Застосування похідних біцикло[2.2.1]гептану для приготування нейропротекторних фармацевтичних композицій для зменшення наслідків ішемічних або травматичних ушкоджень головного і спинного мозку

1. Застосування сполук загальної формули 2 його фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль. 3. Застосування за п. 2, де як сполуку загальної формули І використовують (1R,2S,4R)-(-)-2-(2диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептанфумарат (дерамцикланфумарат). 4. Застосування за п. 1, де як сполуку загальної формули І використовують (1R,2S,4R)-(-)-2-(2диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан формули R3 (11) , (I) де R3 означає водень чи гідроксил; R1 означає водень чи алкіл; і R2 означає алкіл, і їхніх фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей для приготування лікарських препаратів для зменшення наслідків гострих ішемічних чи травматичних ушкоджень головного і спинного мозку, особливо різних типів інсульту чи церебрального вазоспазму, важкої оклюзії судин головного мозку, втрати нервових клітин при ушкодженні головного і спинного мозку в результаті нещасного випадку, або для лікування хвороби рухови х нейронів (бічного аміотрофічного склерозу), розсіяного склерозу або хвороби Крейтцфельдта-Якоба. 2. Застосування за п. 1, де як сполуку загальної формули І використовують (1R,2S,4R)-(-)-2-(2диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан (дерамциклан) або (II) або його фармацевтично прийнятну кислотноадитивну сіль, що містить не більше 0,2 % (1R,3S,4R)-3-[2-(N,N-диметиламіноетил)]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону формули O N (III) або його фармацевтично прийнятної кислотноадитивної солі. 5. Застосування за п. 4, де як сполуку загальної формули 1 використовують (1R,2S,4R)-(-)-2-(2диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептанфумарат, що містить не більше 0,2 % (1R,3S,4R)-3-[2-(N,Nдиметиламіноетил)]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он-фумарату. 6. Застосування за п. 1, де як сполуку загальної формули І використовують (1R,2S,4R)-(-)-2-(2метиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7 UA R 2 (19) N (13) R1 O 81052 N C2 O 3 81052 4 триметилбіцикло[2.2.1]гептан або (1R,2S,7R)-2феніл-2-(2-метиламіноетокси)-7-гідроксиметил-1,7метилбіцикло[2.2.1]гептан, або (1R,2S,7R)-2феніл-2-(2-етиламіноетокси)-7-гідроксиметил-1,7диметилбіцикло[2.2.1]гептан, або їхні фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-8, яке відрізняється тим, що лікарські препарати у формі фармацевтичних композицій містять сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль в суміші з інертними твердими або рідкими фармацевтичними носіями і/або допоміжними речовинами. Даний винахід відноситься до нового терапевтичного застосування похідних біцикло[2.2.1]гептану. Зокрема, даний винахід стосується використання похідних біцикло[2.2.1]гептану для готування фармацевтичних композицій, що мають нейропротекторну дію. Відомо, що похідні 1,1,7триметилдицикло[2.2.1]гептану, що мають у 2 положенні фенільний, фенілалкільний чи тієнільний заступник, мають протисудомну дію, інгібують рухливість, підсилюють дію гексобарбітального наркозу і мають аналгетичну дію [GB 2065122]. У патенті [HU 212547] розкритий один із представників зазначеної групи сполук (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-диметиламіноетокси)-2-феніл1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан у формі вільної основи і його фармацевтично прийнятні солі, зокрема, фумарат. Дерамциклан показав значні ефекти на різних тваринних моделях тривожності і стресу. У тесті поведінки з можливим покаранням по Вогелю (Vogel punished drinking test) дерамициклан був активним у дозах 1 і 10мг/кг при пероральному прийомі [Gacsalyi et. al, Receptor binding profile and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models (Профіль зв'язування з рецепторами й анксиолітична активність дерамциклану (EGIS3886) на тваринних моделях), Drug Dev. Res. 40: р.338-348, (1997)]. У моделі соціальної взаємодії (social interaction model) сполука збільшувала час, затрачуваний на внутрішньогрупові взаємодії, після однократного перорального прийому в дозі 0,7 мг/кг. У тесті «світло-темрява» (light-dark test) [Crawley, J. N. Neuropharmacological specifity of a simple model of anxiety for the behavioural actions of benzodiazepine, Pharmacol. Biochem. Beleavior, 15 : p. 695-699 (1981)] дерамциклан виявився активним при однократному пероральному прийомі в дозі З мг/кг підшкірно. У тесті на заривання кульок (marble burying test) [Broekkamp, C. L et al, Major Tranquillizers Can Be Distinguished from Minor Tranquillisers on the Basis of Effects on Marble Burying and Swim-Induced Grooming in Mice. Eur. J. Pharmacol. 126 : p. 223-229, (1986)] молекула була активною при пероральному введенні в дозах 10 і 30мг/кг. Дерамциклан виявився неефективним в умовах тесту піднятого лабіринту (elevated plus maze test), однак при проведенні цього тесту він нейтралізував тривогу, викликану ССК [Gacsalyi et. al, Receptor binding profile and anxiolytic activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models, Drug Dev. Res. 40: p.338-348, (1997)]. Крім такої анксиолітичної дії дерамциклан продукував антидепресантну активність у дозах 1 і 10 мг/кг, що вводяться внутрішньобрюшинно, у тесті ученої безпорадності (learned helplessness test) - відомої тваринної моделі депресії [Grial et al., Biol. Psychiatry, 23, 237-242 (1988)]. Виходячи зі свого рецепторного профілю, дерамциклан зв'язується в першу чергу з центральними 5-НТ2C- і 5-НТ2A-рецепторами. Анксиолітичну й антидепресивну дії дерамциклану можна пояснити його спорідненістю до цих 5-НТрецепторів. Дерамциклан високої чистоти формули що містить менше 0,2% (1R,3S,4R)-3-[2-(N,Nдиметиламіноетил)]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону формули описаний у патенті [ЕР 1052245]. N-метильна похідна дерамциклану формули II описана в [WO 98/17230]. Дана сполука виявляє значну анксиолітичну дію. Відповідно до одного аспекту даного винаходу, запропоновано застосування похідних біцикло[2.2.1.]гептану загальної формули (де R3 означає водень чи гідроксил; R1 означає водень чи алкіл; і R2 означає алкіл) 5 81052 і фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей для готування фармацевтичних композицій, що мають нейропротекторну дію. Даний винахід заснований на відкритті того, що сполуки загальної формули І захи щають нервові клітки від ушкодження, викликаного загальною церебральною ішемією, і від наступних патологічних змін поведінкових параметрів (спонтанна рухливість). Цей е фект не залежить від відомого шляху дії даних сполук, а також від їхніх впливів, анксиолітичних і таких, що знижують стрес, через те, що ритансерин, антагоніст 5НТ2А/ 2C-рецепторів, тобто сполука з подібним дерамциклану шляхом впливу, не показав нейропротекторної активності на аналогічній моделі ішемії [Piera, M. J., et. al, Lack of efficacy of 5-HT2A receptor arltagonists to reduce brain damage after 3 minutes of transient global cerebral ischaemia in gerbils, Fundana. Clin. Pharmacol, 9 : p. 562-568, 1995]. Цей ефект сполук загальної формули І дозволяє використовувати їх для лікування наслідків гострих ушкоджень головного і спинного мозку, наприклад інсульту, церебрального вазоспазму і відмирання нервових клітин у результаті ушкоджень головного і спинного мозку, викликаних нещасними випадками, а також дозволяє використовувати ці сполуки для поліпшення параметрів поведінки, що викликані втратою нервових клітин, і для лікування хронічних нейродегенеративних розладів, наприклад розсіяного склерозу, хвороби рухо вих нейронів (бічний аміотрофічний склероз, БАС), хвороби Крейтцфельдта-Якоба й інших. Якщо не зазначено інакше, терміни, використані в даному описі винаходу, визначені в такий спосіб. Термін "нижчий алкіл" відноситься до прямих чи розгалужених ланцюгових насичених вуглеводневих гр уп, що містять 1-4 атома вуглецю, наприклад, до метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, -бутилу, втop-бутилу і так далі. Термін "фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі " відноситься до солей, утворених з фармацевтично прийнятними нетоксичними неорганічними чи органічними кислотами. Для утворення солі можуть бути використані, наприклад, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, мурашина кислота, молочна кислота, винна кислота, малеїнова кислота, яблучна кислота, мигдальна кислота, фумарова кислота, бензолсульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота і т.д. Найкращі солі, утворені з фумарової кислоти. Кращим втіленням даного винаходу є використання сполук загальної формули І та їхніх кислотно-адитивних солей для готування фармацевтичних композицій, що підходять для зменшення наслідків гострих ішемічних чи травматичних ушкоджень головного і спинного мозку, особливо різних типів інсульту чи церебрального вазоспазму, важких оклюзій судин головного мозку, втрат нервових клітин і їхніх функціональних наслідків при ушкодженні 6 головного і спинного мозку в результаті нещасного випадку. Ще одним кращим втіленням даного винаходу є використання сполук загальної формули І чи їхні х кислотно-адитивних солей для готування фармацевтичних композицій, що підходять для лікування нейродегенеративних розладів. Ще одним кращим втіленням даного винаходу є використання сполук загальної формули І чи їхні х кислотно-адитивних солей для готування фармацевтичних композицій, що підходять для лікування хвороби рухових нейронів (БАС), розсіяного склерозу чи хвороби КрейтцфельдтаЯкоба. Ще одним кращим втіленням даного винаходу є використання сполук загальної Формули І чи їхні х кислотно-адитивних солей для готування фармацевтичних композицій, що підходять для попередження інсульту; причому профілактичне лікування можна почати після першого випадку інсульту. Нейропротекторна доза сполук загальної формули І може варіюватися в широкому інтервалі в залежності від різних факторів, наприклад активності даного активного інгредієнта, маси тіла, віку і стану пацієнта, тяжкості захворювання, форми введення, і завжди визначається лікарем, який лікує в цей час. Краща добова нейропротекторна доза знаходиться в інтервалі приблизно від 0,1мг/кг до 150мг/кг, зокрема приблизно від 1 мг/кг до 150мг/кг, особливо бажано, від приблизно 10 мг/кг до 150мг/кг. Як сполука загальної формули І переважно може бути використаний (1R,2S,4R)-(-)-2-(2диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан чи його фармацевтичне прийнятні кислотно-адитивні солі, зокрема (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-диметиламіноетокси)2-феніл-1,7,7-триметилбіцикпо[2.2.1]гептанфумарат. Крім того, згідно даного винаходу, можуть бути переважно використані наступні сполуки загальної формули І: (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-метиламіноетокси)-2-феніл1,7,7триметил-біцикло[2.2.1]гептан; (1R,2S,7R)-2-феніл-2-(2-метиламіноетокси)-7гідроксиметил-1,7-диметилбіцикло[2.2.1]гептан; чи (1R,2S,7R)-2-феніл-2-(2-етиламіноетокси)-7гідроксиметил-1,7-диметилбіцикло[2.2.1]гептан чи фармацевтичне прийнятні кислотно-адитивні солі перерахованих вище сполук. При найбільш кращому втіленні даного винаходу для готування нейропротекторних фармацевтичних композицій може бути використаний (1R,2S,4R)-(-)-2-(2диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан формули II чи його фармацевтичне прийнятні кислотно-адитивні солі, зокрема, (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-диметиламіноетокси)2-феніл-1,7,7-триметил-біцикло[2.2.1]гептанфумарат. Згідно особливо кращого втілення даного винаходу, як сполуку загальної формули І використовують (1R,2S,4R)-(-)-2-(2диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7 7 81052 триметилбіцикло[2.2.1]гептан формули II чи його фармацевтичне прийнятну кислотно-адитивну сіль, що містять не більш 0,2% (1R,3S,4R)-3-[2(N,N-диметиламіноетил)]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-ону формули III чи фармацевтичне прийнятної кислотно-адитивної солі. Відповідно до самого кращого варіанта зазначеного вище втілення даного винаходу, як сполука загальної формули І використовують (1R,2S,4R)-(-)-2-(2-диметиламіноетокси)-2-феніл1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептан-фумарат, що містить не більше 0,2% (1R,3S,4R)-3-[2-(М,Мдиметиламіноетил)]-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-2-он-фумарата. Згідно ще одного аспекту даного винаходу, представлені нейропротекторні фармацевтичні композиції, що містять як активний інгредієнт сполуку загальної формули І (де R, R2 і R3 такі як визначено вище) чи його фармацевтичне прийнятну кислотно-адитивну сіль у суміші з фармацевтичне прийнятними твердими чи рідкими фармацевтичними носіями і/чи допоміжними речовинами. Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути приготовлені відомими у фармацевтичній промисловості методами. Так, можна змішувати сполуку загальної формули І чи його фармацевтичне прийнятну кислотноадитивну сіль з інертними твердими чи рідкими фармацевтичними носіями і/чи допоміжними агентами і виготовляти з цієї суміші лікувальну форму. Нейропротекторні фармацевтичні композиції згідно даного винаходу можна вводити перорально (у вигляді таблеток, таблеток з покриттям, твердих чи м'яких желатинових капсул, розчинів, суспензій і так далі), парентерально (наприклад, у вигляді підшкірних, внутрішньом'язових, вн утрішньовенних ін'єкцій), ректально (наприклад, у супозиторіях) чи назально (наприклад, у вигляді аерозолів). Активний інгредієнт може швидко доставлятися до місця дії з фармацевтичних композицій, у цьому випадку тривалість терапевтичного впливу на практиці буде визначатися тривалістю дії активного інгредієнта як такого. Однак нейропротекторні композиції даного винаходу також можна готувати у формі препаратів з уповільненим вивільненням, у такому випадку на тривалість терапевтичного впливу буде впливати також і форма композиції (фармацевтичні композиції з контрольованою, пролонгованою чи уповільненою доставкою активного інгредієнта). Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути приготовлені звичайними методами фармацевтичної промисловості. У якості наповнювача таблетки і капсули можуть включати лактозу (моногідрат, безводну, порошкоподібну, висушену і так далі), маніт, целюлозу (порошкоподібну, мікрокристалічну і так далі). Як сполучний агент можна використовувати желатин, полівінілпіролідон (з різною молекулярною масою), целюлоза ефірного типу (гідроксипропілцелюлоза, 8 гідроксипропілметилцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза і так далі), гідролізований крохмаль, рослинна камедь (аравійська камедь, гуарова камедь і так далі) у водяному розчині чи в розчині, утвореному з аліфатичними спиртами, що містять 1-4 атома вуглецю, у суміші з зазначеними розчинниками. Придатним дезінтегрантом може бути крохмаль (картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль і так далі) чи так називаний супердезінтегрант, наприклад, карбоксиметилцелюлоза (комерційна назва Ac-di-sol), натрійкарбоксиметилкрохмаль (комерційна назва Primojel, Ultraamilopektin, ExploTab), полівінілпіролідон (комерційна назва Poliplasdone) і так далі. Як змащуючі речовини можуть використовуватися стеарати (такі як стеарат магнію, стеарат кальцію), жирні кислоти (наприклад, стеаринові кислоти), гліцериди (комерційна назва Precirol, Cutina H), парафінова олія, силіконова олія, продукти (emergents) силіконової олії (тальк, діоксид кремнію і т.д.). Активні інгредієнти і допоміжні агенти можуть бути оброблені вологою чи сухою грануляцією чи гомогенізацією відфільтрованого порошку для подальшого пресування й інкапсулювання. Тверді фармацевтичні композиції з контрольованим чи уповільненим вивільненням можуть бути приготовлені відомими у фармацевтичній промисловості методами. Такі композиції можуть бути приготовлені у формі таблеток, що містять різні компоненти, що сповільнюють, [наприклад, гідрофільні полімери, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, похідні поліакрилу, полісахарози (наприклад, гуарова камедь, ксантанова камедь) і так далі, а також їхньої суміші] чи гідрофобні полімери (наприклад етилцелюлоза, сополімери метакрилового ефіру, полівінілацетат, полівінілбутирал і так далі), а також їхньої суміші. В інших нейропротекторних композиціях даного винаходу ефект уповільнення досягається за рахунок використання основи, що включає суміш гідрофільних і гідрофобних полімерів чи суміш полімерів і жирових речовин. Крім того, можна готувати багатошарові таблетки, де активні інгредієнти включені в окремі шари і, таким чином, профіль розчинення активного інгредієнта буде краще відрегульований відповідно до його специфічних фармакокінетичних характеристик. Нейропротекторні фармацевтичні композиції з уповільненим вивільненням згідно даного винаходу також можуть бути приготовлені у вигляді гранул (pellets) з покриттям. Гранули можна готувати окремо від активного інгредієнта чи суміші, що містить активний інгредієнт. Гранули можуть бути приготовлені екструзією, чи методами відцентрового роторного гранулювання, чи нанесенням шарів на гранули плацебо. Нанесення покриття на гранули може виконуватися в обертовому апараті з псевдоожиженим шаром. Як покриваючий агент можуть бути використані розчини чи дисперсії нерозчинних у воді полімерів, утворені з органічними розчинниками (переважно, 9 81052 з аліфатичними спиртами, що містять 1-3 атома вуглецю, і/чи хлорованими вуглеводнями, що містять 1-2 атома вуглецю, і/чи ацетоном, і/чи етилацетатом, або з їхніми сумішами). Нейропротекторні фармацевтичні композиції згідно даного винаходу також можуть бути приготовлені й використані у формі осмотичних чи дифузійно-осмотичних препаратів. Готують таблетки, що містять активний інгредієнт і гідрофільні полімери (наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу), і покривають їхнім шаром плівки, чи напівпроникної для активного інгредієнта (наприклад, з ацетату целюлози) чи проникної для нього (наприклад, із сополімеру амінометакрилату), після чого в зазначеному шарі роблять отвір, через який активний інгредієнт, за яким візуально спостерігають, виштовхується у водяне середовище. Згідно ще одного аспекту даного винаходу, представлене застосування сполук загальної формули і їхніх фармацевтичне прийнятних кислотно-адитивних солей у якості нейропротекторних фармацевтичних активних інгредієнтів. Сполуки загальної формули та їхні фармацевтично придатні кислотно-адитивні солі можуть бути використані, зокрема, для зменшення наслідків гострого ішемічного чи травматичного ушкодження головного і спинного мозку, зокрема, при різних типах інсультів чи церебральному вазоспазмі, важких оклюзіях судин головного мозку, втраті нервових клітин й її функціональних наслідків при ушкодженні головного чи спинного мозку в результаті нещасного випадку; чи для лікування нейродегенеративних розладів; чи для лікування хвороби рухових нейронів (БАС), розсіяного склерозу чи хвороби КрейтцфельдтаЯкоба; чи для попередження інсульту; причому профілактичне лікування можна починати після першого випадку інсульту. Згідно ще одного аспекту даного винаходу, представлений спосіб нейропротекторного лікування, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, фармацевтично прийнятної кількості сполуки загальної формули І чи її фармацевтично прийнятної солі, переважно (1R,2S,4R))-(-)-2-(2-диметиламіноетокси)-2-феніл1,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гептану формули II чи його фармацевтичне прийнятної кислотноадитивної солі. Нейропротекторну дію сполук загальної формули І продемонстровано за допомогою нижчеподаних тестів. Як сполуку загальної формули використано (1R,2S,4R)-(-)-2-(2диметиламіноетокси)-2-феніл-1,7,7триметилбіцикло[2.2.1]гептан-фумарат (дерамциклан-фумарат). Нейропротекторну дію дерамциклана показано на моделі великої церебральної ішемії, індукованою білатеральною оклюзією сонної артерії. В наших експериментах використовували самців монгольської піщанки масою 50-80 г. Дерамциклан вводили в дозі З χ 30мг/кг внутрішньобрюшинно за 60хв до і через 30 і 90 хвилин після операції. Дерамциклан суспендували 10 в 0,4% розчині метилцелюлози. Під ефірним наркозом праву і ліву загальні сонні артерії оголювали шляхом цервікального розсічення по середній лінії попереду і звільняли від блукаючих нервів і навколишніх тканин. Повного перекриття кровотоку через сонну артерію досягали пережиманням аневризми за допомогою затиску протягом 3 хвилин. Під час операції температуру тіла тварин підтримували на індивідуальному передопераційному рівні (37,5±0,5°С) за допомогою грілки-підстилки і нагріваючої лампи. Оскільки відомо, що загальна церебральна ішемія індукує у тварин гіперактивність, що, як установлено, тісно пов'язана зі ступенем тяжкості поразки гіпокампу [Gerhardt, S. С. et.al, Motor activity changes following cerebral ischemia ingerbils are correlated with the degree of neuronal degeneration in hippocampus , Behav. Neurosci. 102: p. 301- 303, 1988], через чотири дні після операції оцінювали рухову активність тварин у симетричному Y-лабіринті (з довжиною проходів 40см, шириною - 10см і висотою стінок - 21,5см). Монгольських піщанок поміщали в центр лабіринту, потім протягом 5 хвилин реєстрували кількість їхніх заходів у три проходи. По визначенню вважалося, що тварина зайшла в прохід, якщо вона зайшла в нього і пройшла відстань, рівну щонайменше довжині тіла. Також, вважали, що піщанка вийшла з проходу, якщо вона залишила його повністю. Розходження між групами оцінювали статистично за допомогою методу Kruskal-Wallis ANOVA. У випадку р