Застосування флумазенілу для лікування кокаїнової залежності

1. Застосування флумазенілу для виробництва лікарського засобу для лікування кокаїнової залежності. 2. Спосіб лікування кокаїнової залежності, який включає введення фармацевтичної композиції, що містить дозу від 0,1 до 0,3мг флумазенілу послідовно через інтервали часу від 1 до 15хв. C2 2 (19) 1 3 79586 там ліків, і нерідко при припиненні вживання ліків з'являються суіцидальні тенденції. Кокаїнову залежність звичайно лікують, застосовуючи спочатку психосоціальне лікування. Однакхворі чи особи з важкими формами кокаїнової залежності, що не піддаються названому психосоціальному лікуванню, можуть бути піддані фармакологічному лікуванню. В даний час не існує посправжньому ефективного лікування синдрому відмовлення від кокаїну. Огляд різних фармакологічних способів лікування з метою зниження симптомів кокаїнової залежності і пригнічення синдрому відмовлення від кокаїну можна знайти в «Практичному посібнику з лікуванняхворих з порушеннями, зв'язаними з вживанням речовин: спирту, кокаїну й опіоїдів», складеному Робочою групою з порушень, зв'язаних із вживанням речовин, Американської психіатричної асоціації й опублікованому у [Am. J. Psychiatry, 152:11, Nov. 1995 Supplement, crop.3639]. У цій публікації стверджується, що приблизно 20 різних фармацевтичних продуктів були вивчені з метою виявлення ефективного фармакологічного лікування кокаїнової залежності, хоча посправжньому ефективного лікування дотепер не існує За наявними відомостями, найбільш багатонадійні результати були одержані з дезипраміном і амантадином, хоча в той же час існують дослідження, що не змогли підтвердити виниклі очікування, що, можливо, зв'язано з розбіжностями у популяціях прихильників кокаїну і шляху вживання наркотику. Іншими випробуваними фармацевтичними препаратами були карбамазепін, перголід, карбідопа/Ьдопа, флуоксетин, флупенкситол [чи флупентиксол], бупропіон, мапролітин, фенелзин, бупренорфін і метадон. Так само, в названій вище публікації стверджується, що лікування агоністами допаміну, наприклад амантадином, послаблює симптоми синдрому відмовлення від кокаїну, хоча два останніх дослідження не змогли підтвердити ці результати. Ранні дослідження з бромкриптином дали деякі результати в лікуванні синдрому відмовлення від кокаїну, що також згодом не підтвердилися. Дійсно, [Moscoviz et al., J. Gen. Intern. Med., 1993, 8:14], не знайшли ухворих, що лікуються амбулаторно, значущої зміни стану між бромкриптином і плацебо. У жодному зі згаданих оглядів не розглядається лікування кокаїнової залежності з використанням флумазенілу. Флумазеніл [етиловий ефір 8флуор-5,6-дигідро-5-метил-6-оксо-4Н-імідазол[1,5а][1,4]бензодіазепін-3-карбонової кислоти] є антагоністом бензодіазепіну, що селективно блокує ефекти, діючі на центральну нервову систему через бензодіазепінові рецептори. Цей активний початок показаний для нейтралізації центрального седативного ефекту бензодіазепінів і завдяки цьому його регулярно застосовують при анестезії для припинення загальної, анестезії госпіталізованих хворих, викликуваної і підтримуваної бензодіазепінами, або для припинення седативної дії, викликаної бензодіазепінами у хворих, що проходять прискорену діагнос 4 тику чи лікувальні процедури в лікарняних чи амбулаторних умовах. Винахід стосується проблеми розробки способу лікування кокаїнової залежності. Рішення, пропоноване цим винаходом, основано на використанні флумазенілу для лікування кокаїнової залежності. Таким чином, ціль винаходу полягає у використанні флумазенілу для ослаблення чи усунення симптомів кокаїнової залежності. Додаткова мета винаходу полягає в застосуванні флумазенілу для виготовлення лікарського засобу для лікування кокаїнової залежності. Ще одну додаткову мету винаходу складає спосіб лікування кокаїнової залежності, який включає введення терапевтично ефективної кількості флумазенілухворому, що потребує такого лікування. Відомості, що підтверджують можливість здійснення винаходу Винахід відноситься до застосування флумазенілу для виробництва лікарського засобу для лікування кокаїнової залежності. У тому значенні, що використовується в даному описі, термін «кокаїнова залежність» має на увазі зловживання кокаїном, синдром відмовлення від кокаїну і рецидив. В одному з варіантів втілення флумазеніл вводять послідовно через короткі інтервали в малих кількостях доти, поки не буде введена терапевтично ефективна для лікування кокаїнової залежності кількість. Більш конкретно, винахід відноситься до застосування флумазенілу для виробництва лікарського засобу для послідовного введення, з інтервалами від 1 до 15хв., флумазенілу в кількості від 0,1 до 0,3мг до введення терапевтично ефективної кількості флумазенілу для лікування кокаїнової залежності, звичайно, від 1,5 до 2,5мг/добу. Хоча терапевтично ефективна добова доза флумазенілу могла б бути введена в один прийом, несподівано було виявлено, що флумазеніл можна безпечно вводитихворим з кокаїновою залежністю в малих кількостях, послідовно і через відносно короткі інтервали часу до досягнення терапевтично ефективної кількості флумазенілу для лікування кокаїнової залежності. Це дивне відкриття означає, що існує можливість введення флумазенілу малими послідовними дозами для лікування кокаїнової залежності протягом дуже короткого періоду часу, що знижує небезпеку побічних ефектів у хворого і забезпечує краще використання флумазенілу при лікуванні симптомів кокаїнової залежності. Приклад 1 показує, що введення хворим по 2мг/добу флумазенілу, поділених на дози по 0,2мг через кожні 3хв., усуває симптоми кокаїнової залежності у великої частини підданих лікуванню хворих. Внаслідок цього, в одному з конкретних варіантів втілення винахід відноситься до застосування флумазенілу для виробництва лікарського засобу для введення з інтервалами 3хв. по 0,2мг флумазенілу до введення терапевтично ефективної кількості (2мг/добу) флумазенілу для лікування кокаїнової залежності. 5 79586 Флумазеніл може застосовуватися з використанням будь-якого придатного способу введення, наприклад, перорально чи парентерально, для чого флумазеніл змішують з наповнювачами, що є придатними для використовуваної форми застосування/ В одному з варіантів флумазеніл вводиться внутрішньовенно. Винахід відноситься також до способу лікування кокаїнової залежності, що включає введенняхворому, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості флумазенілу, звичайно від 1,5 до 2,5мг/добу. В одному з варіантів втілення пропонований винаходом спосіб лікування кокаїнової залежності включає введенняхворому, що потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість флумазенілу, звичайно від 1,5 до 2,5мг/добу, поділену на кількості від 0,1 до 0,3мг, призначені для послідовного введення через інтервали від 1 до 15хв., до досягнення терапевтично ефективної кількості флумазенілу для лікування кокаїнової залежності. В одному з конкретних варіантів втілення пропонованого винаходом способу лікування кокаїнової залежності хворому, що потребує такого лікування, вводять 2мг/добу флумазенілу, поділені на кількості, рівні 0,2мг, призначені для послідовного введення через кожні 3хв., поки не буде досягнута названа кількість 2мг/добу флумазенілу. Пропонований винаходом спосіб лікування кокаїнової залежності підходить будь-якому хворому, у якого перед початком лікування відсутня гостра чи некомпенсована хвороба, або який не приймає препаратів, несумісних з флумазенілом. Як правило, пропонований даним винаходом спосіб лікування кокаїнової залежності починається з повного медичного і психологічного обстеження. Звичайно до та після введення флумазенілу оцінюють симптоми відмовлення від кокаїну, серцевий ритм і кров'яний тиск. Якщохворий знаходиться у стані тривоги, перед застосуванням флумазенілу йому може бути призначений придатний терапевтичний засіб, наприклад, клометіазол. Так само, якщо ухворого спостерігається значна дисфорічна реакція, перше введення флумазенілу робиться з одночасним застосуванням заспокійливих засобів, наприклад, пропофолу, в умовах інтенсивного медичного догляду. Флумазеніл може вводитися перорально чи внутрішньовенно, наприклад, за допомогою болюсів, що містять необхідну кількість препарату, і в умовах спостереження за реакцієюхворого. Після завершення стаціонарного лікування, що є частиною терапевтичної програми, хворий повинний продовжувати проходити фармакологічне лікування і, можливо, продовжувати відвідування лікаря-куратора для оцінки результатів лікування. Винахід демонструється наступними прикладами, що не повинні розглядатися як обмеження його обсягу. Приклад 1 Лікування хворих флумазенілом у послідовному режимі малими дозами 1.1. Протокол експерименту 6 Троє прихильників кокаїну (2 чоловіків і 1 жінка) добровільно увійшли в програму лікування з метою припинення вживання кокаїну. Ці хворі одержали відповідну інформацію і від них була одержана відповідна форма згоди, основаної на одержаній інформації. З метою кращої оцінки симптомів відмовлення хворі були попереджені, щоб вони не вживали кокаїн того ранку, коли повинне було проводитися лікування. У таблиці 1 зібрані характеристики хворих, що пройшли лікування, які мають відношення до вживання кокаїну. Перед початком лікування хворі пройшли повне медичне і психологічне обстеження. Ранковий контрольхворих включав загальний аналіз крові з повним підрахунком усіх груп (еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів), біохімічним профілем (креатинін, глюкоза, сечовина, холестерин [ліполротеїни високої густини (HDL) та ліпопротеїни низкої густини (LDL)], тригліцериди, лужна фосфатаза, лактатдегідрогеназа і загальний білок), тести на функцію печінки (аспартат-амінотрансфераза (GOT), аланін-амінотрансфераза (GPT), глюкозотолерантність (GGT), білірубін), електрокардіограму і, при необхідності, тест на вагітність і рентгенівське дослідження. Критеріями виключення було гостре чи некомпенсоване захворювання. Жоден ізхворих не був виключений після бесіди і проведених тестів, що передують госпіталізації. До та після застосування флумазенілу симптоматологію відмовлення оцінювали з використанням клінічних критеріїв, а також за ритмом серця і кров'яним тиском. У таблиці 2 представлений протокол, складений після госпіталізації. Флумазеніл вводили в дозі 0,2мг через кожні 3хв. (до суми 2мг/добу) з урахуванням того факту, що дія флумазенілу може бути виявлена через 12хв. після його введення. Таку кількість у разовій дозі було встановлено з метою зведення до мінімуму шкідливих побічних ефектів, обумовлених відмовленням чи взаємодіями з іншими фармацевтичними препаратами чи психопатологіями. При прийомі 2мг флумазенілу протягом періоду часу менше 1 години виявляються зайнятими більш ніж 55% рецепторів у-аміномасляної кислоти. Хворі з вираженим станом тривоги за 30хв до прийому флумазенілу одержували додатково по 192мг клометіазолу. Перед початком первісного введення флумазенілу проводився тест, який полягає у введенні болюса з 0,1мг флумазенілу для оцінки реакціїхворого. У тих хворих, що виявляють значну дисфорічну реакцію, початкове застосування флумазенілу проводили з одночасним застосуванням пропофолу як заспокійливого засобу в умовах інтенсивного медичного догляду. Перед випискою з лікарні прописувалися такі лікарські засоби: Комплекс вітамінів В: 1 місяць 1-1-0 (сніданокобід-вечеря); Пірацетам 3г: 1 тиждень 1-0-0; пірацетам 800мг: 1 місяць 1-1-0; Флуоксетин 20мг: 2 місяці 1-0-0; Клометіазол 192мг: 1 тиждень 1-0-1; зі зниженням до 0-0-0 протягом другого тижня. 7 79586 1.2. Результати З 3 хворих, що пройшли лікування, у 2 випадках початковий тест був позитивним і перше введення флумазенілу проводилося з одночасним застосуванням пропофолу як заспокійливого засобу у відділенні інтенсивного медичного догляду. Результати після першого введення флумазенілу Симптоматологія відмовлення у хворих виявила, що було неможливо знайти жодного фізичного чи фізіологічного симптому, спільного для будь-кого з 3 хворих. Значення серцевого ритму у хворих, що були спочатку нормальними (67±5 ударів за хвилину), залишалися незмінними протягом усього часу застосування флумазенілу, за винятком підвищення на 15±5 ударів після введення першого і другого болюсів флумазенілу у 2 хворих, для яких було потрібне застосування заспокійливих засобів. Значення систолічного кров'яного тиску в хворих також не перетерпіли значних змін, що відобразили б страждання з боку хворого. При початковому значенні 110±5 мм.рт.ст. у трьох хворих протягом усього часу застосування флумазенілу спостерігалося зниження цих значень, що дорівнювало 10±5 мм.рт.ст. Значення діастолічного кров'яного тиску в хворих, 75±5 мм.рт.ст. спочатку, змінювалися так саме, як і попередні значення, зі слабко вираженим зниженням (15±5 мм.рт.ст.). Результати після другого введення флумазенілу 8 Симптоматологія відмовлення у хворих, так само, як і у випадку першого застосування, виявила, що було неможливо знайти спільний фізичний симптом у будь-кого з 3хворих, причому у всіх трьох «уявлення» і «спогади», зв'язані з наркотиком, були явно менш інтенсивними. Значення серцевого ритму в хворих (65±5 ударів за хвилину) залишалися незмінними протягом усього часу застосування флумазенілу, не виявляючи ні в який момент часу підвищених піків. Значення систолічного кров'яного тиску в хворих також не перетерпіли значних змін, будучи практично такими ж, як і значення систолічного кров'яного тиску після першого введення флумазенілу: при початковому значенні 115±5 мм.рт.ст. протягом усього часу застосування флумазенілу в трьох випадках спостерігалося зниження цих значень, що дорівнювало 10±5 мм.рт.ст. Значення діастолічного кров'яного тиску в хворих, 75±5 мм.рт.ст спочатку, змінювалися так саме, як і попередні значення, з трохи більш вираженим зниженням (15±5 мм.рт.ст.). Психофізіологічні функції, такі як апетит чи сон, дуже швидко відновлювалися під час госпіталізації, починаючи з першої ночі, і були практично в нормі в момент виписки. На другий день госпіталізації хворим було дозволено провести кілька годин за межами клініки в післяполудневий час. Найбільш вражаючим результатом є, очевидно, заява хворих щодо відсутності почуття тривоги і бажання вживати кокаїн. Таблиця 1 Характеристики хворих, що мають відношення до вживання кокаїну Вік (років) Вік на початку щоденного вживання кокаїну (років) Уживані кількості в мг протягом 30 днів, що передують лікуванню Число попередніх детоксифікацій Код хворого РО1 РО2 РО3 РО1 РО2 РО3 РО1 РО2 РО3 РО1 РО2 РО3 27 31 35 25 30 33 6000 5000 500 0 0 0 9 79586 10 Таблиця 2 Протокол, складений після госпіталізації Час 9.00 11 00 13.00 День госпіталізації 16.30 19.30 Клометіазол 192мг Комплекс вітамінів В Пірацетам 3г (усередину) Флумазеніл 2мг Комплекс вітамінів В 21.30 Клометіазол 384мг Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін День 2 Клометіазол 192мг Комплекс вітамінів В Пірацетам 3 г (усередину) Напій з вітамінами, мінералами, білками й амінокислотами Флумазеніл 2мг День виписки Клометіазол 192мг Комплекс вітамінів В Пірацетам 3 г (усередину) Напій з вітамінами, мінералами, білками й амінокислотами Комплекс вітамінів В Дисульфірам 250мг Клометіазол 384мг Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601