Застосування флумазенілу для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування алкогольної залежності

1. Застосування флумазенілу для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування алкогольної залежності, де фармацевтична композиція забезпечує дозу приблизно від 0,1 до 0,3мг флумазенілу для послідовного введення через проміжки часу від 1 до 15хв. до тих пір, поки не буде введена кількість, що ефективна для лікування алкогольної залежності. 2. Застосування за п.1, де зазначена доза флумазенілу для лікування алкогольної залежності становить від 1,5 до 2,5мг на добу. C2 2 (19) 1 3 78199 агентами, у той час як β-блокатори (пропанолол), нейролептики (хлорпромазин і промазин), клонідин і карбамазепін можуть бути використані у коад'ювантній терапії, але їхнє застосування для монотерапії не рекомендується. У жодному з названих оглядів застосування флумазенілу для лікування синдрому відмовлення від алкоголю не розглядається. Флумазеніл (етиловий ефір 8-флуор-5,6дигідро-5-метил-6-оксо-4Н-імідазол[1,5а][1,4]бензодіазепін-3-карбонової кислоти) є антагоністом бензодіазепіну, який селективно блокує ефекти, що діють на центральну нервову систему через бензодіазепінові рецептори. Цей активний початок є показаним для нейтралізації центрального седативного ефекту бензодіазепінів, і завдяки цьому його регулярно використовують при анестезії для припинення загальної анестезії госпіталізованих хворих, викликуваної і підтримуваної бензодіазепінами, або для припинення седативної дії, викликаної бензодіазепінами у хворих, що проходять коротку діагностику чи лікувальні процедури в лікарняних чи амбулаторних умовах. У деяких клінічних дослідженнях було вивчено роль флумазенілу в усуненні синдрому відмовлення від алкоголю. Gerra et al., 1991, Current Therapeutic Research, vol.50, 1, 62-66, описують внутрішньовенне застосування на 11 відібраних алкоголіках (що не страждають цирозом печінки, метаболічними порушеннями, конвульсіями, звичкою до інших речовин чи психіатричними розладами) 2мг/добу флумазенілу, поділеними на 4 дози (0,5мг), у сольовому розчині, кожні 6год. протягом 48 годин з продовженням лікування флумазенілом протягом ще 2 днів. Застосування 0,5мг флумазенілу основане на рекомендаціях для фармацевтичних препаратів, що містять названий активний початок, наприклад, ANEXATE7 [sic] ROCHE, але не на проведених на людині дослідженнях рівня зайнятості рецепторів, що беруть участь. З огляду на той факт, що напівперіод існування флумазенілу в організмі людини складає приблизно 45хв., введення 0,5мг флумазенілу через кожні 6год. (тобто, по 0,09мг/год. флумазенілу) не здається адекватним для ефективного захисту церебральних бензодіазепінових рецепторів [Savic et al., Lancet, 1991, 337, 133-137], що підтверджує те, що було встановлено Gerra et al. у процитованій вище роботі на стор.64, передостанній абзац, які стверджують, що не спостерігали значних змін ні кров'яного тиску, ані серцевого ритму у хворих після застосування флумазенілу, що здається дивним, оскільки введений флумазеніл ефективно взаємодіє з церебральними бензодіазепіновими рецепторами. Проведені Gerra et al. випробування дають деякі характеристики, які є далекими від відомих фактів, наприклад, випробування були проведені на малій вибірці (11 індивідуумів) відібраних хворих, яка не є репрезентативною стосовно розглянутої патології, оскільки для таких хворих досить звичайними є цироз печінки, метаболічні порушення, конвульсії, звичка до інших речовин (кокаїну, героїну і т.п.) та/або психіатричні розлади). Крім того, Gerra et al. не наводять даних щодо розвитку 4 залежності як до, так і після застосування ліків. Відповідно до складеного Gerra et al. протоколу, лікування флумазенілом проводиться протягом 4 днів, що є дуже великим періодом часу, щоб викликати у хворих дискомфорт, а також збільшити вартість і тривалість лікування. Nutt et al. [Alcohol & Alcoholism, 1993, Suppl. 2, 337-341. Pergamon Press Ltd.; Neuropsychopharmacology, 1994, vol.10, 35, part 1, Suppl., p.85f] описують застосування на 8 алкоголіках у тяжкій фазі абстиненції 2мг флумазенілу внутрішньовенно протягом 1хв. Це дозування було вибране на основі досліджень, які показали, що при такій дозі приблизно 75% церебральних бензодіазепінових рецепторів є зайнятими [Savic et al., Lancet, 1991, 337, 133-137]. Результати, одержані після застосування флумазенілу, не були абсолютно задовільними, тому що в деяких випадках відразу ж виникало погіршення симптомів абстиненції, особливо, у відношенні потіння і стану тривоги. В інши х випадках симптоми абстиненції зникали, але поверталися через кілька годин. Оскільки флумазеніл дуже швидко метаболізується та виводиться, внутрішньовенне введення відносно великої кількості флумазенілу у виді разової дози 2мг протягом 1хв. має ряд недоліків, оскільки, з одного боку, це викликає побічні ефекти, а з іншого боку, певна кількість введеного флумазенілу не викликає фармакологічної відповіді чи викликає слабку відповідь, що означає неприйнятні витрати. Випробування, проведені Gerra et al. та Nutt et al. (процитовані вище) із флумазенілом для лікування алкогольної залежності, не дають репрезентативних результатів через використання дуже малої вибірки (тільки 19 випробуваних хворих із приблизно 600000 хворих, що щорічно проходили лікування в Сполучених Штата х протягом 19911994pp., коли виконувалися роботи Gerra et al. і Nutt et al.), яка не є репрезентативною для названих хворих (11 хвори х, підданих лікуванню у випробуваннях Gerra et al., були відібраними алкоголіками, що не страждають цирозом печінки, метаболічними порушеннями, конвульсіями, звичкою до інших речовин чи психіатричними розладами). Крім того, одержані результати не є переконливими, тому що в деяких випадках у хворих після застосування флумазенілу не спостерігалося значних змін ні кров'яного тиску, ані серцевого ритму (Gerra et al., там же), у той час як у інших випадках відразу ж спостерігалося погіршення симптомів абстиненції, особливо у тому, що стосується потіння і стану тривоги (Nutt et al., там же). Здавалося, що такі результати, що мають дуже розчаровувати, мали б послужити основою для відмови від флумазенілу як терапевтичного засобу для лікування алкогольної залежності, що може пояснити відсутність за останні 6 років публікацій нових матеріалів, зв'язаних з лікуванням алкогольної залежності за допомогою флумазенілу, а також те, що назване лікування не було включене у цитовані вище огляди, присвячені лікуванню алкогольної залежності (Практичний посібник з лікування хворих з порушеннями вживання речовин: алкоголю, кокаїну та опіоїдів і Ma yo-Smith et al.). 5 78199 Таким чином, було б бажаним мати можливість однозначно встановити, чи може флумазеніл бути придатним засобом для лікування алкогольної залежності, який міг би ефективно усува ти симптоми алкогольної абстиненції. Було б бажано зменшити дозову кількість флумазенілу, застосовуваного протягом короткого періоду часу, з метою зменшення, з одного боку, небажаних побічних ефектів і, з іншого боку, зниження чи виключення непотрібної і безцільної витрати флумазенілу. Винахід стосується проблеми розробки нового способу лікування алкогольної залежності, основаного на безпечному й ефективному застосуванні флумазенілу і потребуючого короткого періоду часу для е фективного усунення симптомів алкогольної абстиненції. Пропоноване винаходом рішення основане на використанні фармацевтичних композицій, що містять терапевтично ефективну кількість флумазенілу для лікування алкогольної залежності й усунення симптомів алкогольної абстиненції протягом короткого часу, де названі фармацевтичні композиції містять малі кількості флумазенілу і призначені для послідовного застосування. Таким чином, предметом даного винаходу є спосіб ефективного застосування флумазенілу, у якому використовуються зменшені кількості застосовуваних на одну дозу ліків шляхом послідовного застосування малих кількостей флумазенілу для усунення симптомів алкогольної абстиненції протягом короткого часу при одночасному зменшенні побічних ефектів, викликуваних застосуванням великих кількостей ліків, у виді разового прийому протягом короткого періоду часу. Іншим предметом даного винаходу є спосіб застосування флумазенілу шляхом послідовного застосування малих доз флумазенілу без зниження його активності щодо ефективного і відтворюваного усунення симптомів алкогольної абстиненції протягом короткого часу. Ще одним предметом даного винаходу є використання флумазенілу для виробництва ліків для послідовного застосування через короткі проміжки часу малих кількостей флумазенілу доти, поки не буде введена терапевтично ефективна для лікування алкогольної залежності кількість. Ще одним додатковим предметом даного винаходу є спосіб лікування алкогольної залежності, який включає застосування для хворого, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості флумазенілу, поділеної на малі кількості флумазенілу і призначеної для послідовного застосування через короткі проміжки часу доти, поки не буде досягнута названа терапевтично ефективна для лікування алкогольної залежності кількість. Винахід відноситься до використання флумазенілу для виробництва ліків для послідовного застосування через короткі проміжки часу малих кількостей флумазенілудоти, поки не буде введена терапевтично ефективна для лікування алкогольної залежності кількість. Більш конкретно, винахід відноситься до використання флумазенілу для виробництва ліків, призначених для послідовного застосування з інтер 6 валами часу від 1 до 15хв. кількостей флумазенілу від 0,1 до 0,3мг до введення терапевтично ефективної для лікування алкогольної залежності кількості, звичайно, від 1,5 до 2,5мг флумазенілу на добу. В одному зі своїх варіантів винахід відноситься до використання флумазенілу для виробництва ліків для послідовного застосування з інтервалами 3хв. 0,2мг флумазенілу доти, поки не буде введена терапевтично ефективна для лікування алкогольної залежності кількість, що дорівнює 2мг/добу. У використовуваному в даному винаході значенні термін «ліки» включають групу фармацевтичних композицій, що містять флумазеніл разом з фармацевтично прийнятними наповнювачами, які відповідають формі застосування названих фармацевтичних композицій. Хоч описані вище випробування, що належать до відомого рівня техніки, зв'язані з лікуванням алкогольної залежності за допомогою флумазенілу, включають введення хворому у виді внутрішньовенної перфузії 2мг/добу флумазенілу, поділених на 4 дози (0,5мг у дозі), через кожні 6 год. протягом 48 годин чи 2мг внутрішньовенно протягом 1хв., було несподівано встановлено, що флумазеніл може бути безпечно введений названим хворим у малих кількостях послідовно через відносно короткі проміжки часу до досягнення терапевтично ефективного для лікування алкогольної залежності кількості флумазенілу. Це несподіване відкриття означає, що можливе застосування флумазенілу в дозах менших, ніж дози, які вважалися необхідними для одержання бажаної терапевтичної відповіді, що знижує ризик вторинних ефектів у хворого (внаслідок зменшення кількості введених ліків у застосовуваній дозі), з одного боку і, з іншого боку, забезпечує краще використання флумазенілу для лікування симптомів алкогольної абстиненції і зменшує непотрібне і безцільне витрачання названих ліків (що підвищує комфорт і якість життя хворого і знижує витрати) для лікування алкогольної залежності, протягом короткого періоду часу. Приклад 1 показує, що введення хворому 2мг/добу флумазенілу, поділених на дози по 0,2мг через кожні 3хв., усуває симптоми алкогольної абстиненції у великого відсотка хворих, підданих лікуванню. Таким чином, в одному зі своїх варіантів винахід відноситься до використання флумазенілу для виробництва ліків, призначених для послідовного застосування по 0,2мг флумазенілу через кожні 3хв. до кількості 2мг/добу з метою лікування алкогольної залежності. Флумазеніл може вводитися з використанням будь-якого придатного способу застосування, наприклад, перорального чи парентерального, для чого флумазеніл комбінують із придатними для передбачуваного способу введення наповнювачами. В одному з варіантів флумазеніл вводять внутрішньовенно (IV). Винахід відноситься також до способу лікування алкогольної залежності, який включає введення хворому, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості флумазенілу, звичайно, 7 78199 від 1,5 до 2,5мг/добу флумазенілу, поділеної на кількості флумазенілу від 0,2 до 0,3мг, призначені для послідовного застосування з інтервалами часу від 1 до 15хв. доти, поки не буде досягнута терапевтично ефективна для лікування алкогольної залежності кількість флумазенілу. Пропонований винаходом спосіб лікування алкогольної залежності є застосовним для будьякого хворого, який на початку лікування не страждає гострою чи нескомпенсованою хворобою або не проходить лікування, несумісне з флумазенілом. Звичайно пропонований винаходом спосіб лікування алкогольної залежності починається з повного медичного і психологічного дослідження. До та після застосування флумазенілу оцінюють симптоми алкогольної абстиненції, серцевий ритм і кров'яний тиск. Якщо хворий знаходиться в стані кризу тривоги, то перед застосуванням флумазенілу можливе застосування придатного терапевтичного засобу, наприклад, клометіазолу. Так само, якщо у хворого є тяжкий діагноз бензодіазепінової залежності, перший прийом флумазенілу проводиться з одночасним застосуванням заспокійливих засобів, наприклад, пропофолу, в умовах інтенсивного догляду. Застосування флумазенілу може здійснюватися перорально чи внутрішньовенно, наприклад, за допомогою болюсів, що містять необхідну кількість, і в умовах спостереження за реакцією хворого. Після завершення стаціонарного лікування, що є частиною терапевтичної програми, хворий повинен продовжувати проходити терапевтичне лікування і лікарські сеанси для оцінки результатів лікування. Лікування доповнюється слабоструктурованим доопрацюванням когнітивної поведінки хворого. Винахід демонструється наступними прикладами, що не повинні розглядатися як обмеження його обсягу. Приклад 1 Лікування хворих флумазенілом у послідовному режимі малими дозами 1.1. Протокол експерименту 64 алкоголіки (51 чоловік і 13 жінок) стали добровільними учасниками програми лікування з метою припинення вживання алкоголю. Ці хворі одержали необхідну інформацію і від них була одержана відповідна форма згоди, основана на 8 одержаній інформації. Хворим було запропоновано відмовитися від прийому алкоголю до того ранку, на який було намічене лікування, з метою кращої оцінки симптомів алкогольної абстиненції. У таблиці 1 приведені характеристики хворих, що проходять лікування, асоційовані з вживанням алкоголю. Таблиця 1 Ха ракте ристики хв орих, асоційов ані з в жив анням алкого лю Серед-нє Вік (років ) Вік початку щоденно го в жив ання алкоголю (років ) Щоденний пр ийом а лко голю, одини ць γ-Глу тамілтранспептида за (GG T) Об'єм еритро цитів (RBC) Число попере дніх детоксик ацій СВ 42,7 10,2 24,6 10,2 Міні- Максиму м му м 20 75 6 71 24,9 15,4 4 73 159,1 97,8 1,6 227,2 6,4 1,2 12 72 0 1230 111 5 [СВ - середнє в ідхилення] Примітка: 85% спожив ають алко голь щодня і 39,1% спож ив ають бензодіазепі ни що дня. Перед початком лікування хворі пройшли повне медичне і психологічне дослідження. Ранковий контроль хворих включав повний аналіз крові, біохімічний аналіз [креатинін, глюкоза, сечовина, холестерин (ліпопротеїни високої та низкої густини), тригліцериди, лужна фосфатаза, лактатодегідрогеназа (LDH) і загальний білок], електрокардіограму і, при необхідності, тест на вагітність і рентгенівське обстеження. Застосовувані критерії виключення включали гострі і нескомпенсовані захворювання, а також прийом яких-небудь ліків, не сумісних із флумазенілом. Жоден з хворих не був виключений після попередньої бесіди і проведених тестів. Прийом одного з хворих був відкладений до завершення перевірки з приводу серцевої патології. До та після застосування флумазенілу вимірювали симптоматологію алкогольної абстиненції з використанням методу оцінки CIWA-A (Adinoff et al., Medical Toxicology 3: 172-196 (1988), а також серцевий ритм і кров'яний тиск. У таблиці 2 приведений протокол лікування, складений під час госпіталізації. Таблиця 2 Протокол, складений під час госпіталізації Час День прийому 9.00 11.00 16.30 Клометіазол 192мг Комплекс в іт амінів В Пірацетам 3г (усередину) Флумазеніл 2мг 19.30 Комплекс в іт амінів В 21.30 Клометіазол 384мг День 2 Клометіазол 192мг Комплекс в іт амінів В Пірацетам 3г (усередину) Напій з в іт амінами, мінералами, білками й амінокислотами Флумазеніл 2мг 13.00 Комплекс в іт амінів В Дисульфірам 250мг Клометіазол 384мг День виписки Клометіазол 192мг Комплекс в іт амінів В Пірацетам 3г (усередину) Напій з в ітамінами, мінералами, білками й амінокислотами 9 78199 Флумазеніл застосовували в дозі 0,2мг через кожні 3хв. (до досягнення в сумі 2мг/добу), оскільки дію флумазенілу можна було виявити через 12хв. після його прийому. Дозову кількість встановлювали таким чином, щоб звести до мінімуму шкідливі побічні ефекти, обумовлені абстиненцією, взаємодією з іншими фармацевтичними засобами чи психічними порушеннями. При застосуванні 2мг флумазенілу на добу були зайняті більше 55% рецепторів GABA. Хворі з вираженим станом тривоги одержували додатково клометіазол у дозі 192мг за 30хв. до прийому флумазенілу. У випадку інши х хворих, у яких був діагноз тяжкої бензодіазепінової залежності, початкове застосування флумазенілу проводили з одночасним застосуванням заспокійливих засобів. Перед випискою з лікарні прописувалися такі лікарські засоби: комплекс вітамінів В: 1 місяць 1-1-0 (сніданокобід-вечеря); пірацетам 3г: 1 тиждень 1-0-0; пірацетам 800мг: 1 місяць 1-1-0; флуоксетин 20мг: 2 місяці 1-0-0; клометіазол 192мг: 1 тиждень 1-0-1; зі зниженням до 0-0-0 протягом другого тижня; і дисульфірам 250мг 1-0-0. Частиною програми лікування були рекомендації хворим відвідувати позалікарняний медичний центр протягом 9 місяців зі зменшуваною регулярністю (1 раз на тиждень протягом перших трьох місяців, 1 раз на два тижні протягом други х трьох місяців і 1 раз на місяць протягом останніх трьох місяців). Разом з цим застосовувалося слабоструктуроване доопрацювання когнітивної поведінки. Індивідуальна і сімейна психотерапія була зосереджена на 4 типах втр учання (когнітивна перебудова, робоча терапія, запобігання рецидиву й ослаблення стресу), спрямованих на відновлення соціального, сімейного, робочого, особистого життя хворого і проведення їм дозвілля. 1.2 Результати З 64 підданих лікуванню хворих у трьох перше застосування флумазенілу було припинене і перенесене на наступний день: один з них, у якого очевидно була алкогольна інтоксикація, виявляв посилення сплутаності, що викликало занепокоєння, у др угого був значно посилений периферичний тремор, а у третього, у якого було також звикання до бензодіазепіну, виявилося значне посилення стану тривоги. Ще одна гр упа з трьох хвори х одержувала першу дозу флумазенілу з одночасним застосуванням пропофолу як заспокійливого засобу у відділенні інтенсивної терапії. Приблизно 10% хворих під час чи безпосередньо після застосування флумазенілу відчували головний біль, що зникав через кілька хвилин чи після прийому магнезіального метамізолу. 10 Результати після першого застосування флумазенілу Оцінка CIWA-A на 55 хворих показала, що: у 47,3% було значне зменшення (t: -7,713; р