натрію, ПОЛІВІНЛПІролідону пдроксипропілцелюлози, пдроксипропілметилцелюлози і т п Агент в'язкості узагалі використовується в КІЛЬКОСТІ від приблизно 0 01 ваг % до приблизно 10ваг% від ваги суспензії КІЛЬКІСТЬ, фактично використовувана в конкретній рецептурі, залежить від конкретного агента та інших присутніх ЄКЦІПІЄНТІВ Зипразидон у формі вільної основи чи його кислотно-адитивна сіль можуть використовуватися в цьому винаході в будь-якій формі, у тому числі безводній чи пдратованій Пдрохлоридом зипразидону, який використовувався тут, включаючи приклади, був моногідрат пдрохлориду зипразидону, і який взагалі згадується по тексту просто як пдрохлорид зипразидону для зручності У винаході можуть застосовуватися ІНШІ кислотно-адитивні солі зипразидону, таких кислот як оцтова, молочна, бурштинова, малонова, винна, лимонна, глкжонова, аскорбінова, бензойна, циннамова, фумарова, сірчана, фосфорна, пдробромідна, пдройодидна, сульфамінова, сульфонові кислоти, типу метансульфонової, бензолсульфонової та споріднені кислоти Як раніше вказувалося, у конкретному випадку фармацевтичне прийнятних кислотно-адитивних солей зипразидону перевага надається включенню в суспензію агента, що маскує смак Такими маскувальними смак агентами є хлориди лужних металів і лужноземельних металів, у тому числі хлорид натрію, хлорид ЛІТІЮ, хлорид калію, хлорид магнію та хлорид кальцію Перевага надається хлориду натрію Агент, який маскує смак, загалом включається в суспензію в маскувальній смак КІЛЬКОСТІ, зазвичай для хлорид натрію у КІЛЬКОСТІ ВІД приблизно 0 5 до приблизно 2 Оваг % від ваги суспензії Для інших солей можуть бути розраховані еквівалентні молярні КІЛЬКОСТІ КОМПОЗИЦІЯ ВІДПОВІДНО ДО винаходу є ораль ною, попередньо складеною суспензією, що містить, як необхідні компоненти, зипразидон у формі вільної основи чи його кислотно-адитивної солі, воду, полісорбат, агент в'язкості та колоїдний дюксид кремнію Композиція ВІДПОВІДНО ДО винаходу можуть також містити ІНШІ звичайні фармацевтичне прийнятні екціпієнти, такі як, наприклад смакові агенти, буфери, агенти, які підтримують рН, розбавники, барвники, консерванти та підсоложувальні агенти Деякі екціпієнти можуть виконувати одночасно різні функції Ароматизатори, що входять до складу композиції, можуть бути обрані з синтетичних смакових масел та смакових ароматизаторів і/або природних масел, екстрактів з листя рослин, КВІТІВ, ПЛОДІВ, І т д та їх комбінацій Вони можуть включати масло кориці, масло зимолюбки, масло м'яти, масло гвоздики, масло лавра, масло анісу, масло евкаліпта, масло чабрецю, масло листа кедра, масло мускатного горіха, масло шавлії, масло гіркого мигдалю та масло кассм Також корисними, як смакові агенти, є ваніль, масло цитрусових, утому 8 числі лимону, апельсину, винограду, лаиму та грейпфрута, та фруктові есенції, у тому числі яблучна, бананова, грушева, персикова, сунична, малинова, вишнева, сливова, ананасна, абрикосова і т д КІЛЬКІСТЬ смакового агенту може залежати від ряду факторів, включаючи бажаний органолептичний ефект Узагалі смаковий агент буде присутній у КІЛЬКОСТІ від приблизно 0,01 до приблизно 1,0%, від загальної ваги суспензії у випадку, коли смаковий агент використовується Суспензії можуть бути виготовлені звичайними фармацевтичними методами, комбінуючи різні компоненти, з використанням звичайного устаткування типу верхнього змішувача, зазвичай зі швидкістю обертанняприблизно 100-500об/хвил Може бути використано багато різних шляхів додавання компонентів де змішувача Типовим порядком змішування в даному винаході, хоча звичайно можливі й ІНШІ, Є (1) додавання води нагрітої до 70°С, до будь-яких компонентів, що потребують температур, вищих ніж кімнатна температура (КТ) як сприяння розчиненню (якщо такі компоненти не використовуються, таке нагрівання не потрібно), (2) охолодження до КТ (близько 30°С), потім додавання у наступному порядку (за умови використання кожного компоненту), агент в'язкості, підсолоджувальний агент, буфер, полюорбат, агент, який маскує смак, якщо він використовується, зипразидон, колоїдний дюксид кремнію та смакові агенти Винахід далі проілюстровано І розкрито наступними прикладами, які не обмежують винахід ПРИКЛАД 1 Рецептуру суспензії було одержано нагріванням 733,31 г води до 70°С з наступним додаванням 1,36г метилпарабену та 0,17г пропілпарабену при перемішування зі швидкістю приблизно 200 обертів на хвилину з верхньої мішалкою Після того, як парабени повністю розчинялися температуру знижували до приблизно 30°С Наступні компоненти додавали у такому порядку 2,78г ксантанової смоли, 333,90г ксилітолу, 1,13г безводної лимонної кислоти, 1,21г дипдрату тринатрійцитрату, 0,55г полісорбату 80, 11,13г NaCI, 11,33г моногідрату пдрохлориду зипразидону з номінальним розміром частки 38мкм, 11,13г колоїдного дюксиду кремнію та і 5,0г вишневого смакового агенту Доводили рН до 4,0 за допомогою водного розчину гідроксиду натрію та хлороводневої кислоти, при необхідності ПРИКЛАД 2 Цей приклад розкриває спосіб одержання суспензії зипразидону у формі вільної основи У лабораторний стакан об'ємом 2 літри завантажували 812 9г води, яку перемішували, використовуючи верхню мішалку зі швидкістю обертання приблизно 200 обертів на хвилину Воду нагрівали до 70°С Після ТОГО, як температура досягла 70°С, додавали 1 36г метилпарабену і 0 17г пропілпарабену Коли парабени повністю розчинилися, температуру знижували до 40°С До розчину повільно додавали 3 27г агента в'язкості, CARBOPOL® смоли 974Р (Union Carbide Corporation, Danbury, CT), обережно уникаючи великих грудок і збільшуючи швидкість перемішування у міру необхідності Перемішування підтримували доти, поки агент в'яз 59491 10 кості повністю не диспергувався і/або розчинявся аналогічно Прикладу 2, з та без кожного з наступДо розчину додавали 218г цукрози Після розчиних антиосаджувальних агентів, наведених нижче нення цукрози температуру знижували до 30°С До Кожен антиосаджувальний агент додавали до розчину додавали 2 94г тринатрієвої солі лимонної композиції, яку готували в колбі, об'ємом 60см3, кислоти До розчину додавали 0 544г полісорбату яку потім центрифугували при швидкості 80 До розчину повільно додавали 11 325г зипра2000об /хвил протягом 20 хвилин, щоб прискорити зидону у формі вільної основи Використовували осадження, і колби потім обережно обертали зі 10% NaOH, щоб довести рН рецептури до 5 7 Пішвидкістю приблизно одне обертання кожні 2 сесля врівноваження рН додавали 1 09г колоїдного кунди для повторного суспендування осаджених диоксиду кремнію (CAB-O-SIL®, Cabot Corporation) твердих частинок Час, необхідний для того, щоб композиція стала повністю гомогенною (ніяких ПРИКЛАД З твердих частинок, осаджених на дні колби, візуаЦей приклад ілюструє результати, отримані з льно не було виявлено), реєстрували Отримані використанням колоїдного дюксиду кремнію, як дані підтверджують, що час, необхідний для того, антиосаджувального агенту у порівнянні з іншими щоб композиція була повторно суспендована, ісагентами, що застовувалися з тією ж самою метотно зменшується при використанні колоїдного тою дюксиду кремнію (КДК у таблиці 1 нижче), при сутСуспензії зипразидону у формі вільної основи тєвому скороченні часу ресуспендування приблиз(номінальний розмір частинки зипразидону но на 0,3% 38мкм), що містили ті ж самі компоненти, за виключенням антиосаджувального агенту, готували Таблиця 1 № 1 2 3 4 5 6 Вміст (ваг /ваг %) в рецептурі Антиосаджувальний агент Відсутній МКЦ*, 200мкм** МКЦ, 50мкм SiO2 КДК Стеарат магнію 3,0 1,0 1,0 0,3 0,2 *МКЦ є акронімом для мікрокристалічної целюлози **Номшальний розмір частинок, наведений у мікронах ПРИКЛАД 4 Були досліджені різні поверхнево-активні речовини на їхню здатність змочувати моногідрат зипразидону НСІ у воді натрій лаурилсульфат (НЛС), MIGLYOL® (зареєстрована торгова марка Dynamit Nobel Aktiengesellschaft, Німеччина) тригліцерид (810) та полюорбат-80 У три окремі об'єми води (ЮОмл) додавали кожну з наведених вище поверхнево-активних речовин у КІЛЬКОСТІ, щоб отримати 1% розчин MIGLYOL® додавали у надлишку через його низьку розчинність При перемішуванні верхньою мішалкою зі швидкістю 200 Концентрація (%) 0 05 015 0 25 Комп'ютерна верстка Н Кураєва Здатність до ресуспендування > 20 хвилин > 20 хвилин > 20 хвилин - 2 хвилини -1 хвилина > 20 хвилин обертів на хвилину до кожного з трьох розчинів поверхнево-активних речовин додавали 1 132г зипразидону (еквівалент 10мгА/мл) Швидкості змочування, що спостерігалися, були зареєстровані такими 1) НЛС > 20 хвил 2) МІСІ_УОІ_©григліцерид > 20 хвил 3) Полісорбат-80 < 2 хвил Тільки розчин полісорбату 80 не показав ніяких видимих агрегатних утворень після змішування протягом ночі Подальше дослідження полісорбату-80 при різних концентраціях показало, що концентрація, нижча ніж 0 05%, може значно зменшувати час, необхідний для змочування лікарської речовини Час, необхідний для змочування лікарської речовини 4 хвилини З 8 хвилини З 5 хвилини Підписано до друку 06 10 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна