Фармацевтична композиція

1 Фармацевтична композиція, суттєво вільна від етанолу, яка містить менше 0,005% етилендіамштетраоцтової кислоти і ламівудин або його фармацевтично прийнятну похідну, а також консервувальну систему, яка включає парабени, причому композиція має рН більше 5,5 Винахід стосується нових фармацевтичних композицій, що містять (2Р,цис)-4-амшо-1-(2пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1 Н)-піримідин2-он ((-)-2',3'-дидеокси, З'-тіацитидин, Epivir®, ламівудин) і їх застосування у медичній терапії Ретровіруси утворюють підгрупу РНК-вірусів, які для реплікації мають спочатку здійснити "зворотну транскрипцію" РНК їх генома у ДНК (транскрипцією називають синтез РНК з ДНК) Прийнявши форму ДНК, вірусний геном може вбудуватись у геном клітини хазяїна і використовувати КЛІТИННІ механізми транскрипцмл'рансляцм для реплікації Після такого вбудування вірусну ДНК практично неможливо відрізнити від ДНК хазяїна, і в такому стані вірус може існувати протягом усього життя клітини, Один з ретровірусів, а саме вірус ВІЛ (вірус 2 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що концентрація метилпарабену становить від 0,96 мг/мл до 2 мг/мл, а концентрація пропілпарабену становить від 0,1 мг/мл до 0,2 мг/мл 3 Фармацевтична композиція за п 1 або 2, яка відрізняється тим, що її рН лежить у межах від 5,56 до 7,4 4 Фармацевтична композиція за п 3, яка відрізняється тим, що и рН становить 6,0 5 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ ламівудину у ній становить від 0,1 мг/мл до 100 мг/мл 6 Фармацевтична композиція за п 5, яка відрізняється тим, що КІЛЬКІСТЬ ламівудину у ній становить від 5 мг/мл до 20 мг/мл 7 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що додатково містить другий терапевтичний агент 8 Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що и призначено для орального уведення імунодефіциту людини), здатний до репродукцій, був ізольований від пацієнів, хворих на СНІД, або з симтомами, що часто передують СНІД СНІД є імунодепресивною або імунодеструктивною хворобою, що робить хворих схильними до опортуністичних смертельних інфекцій Характерною рисою СНІД є те що він пов'язаний з прогресивним зменшенням КІЛЬКОСТІ Т-клітин, зокрема, тих з них, що є помічниками-індукторами і несуть поверхневий маркер CD4 ВІЛ є цитопатичним і, як здається, переважно інфікує і знищує Т-клітини з маркером CD4 Зараз загальновизнано, що ВІЛ є етіологічним агентом СНІД Такі КЛІНІЧНІ стани, як пов'язаний з СНІД комплекс, прогресивна загальна лімфаденопатія, саркома Кар-позі, тромбоцитопенічна пурпура, такі пов'язані з СНІД неврологічні стани, як, наприклад, пов'язана з СНІД деменція, множинний склероз О 00 со о (О або тропічний парапарез, а також антитільно позитивні до антиВІЛ і ВІЛ-позитивні стани, включаючи такі стани у асимптоматичних пацієнтів, є станами до яких може бути застосована належна анти-вірусна терапія Іншим РНК-вірусом, який був визнаний збудником серйозних внутрішніх захворювань, є вірус неАгепатиту і неВ-гепатиту Було показано, щонайменше 80% випадків хронічного постінфузійного неА-гепатиту І неВ-гепатиту викликаються вірусом, нині ідентифікованим як вірус гепатиту С, і, можливо, цей вірус є причиною практично усіх у СВІТІ випадків постінфузійного гепатиту у КЛІНІЧНИХ умовах, коли зразки крові перевіряють на гепатит В Хоча приблизно половина випадків гострого гепатиту С закінчується одужанням через кілька МІСЯЦІВ, решта стає хронічними, а у багатьох випадках хронічний активний гепатит переходить у цироз і гепато-клітинну карциному Структура генома віруса гепатиту С була вивчена і цей вірус був класифікований як однонитковий РНК-вірус, схожий на флавівіруси 60328 Вивчаючи фактори, що впливають на консервуючу здатність розчину ламівудину для орального уведення, Nguyen et al відзначили, що ця здатність підвищується з ростом концентрацій ЕДТК і збільшенням рН від 4,5 до 7,5 (Nguyen NАТ et al , Drug Development and Industrial Pharmacy, 21, 14, 1671-1682, 1995) Там же відзначено, що з ростом рН від 4,5 до 7,5 зростає хімічна СТІЙКІСТЬ ламівудину Консервуюча здатність є найбільшою при рН 7,5, але зростання рН від 4,5 до 7,5 викликає сильне руйнування таких консервантів, як естери пдроксибензоатів (далі названих парабе-нами) Усі композиції були ефективними проти бактерій і дріжджів, але не плісняви Aspergillus niger Вірус гепатиту В (ВГВ) є невеликим вірусом, що містить ДНК і інфікує людину Він належить до класу тісно споріднених вірусів, відомих як гепаДНКвіруси, кожний з яких селективно інфікує ссавців або птахів, наприклад, бабаків і качок Останні дослідження механізму реплікації генома гепаДНКвіруса вказують на важливість зворотної транскрипції штермедіату РНК і нате, що логічною ціллю хемотерапм є зворотна транскриптаза ВГВ є вірусним патогеном великого загальносвітового значення і етіологічне пов'язаний з первинною гепатоклітинною карциномою Як вважається, він є причиною 80% усіх випадків раку печінки КЛІНІЧНИМИ симптомами інфікування ВГВ можуть бути головний біль, лихоманка, нездужання, нудота, блювання, анорексія і брюшні болі Реплікація віруса звичайно стримується імунною реакцією, одужання у людини трапляється через кілька тижнів або МІСЯЦІВ, але у серйозних випадках інфекція веде до хронічної хвороби печінки, згаданої вище У патенті США 5 047 407 описано (2Р,цис)-4аміно-1-(2-пдроксиметил-1,3-оксатюлан-5-іл)-(1Н)піримідин-2-он (Epivir®, ламівудин) і його застосування у терапії і профілактиці вірусних інфекцій Було показано, що ламівудин виявляє антивірусну активність проти ВІЛ і інших вірусів, наприклад, ВГВ РІДКІ КОМПОЗИЦІЇ З ламівудином, які використовуються у КЛІНІЦІ, містять дипдрат динатрій(етилендинітріло)тетраацетат (динатрійедетат, ЕДТК) і 6% (об'ємних) етанолу Однак, бажаними, зокрема, у педіатри або при лікуванні дорослих з враженнями нирок або печінки вважаються рідкі композиції без етанолу або інших седативів і ЕДТК або інших зайвих антиоксидантів Вважається необхідним додавати спирт і ЕДТК для підтримання СТІЙКОСТІ проти бактерій, дріжджів і плісняви Було показано, що ЕДТК є хелатуючим агентом, підсилюючим дію багатьох антибактеріальних агентів хелатуванням ІОНІВ Мд2+ 2+ та Са , які звичайно відповідають за стабільність клітинної стінки грам-негативних організмів У роботі по ОЦІНЦІ впливу концентрації спирту на консервуючу здатність розчину ламівудину для орального уведення показано, що зменшення КІЛЬКОСТІ або видалення спирту з таких розчинів призводить до неприйнятного зменшення консервуючої здатності (Wells et al , Pharmaceutical Research, 10 (10), S171, 1993) Ламівудин у композиціях використовують при рН 5,5 разом з 0,01% ЕДТК, 0,12% (маса/об'єм) метил парабену, 0,015% пропіл парабену і 6% етанолу У цій композиції ЕДТК підтримує як рН, так і консервуючу здатність При таких концентраціях пара-бенів і рН етанол потрібен, щоб задовольнити вимогам тесту на Антимікробну Консервуючу Здатність згідно з стандартом Фармакопеї США (United States Pharmacopeia, 23,, p 1681, 1995), стандартом Британської Фармакопеї (Efficacy of Antimicrobial Preservation, App XVI C, 1005) і стандартом Європейської Фармакопеї (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter VIII 14, 1992) PH 5,5 підтримується для для збереження хімічної стабільності парабенів Нами було виявлено різке зростання консервуючої здатності ламівудинових композицій при рН>5,5 (фиг 1) і при збільшенні концентрацій парабенів на 20-25% порівняно з їх концентраціями у етаноловмісних композиціях Було виявлено, що оральні ламівудинові композиції згідно з винаходом зберігають консервуючу здатність і хімічну стабільність без етанолу і ЕДТК Задачею винаходу є створення фармацевтичних композицій, що містять ламівудин І консервуючи систему, які дозволяють обійтись без етанолу і ЕДТК з збереженням консервуючої здатності Винахід включає фармацевтичну композицію, суттєво вільну від етанолу і ЕДТК, яка містить безпечну і фармацевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ ламівудину або фармацев-тично прийнятної її похідної, і консервуючу систему, яка містить парабени у концентраціях, достатніх для підтримання консервуючої здатності і рН>5,5 Термін "безпечна і терапевтичне ефективна КІЛЬКІСТЬ" означає КІЛЬКІСТЬ ЛІКІВ, сполуки, композиції, продукта або фармацевтичного агента, достатню для послаблення або обертання розвитку розладу у людині аба іншому ссавці без серйозної шкоди для тканин ссавця, якому були уведені ці ліки або фармацевтичний агент Термін "фармацевтичне прийнятна похідна" 60328 у межах від 0,096 до 0,2% (0,096 - 2мг/мл), а концентрації метилових парабенів - у межах від 0,01 до 0,02% (0,1 - 0,2мг/мл) Бажано мати концентрації метилових парабенів у межах від 0,15 до 0,2% (1,5-2мг/мл), а концентрації метилових парабенів - у межах від 0,018 до 0,019% (0,18-0,19мг/мл) Згідно З винаходом можна використовувати будь-який придатний буфер, який забезпечує рН>5,5 Бажано використовувати цитрат або фосфат натрію У композиціях згідно з винаходом, як варіант, можуть бути використані розріджувачі, солюбілізатори, смакові добавки, збільшуючі в'язкість агенти (наприклад, поліетиленгліколь), підсолоджувачі, буфери або будь-які ІНШІ наповнювачі, що використовуються у галузі Способи приготування ламівудину описано у WO92/20669 та WO95/29174, включених сюди посиланням Винахід включає фармацевтичне прийнятні солі, естери або солі естерів ламівудину або будьяку іншу сполуку, здатну після уведення людиніпацієнту у безпечній і терапевтичне ефективній КІЛЬКОСТІ утворити (прямо або непрямо) антивірусно активний його метаболіт або залишок Способи приготування композицій згідно з винаходом мають відповідати фізичним і ХІМІЧНИМ властивостям композицій і добре ВІДОМІ фахівцям, обізнаним на приготуванні оральних дозованих форм (Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19-th ed , 1995) Композиції згідно з винаходом можуть мати різні форми, пристосовані для прямого орального Термін "консервуюча система" означає уведення, включаючи рідкі форми, наприклад, інгредієнти і умови (наприклад, для підтримання сиропи, суспензії або розчини Вони можуть рН), які забезпечують консервуючу здатність включати ІНШІ фармацевтичне прийнятні носмДля фахівця зрозуміло, що лікування включає наповнювачі, які звичайно використовують для як профілактику, так і власне лікування композицій Наприклад, сиропи можуть включати діагнозованого розладу, інфекції або їх симптомів цукровий сироп, сорбітол або гідрований Термін "ЕДТК" означає глюкозовий сироп Суспензії можуть включати етилендіамштетраоцтову кислоту і включає суспендуючі агенти, наприклад, метилцелюлозу, динатрійЕДТК (едетат динатрію, динатрієва сіль мікрокристалічну целюлозу, натрійкроскармелозу (етилендинітріло)тетраоцтовоі кислоти, динатрійеабо дисперсну целюлозу Розчини можуть тилендіамштетраацетат), кальцій-динатрій-ЕДТК, включати підсолоджувачі, наприклад, рідку натрій-залізо(ІІІ)-ЕДТКтощо глюкозу, левулозу, ксилітол, мальтитол або Композиції згідно з винаходом містять ліцазин За бажанням до композицій можна безпечну і фармацевтичне ефективну КІЛЬКІСТЬ додавати штучні або натуральні смакові добавки ламівудину або його фармацевтичне прийнятних солей, сольватів і похідних разом з ефективною Композиції включають такі, що придатні для КІЛЬКІСТЮ фармацевтичне прийнятних носив орального уведення, і можуть бути виготовлені у вигляді дозованих форм у будь-який відомий у Зокрема, винахід включає фармацевтична фармацевтиці спосіб Такі способи включають композицію, суттєво вільну від етанолу і ЕДТК і стадію поєднання активного інгредієнта з носієм, складену при рН>5,5, яка містить ламівудин і який може містити один або більше допоміжних парабени інгредієнтів Взагалі композиції готують уведенням РН композиції згідно з винаходом може активного інгредієнта у однорідний і тісний зв'язок становити 5,56 - 7,4, бажано, 5,56 - 6,5, найкраще 5,8 - 6,2, зокрема приблизно 6,0 З НОСІЯМИ Згідно З винаходом, можна використовувати Композиції згідно з винаходом, придатні для естери пдроксибензоатів (парабени) або орального уведення, можуть бути приготовлені у сполучення таких естерів, включаючи метилові і вигляді водних або неводних рідких розчинів або пропілові парабени і сполучення бутилових і суспензій, або мас-ло-водної або водно-масляної пропілових парабенів емульсії Винахід також включає ламівудинові Для виготовлення композицій згідно з композиції, які містять метилові і пропілові винаходом можна використовувати способи і парабени У оральних розчинах і суспензіях процедури, які звичайно використовуються для концентрації метилових парабенів можуть лежати цього у фармацевтичній галузі означає фармацевтичне прийнятні сіль, сольват, естер або сіль такого естеру або будь-яку іншу сполуку, здатну після уведення пацієнту утворити (прямо або непрямо) бажаний активний інгредієнт або будь-який активний його метаболіт або залишок Термін "суттєво вільний від" означає наявність у кількостях, які мають менш, як матеріальний вплив на фармацевтичну композицію Фармацевтична композиція, суттєво вільна від етанолу^/Іоже містити менше 3%, бажано, менше 1% етанолу Фармацевтична композиція, суттєво вільна від ЕДТК, може містити, наприклад, менше 0,005% ЕДТК Термін "консервуюча здатність" або "консервуюча ефективність" означає, що композиція задовольняє стандартам, визначеним у протоколі , стор 1681, документа United States Pharmacopeia, 1995) Консервант у продукті вважається ефективним, якщо (а) концентрація життєздатних бактерій на 14-й день зменшується до не більш, як 0,1% початкової концентрації, (б) концентрації життєздатних дріжджів і плісняви залишаються на тому ж рівні або зменшуються протягом перших 14 днів і (в) концентрація кожного з мікроорганізмів, на який проводиться тест, залишається нижчою за зазначені рівні протягом решти 28-денного тест-перюду Подібні критерії визначено у стандартах Британської Фармакопеї (Efficacy of Antimicrobial Preservation, App XVI С, 1005) і Європейської Фармакопеї (Efficacy of Antimicrobial Preservation, Chapter VIII 14, 1992) 60328 8 КІЛЬКІСТЬ ламівудину у композиціях згідно з 1) Склад винаходом залежить від багатьох факторів, Інгредієнт КІЛЬКІСТЬ у 1000-літровій порції включаючи серйозність розладу, що підлягає Ламівудин* 10,00кг лікуванню, вік і стан пацієнта і визначається Сахароза 200,0кг лікарем Взагалі придатна ефективна денна доза Пдроксибензоат метилу 1,5кг може становити від 0,1 до 20мг/кг, бажано, від 0,1 Гідроксибензоат пропілу 180г до 5мг/кг Таку дозу можна складати з однієї, двох, Штучна полунична смакова добавка 800г трьох, чотирьох або більше субдоз, що становлять Штучна бананова смакова добавка 600г кожна від 0,1 до 100мг/мл, бажано 5 - 20мг/мл Дипдрат цитрату натрію 11г Композиції згідно з винаходом можна Безводна лимонна кислота 1 г використовувати для лікування або профілактики Пропіленгліколь ** 19,4л ретровірусних захворювань людини, включаючи NaOH/HCI для коригування рН рН 6,0 інфекції ВІЛ і стани, викликані такими інфекціями, Очищена вода до 1000л наприклад, СНІД або симтоми, що передують * - КІЛЬКІСТЬ може бути коригована залежно від СНІД, прогресивна загальна лімфаденопатія і ВІЛчистоти серопозитивні і СНІД-антитільно позитивні стани ** - об'єм пропіленгліколя обчислено за масою, виходячи з дійсної ЩІЛЬНОСТІ 1,033г/мл Композиції згідно з винаходом можна також використовувати для лікування або профілактики 2) Спосіб приготування інфекцій гепатиту В людини і подальших КЛІНІЧНИХ У резервуар придатного об'єму вносять 19,4л станів, що є наслідком таких інфекцій пропіленгліколю і з перемішуванням додають 1,50кг пдроксибензоату метилу і 180г Композиції згідно з винаходом можна пдроксибензоату пропілу і продовжують використовувати у медичній терапії у сполученні з перемішування до розчинення У посудину з іншими терапевтичними агентами, придатними нержавіючої сталі з встроєним міксером вливають для лікування ВІЛ-шфекцій, наприклад, з такими очищену воду 3 перемішуванням додають розчин інгібіторами нуклеозидної зворотної парабенів у ГЛІКОЛІ, 200,0КГ сахарози, 1г безводної транскриптази, як зидовудин, зальцитабін, лимонної кислоти, 11г дипдрату цитрату натрію, диданозин, ставудин, 5-хлор-2',3'-дидеокси-3'800 г штучної полуничної смакової добавки, 600г фторуридин і (2Р,53)-5-фтор-1-[2-пдроксиметил)штучної бананової смакової добавки і 10кг 1,3-оксатюлан-5-іл]цитозин, 1592U89, з ламівудину Додають очищену воду до одержання шпбиторами ненуклеозидної зворотної 201,65кг і перемішують Відбирають зразок, транскриптази, наприклад, ТІВО та а-АРА, з вимірюють рН і доводять рН до 6,0 Розчин інгібіторами протеази ВІЛ, наприклад, сакшавіром, переливають у належний резервуар з індинавіром, ритонавіром, 141W94, з іншими фільтруванням через очищуючий фільтр антиВІЛ агентами, наприклад, розчинним CD4, з імунними модуляторами, наприклад, Приклад 2 Тест на протимікробну консервуючу ефективність за процедурою згідно з штерлейцином II, еритропоетином, тукаресолом, і United States Pharmacopeia, 23,, 1995, United з інтерферонами, наприклад, синтерфероном States Pharmacopeia I Convention, Rockville, Md , Композиції згідно з винаходом можна також 1994, p,1682 використовувати у медичній терапії у сполученні з ТАБЛИЦЯ 1 Результати тесту на іншими терапевтичними агентами, придатними протимікробну консервуючу ефективність для для лікування ВГВ-шфекцій, наприклад, з авільного від етанолу розчину ламівудину (10мг/мл) штерфероном для орального уведення (приклад Компоненти таких композицій можна уводити одночасно поодинці або у сполученнях, або у різні 1) Результати часи, наприклад, у певній ПОСЛІДОВНОСТІ, яка дає Дріжджі і пліснява (A mger, С albicans) бажаний ефект зниження на 1 порядок на 14-й день, ніякого Далі наведено приклади, які ілюструють зростання до 28-го дня винахід, не обмежуючи його Приклад 1 Приготування рідкої композиції Бактерії зниження на 3 порядки на 14-й день, ніякого зростання до 28-го дня Організм Інокулят на мл Staphilococcus aurehs Eschenchia coh Pseudomonas aerugmosa Candida albicans Aspergihus mger Приклад 7-й Логарифм зменшення на день 14-й 21-й 28-й 9,6x10 5 5,98 5,98 5,98 8,0x10 5 5,90 5,90 5,90 5,90 1,7x10 5 5,23 5,23 5,23 5,23 9,6x10 5 3,69 5,98 5,98 5,98 1,4x10 5 Тест 5,50 4,55 5,15 5,15 5,15 на протимікробну консервуючу ефективність за процедурою згідно з 60328 10 Результати Дріжджі і пліснява (A niger, С albicans, Z rouxn) зниження на 1 порядок на 14-й день, ніякого зростання до 28-го дня United States Pharmacopeia, 23,, 1995, United States Pharmacopeia I Convention, Rockville, Md , 1994, p 1 6 8 2 ТАБЛИЦЯ 2 Логарифмічне зниження за 14 днів для ламівудинових композицій (10мг/мл) Бактерії зниження на 3 порядки на 14-й день, ніякого зростання до 28-го дня рН 5,7 6,3 5,5 6,5 5,5 6,5 6,0 6,0* 5,5 5.5 т-рага 0,960 0,960 1,350 1,350 1,440 1,440 1,800 1,800 1,200 0.960 р-рага 0,12 0,12 0,16 0,16 0,16 0,16 0,20 0,20 0,15 0.12 С albicans 2,120 1,980 5,630** 5,630 5,630 5,630 5,630 5,630 A niger 3,850 5,230 5,230 5,230 5,230 5,230 5,230 5,230 1,36 0.77 Z rouxn 3,66 5,04 5,04 5,04 5,04 5,04 5,04 5,04 S aurelis 5,03 5,15 5,15 5,33 5,15 5,63 5,15 5,63 E coh 5,34 5,04 5,34 5,16 5,34 5,64 5,64 5,64 P cepacia 5,01 5,19 5,49 5,49 5,49 5,49 5,19 5,19 P aeru 5,28 4,98 4,98 4,80 5,28 4,98 5,28 5,28 - плацебо * - числа, наведені жирно, репрезентують 100%-е зниження Дія рН (0% етанолу, 1,2 мг/мл метилпарабену, 0,15 мг/мл пропілпарабену). Дані 14-го дня. 35 4 4.5 5 5.5 6 6.5 7 7.5 рН -О A.niger - - Мінімальні вимоги Фіг. 1 Комп'ютерна верстка О В Кураєв Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119