Застосування бривудину для лікування інфекцій оперізуючого герпесу та викликаної вірусом herpes zoster постгерпетичної невралгії

1. Застосування бривудину для лікування інфекцій оперізуючого герпесу та викликаної вірусом Herpes zoster постгерпетичної невралгії оральним введенням в кількості 125 мг один раз на добу. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що бривудин є активним інгредієнтом фармацевтичної композиції, яка містить також фармацевтично прийнятні носії та ексципієнти. 3. Застосування за п. 2, яке відрізняється тим, що бривудин є активним інгредієнтом фармацевтичної композиції, вибраної з групи, яка складається з фармацевтичних композицій, що містять: 125 мг бривудину, 74 мг мікрокристалічної целюлози, 37 мг моногідрату лактози, 6,5 мг повідону К25, 2,5 мг стеарату магнію, очищеної води до загальної маси 245 мг, C2 2 UA 1 3 76402 4 захворювань. Після його появи в 1982 році ацикчення дослідів, показало значно нижчий прояв ловір широко застосовували перорально при лікуPHN після лікування бривудином у порівнянні з ванні гострого оперізуючого герпесу в імунокомпеацикловіром (5-Ho[a+b+c]PHN/0078BC). тентних пацієнтів. Однак, головний недолік терапії Тому бривудин несподівано виявляє можлиацикловіром обумовлено його обмеженою біопривість лікування пацієнтів з оперізуючим герпесом датністю, потребою в частому прийомі великих прийомом одної таблетки масою 125мг на добу доз, що часто призводить до поганої відповідності замість лікування високими і частими дозами ацивимогам. кловіру, валацикловіру чи фамцикловіру. ЛікуванЦе вимагає розробки нових антивірусних заня прийомом одної таблетки масою 125 мг на добу собів (пенцикловір) та таких так званих проліків, як є ще дивовижнішим з огляду на попереднє лікувалацикловір (проліки ацикловіру) та фамцикловір вання 4-разовим прийомом по 125мг на добу, як (проліки пенцикловіру). Для довідки, фамцикловір встановлено в Німеччині в 1990 році для лікування забезпечує найзручніше лікування гострого оперіінфекції VZV тa HSV-1 в імунокомпетентних пацієзуючого герпесу в пацієнтів похилого віку в дозах нтів. При цьому одноразовому добовому прийомі три таблетки чи капсули на добу в порівнянні з досягають наступних дивовижних результатів, як п'ятьма таблетками на добу для ацикловіру та зменшення випадків постгерпетичної невралгії. шістьма таблетками на добу для валацикловіру. Для виявлення ефективності та безпечності Фамцикловір полегшує гострі симптоми та прояви бривудину для імунокомпетентних дорослих паціоперізуючого герпесу, як і ацикловір, та забезпеєнтів з оперізуючим герпесом нещодавно виконано чує захист проти подовженого асоційованого з три великих кардинальних дослідження (5-Но-а, 5оперізуючим герпесом болю чи PHN. Внаслідок Но-b та 5-Но-с) згідно зі стандартом GCP. Усі чоменшої частоти та величини доз без зростання тири дослідження були перспективними подвійноризику несприятливих випадків у порівнянні з ацисліпими рандомізованими паралельними проеккловіром таке лікування є переважним та зручнітами. шим, особливо для пацієнтів похилого віку. РекоПацієнтів спостерігали протягом щонайменше мендовані добові дози знаходяться в межах 75035 діб для оцінки розсмоктування сипу та припи1500мг [Degref et a., 1994, Int.Antimicrob. Agents 4, нення болю в гострій фазі. Усі пацієнти були іму241-246; Tyring et a., 1995, Ann.Intern.Med., 123, 89нокомпетентними. Реєстрували тільки пацієнтів 96; Dworkin et a., 1995, Antivira Res., 26, 244· віком 18 років і більше. Dworkin et a., 1996, Pain 67, 241-251; Dworkin et a., Первинним параметром для оцінки ефектив1998, Antivira Research. 33, 73-85]. ності був "час від початку лікування до останнього Бривудин, нуклеозидний аналог, є потужним висипання нових везикул" у всіх трьох дослідженвіростатичним засобом з селективною активністю нях. Цей параметр відповідає вірусній реплікації в проти вірусу вітряної віспи (VZV) та вірусу герпесу шкірі, а тому відображає віростатичну потужність типу 1 (HSV-1) [De Clercq et a., 1979, Proc. Nat. ліків. Це відомо з літератури і прийнято як найдосAcad. Sci. USA, 76, 2947-2951; De Clercq et a., товірнішу клінічну ознаку в плані інших шкіряних 1980, J. Infect. Dis. , 141, 563-574]. При тому, що проявів. Наступними параметрами для оцінки розінгібується синтез вірусної ДНК, клітинні функції смоктування сипу були "час від початку лікування залишаються в основному незмінними. Подовжене до початку покривання кіркою" та "час від початку протягом останніх років удосконалення бривудину лікування до повної втрати корок". Оцінювали таспрямоване на лікування VZV в імунокомпетенткож розповсюдження уражень шкіри та наявність них пацієнтів. інших ускладнень. За літературними даними найНа базі результатів спрямованих та неспрямочастіше використовуваними вимірами для оцінки ваних досліджень бривудин у 1990році зареєструкористі антивірусної терапії при оперізуючому гервали в Німеччині для лікування інфекції VZV та песі є довжина часу наявності сипу на шкірі, а таHSV-1 в імунокомпетентних пацієнтів у дозах по кож наявності і інтенсивність болю протягом гост125мг 3 чи 4 рази на добу [De Clercq et a., 1980, Br. рої фази інфекції. Пізніше, однак, збільшеної Med. J., 281, 1178; Tricotg et a. , 1986, J. Med. важливості для оцінки користі антивірусної терапії Virology., 18, 11-20; Wutzler et a., 1995, J. Med. набула постгерпетична невралгія. Тому для оцінки Virology., 46, що надійшовши на ринок на території можливої дії бривудину на зменшення випадків Німеччини в 1992 році]. постгерпетичної невралгії способом попередження Нещодавно велике багатонаціональне досліна залучених до дослідження пацієнтах віком 50 дження імунокомпетентних пацієнтів з оперізуюроків чи більше були додатково проведені післячим герпесом було несподівано статистично виявдослідні подвійно-сліпі спостереження. лено, що дозувальний режим у 125мг бривудину В таблиці представлено проведені на імуноразом на добу є кращим значно в порівнянні зі компетентних пацієнтах випробування. Проведені пероральним лікуванням 800мг ацикловіру 5 разів на імунокомпетентних пацієнтах неспрямовані на добу з огляду на дерматологічні граничні показдослідження, що забезпечують попередні свідченники (5-Но-b/0078ВС). Спостереження після досліня про можливу корисність бривудину, не обговодження за пацієнтами віком 50 років чи більше, рено. яких досліджували і які почували PHN після закін 5 76402 6 50 років і більше. Графічне відображення розрахованих за пропорційною моделлю ризиків Кокса співвідношення ризиків для групи 125мг 1 бривудину у порівнянні з 800мг 5 ацикловіру представлено на Фіг.2. Дослідження 5-Но-с: Зменшення часу лікування. Для оцінки ефективності лікування 125мг бривудину раз на добу протягом 3 діб пацієнтів з оперізуючим герпесом провели інше велике дослідження, використовуючи той же план дослідження, як дослідження 5-Но-b. Дію 125мг бривудину раз на добу протягом 3 діб (а потім плацебо протягом 4 діб) порівнювали з дією 800 мг 5 разів на добу ацикловіру протягом 7 діб. Ці клінічні випробування представлено нижче Оцінку провели на 1336 пацієнтах. Результати в хронологічному порядку. свідчать, що цей дозувальний режим бривудину не Дослідження 5-Но-а. Оскільки концентрація має недоліків стосовно лікування ацикловіром в бривудину в плазмі людини, що отримує 125мг раз стандартному дозуванні відносно параметру перна добу, у 10-50 разів перевищує ІК50 для клінічних винної ефективності. Переваги, однак, не встановштамів вітряної віспи, а крім того, дані фармакокілено. нетики людини свідчать, що концентрації бривудиЦі дані разом зі зменшенням часу лікування ну в плазмі підтримуються вище ІК50 протягом 24 підтримують тому висновок, що бривудин дійсно годин після разового прийому 125мг бривудину, ефективно лікує при прийомі раз на добу оперізубуло зроблено розумне припущення, що застосуючий герпес у імунокомпетентних пацієнтів та підвання 125мг бривудину раз на добу достатнє для тримують обгрунтованість отриманих в попередніх лікування оперізуючого герпесу. дослідженнях результатів. Проведене на 642 пацієнтах дослідження 5Параметр первинної ефективності. Для перНо-а (фаза ІІ) дало тому оцінку прийому 125мг винного параметру можна було б встановити пебривудину раз на добу протягом 7 діб пацієнтами з ревагу групи бривудину у порівнянні з ацикловігострим оперізуючим герпесом у порівнянні з ром. Спосіб підтверджуючого тестування мав 800мг 5 ацикловіру протягом 7 діб з огляду на статистичну значущість 5%. Оцінене співвіднопервинний параметр "час від початку лікування до шення ризику складало 1,14 (для популяції на проостаннього висипання нових везикул", а також з токол), що свідчить про дію, яка на 14% краща для огляду на усі вторинні параметри, включаючи "час лікованих 125мг 1 бривудину пацієнтів (кінцеві від початку лікування до припинення болю (слабка результати отримано швидше) у порівнянні з лікоінтенсивність чи відсутність)" як більш релевантваними ацикловіром пацієнтами. Відповідна дений вторинний параметр. Статистичний аналіз скриптивна величина для "часу від початку лікупервинного параметру ефективності та больового вання до останнього висипання нових везикул параметру продемонстрував, що 125мг бривудину оперізуючого герпесу" була на 25% меншою для раз на добу діють не гірше від ацикловіру. Для бривудину (значення: 13,5 годин) ніж для ациклопараметру "час від початку лікування до повної віру (значення: 18 годин). втрати корок" переваги можна досягтиу способі Отже, для параметру первинної ефективності дослідження. Графічне відображення розраховалікування бривудином надійно продемонстровано них за пропорційною моделлю ризиків Кокса співстатистичну значущість переваги над лікуванням відношення ризиків для групи 125мг 1 бривудину ацикловіром. у порівнянні з 800мг 5 ацикловіру представлено Параметри вторинної ефективності. Статистина Фіг.1. чні тести для усіх параметрів вторинної ефективБривудин має лінійне співвідношення доза-дія. ності, включаючи клінічно релевантні больові паПеревагу над плацебо продемонстровано у статираметри, показали еквівалентність 125мг 1 стично та клінічно значущому ступені на імунокомбривудину у порівнянні з 800мг 5 ацикловіру. петентних пацієнтах з гострим оперізуючим герпеРозповсюдження уражень шкіри та інших сом. Лікування 125мг бривудину раз на добу ускладнень (бривудин: 0, ацикловір: 6) відбувалопротягом 7 діб є щонайменше таким же ефектився у менше 1% пацієнтів в обох групах. ним, як лікування 800мг 5 ацикловіру протягом 7 Аналіз підгрупи пацієнтів віком 50 років та бідіб з огляду на період існування везикул та гострольше дав подібні до отриманих для всієї популяції го болю. Ці результати разом з попередніми фаррезультати з ефектом лікування на 18% кращим макокінетичними міркуваннями приводять до видля параметру первинної ефективності лікування бору з альтернативи для лікування застосування пацієнтів бривудином у порівнянні з лікуванням 125мг бривудину раз на добу. ацикловіром. Дослідження 5-Но-b. Дослідження 5-Но-b (фаПеревагу бривудин над ацикловіром можна за llІ) провели на 1227 пацієнтах для забезпечення продемонструвати підтверджуючою статистикою надійної статистики для порівняння дії 125мг бридля первинного параметру ефективності. Відсутвудину раз на добу протягом 7 діб на імунокомпеність недоліків можна продемонструвати з рівнем тентних пацієнтів з оперізуючим герпесом у порівзначущості 5% для усіх параметрів вторинної ефенянні з 800мг 5 ацикловіру протягом 7 діб. ктивності, включаючи больові параметри. Окремо оцінювали також підгрупу пацієнтів віком Для підгрупи пацієнтів віком 50 років та більше 7 76402 8 стосовно первинного параметру ефективності виловіром при лікуванні оперізуючого герпесу. явлено навіть більшу перевагу для бривудину у Наступне можна розглянути необмежуючими порівнянні з ацикловіром. прикладами представленого винаходу. Спостереження постгерпетичної невралгії пісПриклад 1: 1 Таблетки з негайним вивільненля досліду. Для дослідження прояву постгерпетиням 125мг бривудину. чної невралгії (PHN) у пацієнтів віком 50 років та № Склад мг/таблетку більше провели в подвійно-сліпих умовах за стан1 Бривудин 125,0 дартом GCP два ретроспективні спостереження 2 Мікрокристалічна целюлоза 74,0 після досліду: 3 Моногідрат лактози 37,0 1) вибрані з дослідів 5-Но-а та 5-Но-b (7 діб лі4 Повідон К-25 6,5 кування бривудином проти 7 діб лікування ацикло5 Стеарат магнію 2,5 віром) 6 Очищена вода 2) вибрані з досліду 5-Но-с (3 доби лікування 245,0 бривудином проти 7 діб лікування ацикловіром). Приклад 2 Пацієнтів, які при телефонному опитуванні № Склад мг/таблетку скаржилися на пов'язаний з оперізуючим герпесом 1 Бривудин 125,0 біль після закінчення дослідження, запрошували 2 Мікрокристалічна целюлоза 74,0 до центру та досліджували для підтвердження 3 Кукурудзяний крохмаль 37,0 прояву PHN та відповіді на питання стосовно ха4 Повідон К-25 6,5 рактеру болю. PHN визначали як біль у виклика5 Стеарат магнію 2,5 них оперізуючим герпесом дерматомах після за6 Очищена вода кінчення індивідуального дослідження (пацієнти 245,0 після закінчення досліджень 5-Но-а, 5-Но-b та 5Приклад 3 Но-с, коли усі кірки відпали, або через 35 діб після № Склад мг/таблетку початку лікування, незважаючи на те, що відбува1 Бривудин 125,0 лося спершу). 2 Порошок целюлози 74,0 Дослідження проводили в сліпих умовах (паці3 Лактоза 37,0 єнт та дослідник обидва не знали про застосоване 4 Повідон К-25 6,5 протягом досліджень 5-Но-а, 5-Но-b та 5-Но-с лі5 Стеарат магнію 2,5 кування), воно строго підтверджує вірність резуль6 Очищена вода татів цих досліджень. 245,0 1. Спостереження PHN після лікування бривуПриклад 4 дином протягом 7 діб Велике число пацієнтів, 608 № Склад мг/таблетку чоловіків та жінок віком 50 років і більше з дослі1 Бривудин 125,0 джень 5-Но-а та 5-Но-b знов ретроспективно дос2 Мікрокристалічна целюлоза 74,0 ліджували (через 8-17 місяців після лікування) для 3 Кукурудзяний крохмаль 37,0 оцінки корисності бривудину при попередженні 4 Коповідон VA 64 6,5 появи постгерпетичної невралгії. В групі пацієнтів, 5 Стеарат магнію 2,5 яких раніше лікували 125мг бривудину протягом 7 6 Очищена вода діб, 32,7% опитуваних страждали від постгерпети245,0 чної невралгії після закінчення дослідження, в той Приклад 5 час як в групі пацієнтів, яких лікували ацикловіром, № Склад мг/таблетку пропорція складала 43,5%. Тому відносний ризик 1 Бривудин 125,0 появи постгерпетичної невралгії був на 25% ниж2 Мікрокристалічна целюлоза 74,0 чим в групі із застосуванням 125мг бривудину у 3 Лактоза 37,0 порівнянні з групою із застосуванням ацикловіру. 4 Коповідон VA 64 6,5 Це було статистично значущим зменшенням і мо5 Колідон CL 5,0 же свідчити про клінічно релевантну корисність 6 Стеарат магнію 2,5 бривудину. 7 Очищена вода 2. Спостереження PHN після лікування бриву250,0 дином протягом 3 діб Це дослідження включало Приклад 6 пацієнтів віком 50 років і більше, які проходили № Склад мг/таблетку курс лікування 125мг бривудину протягом 3 діб або 1 Бривудин 125,0 стандартного лікування за дозувальною програ2 Мікрокристалічна целюломою ацикловіру в дослідженні 5-Но-с. Пацієнтів за/аеросил 98/2 122,5 опитували через 3-8 місяців після лікування. 3 Стеарат магнію 2,5 Результати свідчать, що поява постгерпетич4 Очищена вода ної невралгії у пацієнтів, які проходили курс ліку250,0 вання 125мг бривудину раз на добу протягом 3 Приклад 7 діб, є порівнянною з появою постгерпетичної нев№ Склад мг/таблетку ралгії у пацієнтів, які одержували ацикловір в ста1 Бривудин 125,0 ндартному дозуванні протягом 7 діб (41,6 та 2 Мікрокристалічна целюлоза 100,5 39,7%, відповідно). 3 Колідон CL 22,0 Ці додаткові дані підтримують свідоцтво, що 4 Стеарат магнію 2,5 125мг бривудину при прийомі раз на добу протя5 Очищена вода гом 3 діб не мають недоліків у порівнянні з ацик250,0 9 76402 Приклад 8 Капсула з негайним вивільненням № Склад мг/таблетку 1 Бривудин 125,0 2 Мікрокристалічна целюлоза 122,5 3 Стеарат магнію 2,5 4 Очищена вода 250,0 Приклад 9: Покриті таблетки з негайним вивільненням № Склад мг/таблетку Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Бривудин Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Аеросил Коповідон VA 64 Стеарат магнію Гідроксипропілметилцелюлоза Макрогол 6000 Діоксид титану Підписне 125,0 74,0 32,0 5,0 6,5 2,5 5,0 1,5 4,5 256,0 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601