Антидіабетичний засіб “гліакамф” для лікування цукрового діабету іі типу

Реферат: Антидіабетичний засіб для лікування цукрового діабету II типу містить діючу речовину глісульфазид і допоміжні речовини крохмаль картопляний, полівінілпіролідон, кальцію стеарат, діючу речовину діакамф та воду очищену, при наступному співвідношенні компонентів, мас. г: глісульфазид 180,0-230,0 крохмаль картопляний 65,0-72,0 полівінілпіролідон 20,0-30,0 кальцію стеарат 3,0-7,0 діакамф 180,0-230,0 вода очищена решта. UA 74057 U (12) UA 74057 U UA 74057 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Корисна модель, що заявляється, належить до медицини і хіміко-фармацевтичної галузі, зокрема, до антидіабетичних фармакологічних засобів, а конкретно, до лікарського засобу у формі капсул, що використовуються в лікуванні інсулінонезалежного цукрового діабету. Цукровий діабет (ЦД) - актуальна проблема сучасної медицини. Його поширення збільшується у всьому світі. Центральне місце у патогенезі цукрового діабету належить органічному або функціональному ураженню бета-клітин панкреатичних островків підшлункової залози, що призводить до недостатності синтезу інсуліну. Проблема створення засобів з широким спектром фармакологічної дії для лікування цукрового діабету актуальна для сучасної медицини. Відомий лікарський засіб нікотинамід [http://health.mail.ru/drug/nicotinamide/], який має ефективну антидіабетогенну дію і застосовується для індукції ремісії цукрового діабету. Внаслідок вузької фармакологічної дії засіб звичайно використовується у комплексній терапії цукрового діабету у сполученні з іншими засобами. До того ж, при тривалому використанні нікотинаміду проявляється його канцерогенний ефект. Існує сульфамідний препарат глібенкламід [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1984. - Т. 1. - С. 560.], який має виражену цукрознижуючу активність і призначений для лікування цукрового діабету II типу у осіб старше 40 років. Подібно іншим протидіабетичним похідним сульфонілсечовини є стимулятором бетаклітин підшлункової залози (клітин, що виробляють інсулін). Проте відомий препарат має вузькоспрямовану фармакологічну дію, а при його довготривалому введенні проявляється діабетогенний (пошкоджуючий панкреатинні бетаклітини) ефект. Поряд з гіпоглікемічним (знижуючим рівень цукру у крові) ефектом глібенкламид знижує рівень холестерину у крові та знижує тромбогенні властивості крові. За найближчий аналог вибрано таблетований антидіабетичний засіб [пат. UA, №17257 від 15.09.2006, бюл. № 9, А61К 9/20 (2006.01)]. Він містить діючу речовину глісульфазид, а як допоміжні речовини - крохмаль картопляний, полівінілпіролідон, кальцію стеарат. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалення антидіабетичного засобу для лікування цукрового діабету II типу, в якому шляхом створення оригінальної композиції з діючої та допоміжних речовин досягається оптимальне поєднання технологічних властивостей лікарської форми з вираженим гіпоглікемічним ефектом і низькою токсичністю засобу, також засіб характеризується вираженою, імунокоригуючою дією та сприяє регенерації -клітин підшлункової залози. Поставлена задача вирішується таким чином, що антидіабетичний засіб, який проявляє цукрознижуючу, антидіабетогенну дію, містить як діючі речовини глісульфазид (амідбензолсульфогідразит щавлевої кислоти), діакамф, а як допоміжні речовини крохмаль картопляний, полівінілпіролідон ПВП), кальцію стеарат та воду очищену, при співвідношенні, мас. г: глісульфазид 180,0-230,0 крохмаль картопляний 65,0-72,0 полівінілпіролідон 20,0-30,0 кальцію стеарат 3,0-7,0 діакамф 180,0-230,0 вода очищена решта. Заявлений засіб виготовлений у формі капсул проявляє високу цукрознижуючу, антидіабетогенну дію і може бути використаний як цукрознижуючий фармакологічний засіб при маніфестних формах цукрового діабету II типу, а також як антидіабетогенний препарат, що попереджує або ослаблює розвиток цукрового діабету. Діюча речовина глісульфазид, згідно з біохімічними дослідженнями [Черных В.П., Грубник І.М. Cтворення нового лікарського препарату глісульфазиду цукрознижуючої дії у формі таблеток з покриттям та його дослідження. - 1995 г. -22 с. (Україна)], проявляє виражений гіпоглікемічний ефект та сприяє регенерації β-клітин підшлункової залози. Діакамф (Diacamph), (±)цис-3-(2'-бензимідазоліл)-1,2,2-триметилцикло- пентанкарбонова кислота - це гіпоглікемічний препарат [Черних В.П. Мерзлікін С.І, Пероральні цукрознижуючі засоби: досягнення та сучасні аспекти розробки // Фізіологічно-активні речовини. - 2001. - № 2 (32)]. Діакамф має гіпоглікемізуючу (протигіперглікемізуючу), гіполіпідемічну, антиоксидантну, антиатерогенну, репаративну дію. Діакамф забезпечує стійкий глікемічний контроль за відсутності ризику розвитку гіпоглікемічних станів - знижує рівні глікемії натщесерце, постпрандіальної, добової глюкозурії та діурезу. Механізм специфічної протидіабетичної дії реалізується шляхом зниження інсулінорезистентності, пригнічення глюконеогенезу та відновлення морфологічної структури панкреатичних -клітин, діакамф підвищує чутливість 1 UA 74057 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тканин до дії інсуліну, поліпшує толерантність до вуглеводів, пригнічує оксидативний стрес, знижує гіперінсулінемію, гіпертригліцеридемію, підвищений рівень атерогенної фракції холестерину та вільних жирних кислот. Було виявлено, що протидіабетичний препарат діакамф скорочує тривалість іммобілізації мишей у тесті поведінкового відчаю та чинить антикаталептогенну дію (трифтазиновий тест), що є доказом його антидепресивної активності. Також він редукує прояви внутрішньовидової агресії в ізоляційному тесті у мишей; не проявляє міорелаксантну дію та не чинить анксіолітичний ефект. Діакамф не впливає на дослідницьку поведінку та рухову активність. Такий спектр психотропної активності є сприятливим для протидіабетичного препарату. Дослідження капсул як лікарської форми антидіабетичного засобу "Гліакамф", що заявляється, підтвердили зазначені види активності та виявили додатково виражену імунокоригуючу дію та сприяння регенерації β-клітин підшлункової залози. Терапевтичну дозу діючих речовин у складі капсули визначено експериментальним шляхом у дослідах на тваринах. Якісний і кількісний вміст допоміжних речовин антидіабетичного засобу "Гліакамф" визначено експериментальним шляхом, їх сукупність обумовлює як фізико-хімічні (технологічні) показники лікарської форми (капсул) так і ступінь фармакологічної активності засобу, при цьому забезпечується стійкість лікарської форми як фармацевтичної композиції. Крохмаль картопляний відіграє у композиції роль наповнювача і обумовлює додержання вимог за масою, міцністю, розпаданням капсул "Гліакамф" та полегшує процес їх виготовлення. Як збільшення, так і зменшення вмісту цього компонента відносно заявлених співвідношень негативно позначається на фізико-хімічних та фармакологічних властивостях капсул. Кальцію стеарат як ковзна речовина при зменшеному вмісті погіршує процес виготовлення капсул, збільшення кількості кальцію стеарату не дозволяє одержати капсули необхідної якості. Подібне призначення має і полівінілпіролідон, що використовується як пластифікатор і не лише оптимізує технологічний процес виготовлення капсул, але й разом з іншими допоміжними речовинами забезпечує одержання стійкої лікарської форми (капсул) і сприяє збереженню і підсиленню активності діючої речовини. Для поліпшення засвоєння препарату хворими лікарський засіб виготовлено у вигляді капсул. Компоненти антидіабетичного засобу, що заявляється, відомі у фармацевтичній практиці, проте саме запропонована композиція з визначеним якісним та кількісним вмістом компонентів не відома з літературних джерел. Суть корисної моделі пояснюється конкретними прикладами виконання. Приклад. Технологічний процес одержання капсул складається з таких стадій - просіювання, приготування зволожувача, зволоження та гранулювання, змішування, висушування, калібрування, опудрювання, інкапсулювання, пакування. Спочатку всі діючі та допоміжні речовини відважують на вагах в тарований маркований збірник, потім просіюють крізь сито з відповідним діаметром отворів у збірники. Воду очищену подають до реактора, куди завантажують відповідну кількість просіяного та зваженого полівінілпіролідону, перемішують протягом 20 хв. і передають на стадію гранулювання. Змішування та зволоження маси проводять у змішувачі - грануляторі при працюючій приточновитяжній вентиляції. У змішувач-гранулятор завантажують просіяні та зважені інгредієнти, а саме крохмаль картопляний, глісульфазид та діакамф і змішують протягом 10 хв. Потім до суміші додають зволожувач - 5 % розчин полівінілпіролідону і змішують протягом 10-15 хв. до рівномірного розподілення вологи в усій масі. Основною складністю в технології виробництва гранул є операція зволоження, бо в залежності від кількості зволожувача, введеного до складу маси, може змінюватися фракційний склад та міцність гранул. Недостатньо зволожена маса дає сухі, крихкі гранули, які при фракціюванні утворюють багато пилу. Перезволожена маса налипає на лопастях гранулятора, що створює труднощі при одержані однорідної за складом грануляційної маси, крім цього розмір одержаних гранул може перевищувати дозволений ДФУ. Тому суміш повинна бути добре зволоженою, однорідною, повинна комкуватися при здавлюванні в руці та не прилипати до неї. Після зволоження проводять гранулювання маси методом її протирання крізь отвори гранулятора з діаметром 1,0 мм. Отриманий вологий гранулят у збірнику передають на стадію висушування. Вологий гранулят зі збірника подають у сушильну шафу поличкового типу і висушують при температурі 45±5 °C протягом 1,5 год. до залишкової вологості 2-3 %. Для цього вологий гранулят рівномірно тонким шаром розподіляють на лотках й розташовують на полицях шафи. Вміст вологи в гранулах контролюється по експрес-вологоміру на основі торсійних терезів. Одержана висушена маса 2 UA 74057 U 5 10 15 20 25 передається на стадію калібрування. Зі збірника гранули надходять на калібратор, де відбувається їх калібрування крізь сітку калібратора з діаметром отворів 1,0 мм. Потім відкалібровані гранули збирають в збірник і передають на опудрювання. Зважений та просіяний кальцію стеарат і сухі гранули подають у змішувач, де протягом 5 хв. проводять опудрювання маси. Одержаний напівпродукт передають на стадію інкапсулювання. Маса для інкапсулювання подається в бункер автоматичної капсульної машини, до якої паралельно подаються тверді желатинові капсули номером 0. Капсульна машина відкриває капсули, дозує в них масу вагою по 0,5±0,02 г, закриває капсули кришечками і передає їх до збірника. Під час капсулювання проводиться аналіз показників якості капсул. Якщо капсули відповідають вимогам ДФУ та МКЯ на препарат, вони передаються на стадію пакування. Капсули "Гліакамф" фасують по 20 штук у блістери з алюмінієвої фольги. Контурні чарункові упаковки по 10 шт. разом з листком-вкладкою поміщають у картонні пачки. Варіанти складів капсул наведені у таблиці. Капсули за варіантами 1 і 2 оптимальні за фізико-хімічними показниками і мають ефективну фармакологічну дію. Вони виконані з різним дозуванням діючої речовини. Кількісний вміст компонентів допоміжних речовин за варіантами 3 і 4 не відповідає заявленим параметрам. Одержані за цими варіантами капсули мають відхилення від технологічних і фармакологічних вимог. Низький вміст крохмалю за варіантом 3 підвищує гігроскопічність і прискорює розпадання капсул, суттєве підвищення вмісту крохмалю картопляного за варіантом 4 погіршує розчинність капсул. Дуже низький вміст зв'язуючого полівінілпіролідону призводить до недостатньої міцності В обох випадках як наслідок порушення фізичних властивостей капсул знижується фармакологічна активність та лікувальна дія засобу. Створена фармацевтична композиція у формі капсул антидіабетичного засобу "Гліакамф" забезпечує оптимальне поєднання технологічних та фізико-хімічних властивостей діючих та допоміжних речовин. При цьому, допоміжні речовини позитивно впливають на виготовлення і стабільність капсул, зберігають активність діючих речовин в композиції та крім того, сприяють профілактиці та лікуванню інсулінонезалежного цукрового діабету. Таблиця Варіанти складів капсул "Гліакамф " Компоненти Глісульфазид Крохмаль картопляний Полівінілгідролідон Кальцію стеарат Діакамф Вода очищена Варіант 1 г 170,0 60,9 15,0 2,5 170,0 решта Варіант 2 г 180 65,0 20,0 3,0 180 решта Варіант 3 г 230,0 72,0 30,0 7,0 230,0 решта Варіант 4 г 240, 76,0 35,0 9,0 240,0 решта 30 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 35 1. Антидіабетичний засіб для лікування цукрового діабету II типу, що містить діючу речовину глісульфазид і допоміжні речовини крохмаль картопляний, полівінілпіролідон, кальцію стеарат, який відрізняється тим, що він додатково містить діючу речовину діакамф та воду очищену, при наступному співвідношенні компонентів, мас. г: глісульфазид 180,0-230,0 крохмаль картопляний 65,0-72,0 полівінілпіролідон 20,0-30,0 кальцію стеарат 3,0-7,0 діакамф 180,0-230,0 вода очищена решта. 2. Засіб за п. 1, який відрізняється тим, що він виготовлений у формі капсул. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3