Спосіб лікування невропатичного болю

1 Спосіб лікування невропатичного болю, який полягає у призначенні ссавцю, ураженому цим захворюванням, терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) де X являє собою групу СЬІ2 або кисень, Ri являє собою водень або алкіл, а F?2, R3, R4 та R5 являють собою незалежно один від одного атом водню або низькомолекулярний алкіл Сполуки Формули являють собою структурно нові протиепілептичні сполуки, що демонструють високу про та, коли X являє собою групу СЬЬ, F?4 та Rs можуть бути алкеновими групами, об'єднаними так, що вони утворюють бензольне кільце, а коли X являє собою кисень, тоді R2 та R3 та/або R4 та Rs разом можуть бути метилендюксигрупами наступної формули (II) о с , / \ о Де R6 та R7 є однаковими або різними і являють собою атом водню, низькомолекулярний алкіл або алкіл, та об'єднані так, що вони утворюють циклопентилове або циклогексилове кільце 2 Спосіб за пунктом 1, у якому сполука формули І являє собою топірамат 3 Спосіб за пунктом 1, у якому терапевтично ефективна КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І складає приблизно від 50 до 400 міліграмів 4 Спосіб за пунктом 1, у якому КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І складає приблизно від 25 до 200 міліграмів тисудомну ефективність у дослідах на тваринах (Maryanoff, В Е , Nortey, S О , Gardocki, J F , Shank, R P & Dodgson, S P , J Med Chem 30, 880 -887, 1987 , Maryanoff, В E , Costanzo, M J , Shank, R P , Schupsky, J J , Ortegon, M E & Vaught, J L , Bioorgamc & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653 - 2656, 1993 , McComsey, D F & Maryanoff, В E , J Org 59, 2652 Chem , 1995) Ці сполуки описані в патенті Сполучених Штатів Америки US 4,513,006 Одна з цих сполук, сульфамат 2,3 4,5-біс-О-(1 метилетиліден)-р-О-фруктопіранози яка відома під назвою топірамат, показала свою ефективність як препарат або ад'ювантної терапії для монотерапм О (О ю 00 48256 у КЛІНІЧНИХ дослідженнях епілепсії людини при лікуванні простих та комплексних парціальних судом та вторинних генералізованих судом (Faught, Е , Wilder, В J , Ramsey, R Е , Reife, R А , Kramer, L D , Pledger, G W , Kanm, R M та співавт , Epilepsia 36 (S4) 33, 1995 , Sachdeo, S К , Sachdeo, R С , Reife, R A , Lim, P & Pledger, G , Epilepsia 36 (S4) 33, 1995 ) і на цей час впроваджується на ринках Великобританії, Фінляндії, Швеції та Швейцари як засіб для лікування простих і комплексних парціальних епілептичних судом без або з наявністю вторинної генералізації судом У багатьох країнах світу, включаючи Сполучені Штати Америки, проте не обмежуючись тільки ними, зараз розглядаються заявки для правового схвалення У сполук Формули І антиконвульсивна активність спочатку була виявлена у традиційному експерименті - максимальному еле ктро шоково му судомному тесті (МЕС-тесті) на мишах (Shank, R Р , Gardocki, J F , Vaught, J L , Davis, С В , Schupsky, J J , Raffa, R В , Dodgson, S J , Nortey, S O , and Maryanoff, В Е , Epilepsia 36 450 - 460, 1994) Подальші дослідження показали, що сполуки Формули І також є високоефективними у МЕС-тесті на пацюках Пізніше було встановлено, що топірамат ефективно блокує судоми у декількох моделях епілепсії у гризунів (J Nakamura, S Tamura, T Kanda, A Ishii, К Ishihara, T Senkawa, J Yamada, and M Sasa, Eur J Pharmacol 24 83 - 89, 1994) та у моделях "вибухового" варіанту епілепсії у тварин (A Wauquier and S Zhou, Epilepsy Res 24, 73-77, 1996) Подальші доклінічні дослідження з топіраматом виявили нові, раніше невідомі фармакологічні властивості препарату, які передбачають, що топірамат є ефективним при лікуванні деяких порушень Одним з таких порушень є невропатичний біль СУТЬ ВИНАХОДУ У ВІДПОВІДНОСТІ з даним винаходом виявлено, що сполуки наступної Формули І У \ CHjOSOaNHRi де X являє собою атом кисню або групу СНг, а Ri, R2, R3, R4 та Rs що зазначені нижче, є корисними при лікуванні невропатичного болю ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС КРАЩИХ РЕАЛІЗАЦІЙ Сульфамати, у ВІДПОВІДНОСТІ З винаходом, мають наступну формулу (І) X являє собою групу СНг або кисень , Ri являє собою водень або алкіл , a R2, R3, R4 та Rs являють собою незалежно один від одного атом водню або низькомолекулярний алкіл, та, коли X являє собою СНг, R4 та Rs можуть бути алкеновими групами, об'єднаними так, що вони утворюють бензольне кільце, а коли X являє собою кисень, тоді R2 та R3 та/або R4 та Rs разом можуть бути метилендюксигрупами наступної формули (II) R6 та R7 є однаковими або різними і являють собою атом водню, низькомолекулярний алкіл або алкіл та об'єднані так, що вони утворюють циклопентилове або циклогексилове кільце Ri у деяких випадках являє собою атом водню або алкіл, що містить приблизно від 1 до 4 атомів вуглецю, такий як метил, етил або ізопропіл Згідно З ЦІЄЮ специфікацією, алкіл включає прямі та розгалужені алкільні ланцюги Для R2, R3, R4, Rs, R6 та R7 алкільні групи містять приблизно від 1 до 3 атомів вуглецю і включають метил, етил, ізопропіл та n-пропіл Коли X являє собою СН2, R4 та Rs можуть бути об'єднані так, що вони утворюють бензольне кільце, конденсоване до 6членного кільця, яке вміщує X, тобто, R4 та Rs визначають алкатрієніловою групою =С-СН=СН-СН= Певну групу сполук формули (І) складають такі, в яких X являє собою атом кисню, а обидва R2 та R3, а також R4 та Rs разом являють собою метилендюксигрупу формули (II), у якій R6 та R7 обидва являють собою атом водню, обидва являють собою алкіл або об'єднані так, що утворюють спіроциклопентилове або спіроциклогексилове кільце, у якому R6 та R7, зокрема, обидва являють собою алкіл, такий, як метил До другої групи сполук належать сполуки формули (І), у якій X являє собою СНг, a R4 та Rs об'єднані так, що вони утворюють бензольне кільце Третю групу складають такі сполуки формули (І), у яких R2 та R3 обидва являють собою атоми водню Сполуки формули (І) можуть бути синтезовані за допомогою наступних способів (а) Реакція спирту формули RCH2OH та хлоросульфамату формули CISO2NH2 або CISO2NHR1 у присутності основи, такої, як а-бутоксид калію або гідрид натрію, при температурі приблизно від 20°С до 25°С та у розчиннику, такому, як толуол, тетрапдрофуран або диметилформамід, у якому R являє собою складову наступної формули (III) 48256 мані за допомогою способу, розкритому у Патенті № 5,387,700, який включений у даний опис у вигляді посилання Сполуки формули І включають різні індивідуальні ізомери і також їх рацемати, наприклад, різні альфа- та бета- додатки, тобто нижні та верхні (відносно ПЛОЩИНИ малюнку) розташування R2, R3, R.4 та Rs на 6-членному КІЛЬЦІ Краще, коли атоми кисню метилендюксигрупи (II) розташовані на од(b) Реакція спирту формули RCH2OH з сульному боці 6-членного кільця фурилхлоридом формули SO2CI2, у присутності Активність сполук формули І при лікуванні основи, такої, як тріетиламш або піридин, при темневропатичного болю була вперше зареєстрована пературі приблизно від -40°С до 25°С у у доклінічних дослідженнях, які проводились на розчиннику, такому, як діетиловий ефір або хлоритваринах для того щоб оцінити ефективність вплистий метилен, з отриманням хлоросульфату форву топірамату на невропатичний біль Ця модель мули RCH2OSO2CI розроблена та вперше описана S Н КІМ та Хлоросульфат формули RCH2OSO2CI, може J М CHUNG, Pain 50 355-363,1992, і має назву реагувати потім аміном формули R1NH2, при тем"Модель Кіма та Чанга" пературі приблизно від 40°С до 25°С у розчиннику, такому, як хлористий метилен або ацетонітрил, з Чоловічим особам щурів (Srague-Dawley), ваотриманням сполуки формули (І) Умови реакції гою у діапазоні 150 - 250 грамів, сильно педля способу Ь) також описані у праці Т Tsuchiya та рев'язували (перев'язування робили хірургічною співавт (Jet Letters, № 36, стар 3365- 3368, ниткою) L5 та L6 (поперекова область) спинальних 1978) нервів поміж спинним мозком та входженням у сідничий нерв (на задній нозі) тільки з одного боку (c) Реакція хлоросульфату формули тіла Ця процедура у результаті, незважаючи на RCH2OSO2CI з азидом металу, таким, як азид розлад функцій, визваний хворобливими подразнатрію, у розчиннику, такому, як хлористий метиниками (хвороблива реакція на, як правило, лен або ацетонітрил, дає у результаті азидосульнешкідливий подразник) та надмірну чутливість до фат формули RCH2OSO2N3, як описано у праці хворобливих подразників (надмірна реакція на, як М Hedayatullah (Jet Letters, cmop 2455-2458, правило, нешкідливий подразник) у задній лапі на 1975) Потім азидосульфат відновлюється до спотому самому боці тіла, на якому робили пелуки формули (І), у якій Ri являє собою атом водрев'язування (уражена лапа), все ж таки не зробиню, за допомогою каталітичного гідрування, зокла лапу зовсім непридатною Об'єкти дослідження рема, з благородним металом та Нг або за ще мали можливість ходити та використовувати допомогою нагрівання з металевою міддю у розуражену лапу На декілька днів об'єкти чиннику, такому, як метанол дослідження розміщували у піднесених камерах Початкові матеріали формули RCH2OH моспостереження (розміром приблизно 10 16 см х жуть бути отримані як комерційним шляхом, так і 15 24см х 25 4см), дно яких було зроблено з меташляхом, який добре відомий досвідченим фахівлевої сітки Градуйоване надавлювання передацям у цій галузі Наприклад, початкові матеріали вали до обмеженої області на ПІДОШВІ лапи за доформули RCH2OH, у якій обидва як R2 та R3, так і помогою використання волосків van Frey R4 та Rs є ідентичними і являють собою сполуки (мононитки, які були калібровані так, що для того, формули (II), можуть бути отримані за допомогою щоб їх зігнути, потрібно було постійне надавлюспособу R F Brady (Carbonhydrate Research, Vol вання у діапазоні від 0 41 до 151 грамів) 14, стар 35 - 40, 1970) або за допомогою реакції Відчутний розлад функцій, визваний хворобливиміж триметилсілиловим енольним ефіром альдегіми подразниками, вимірювали за допомогою ду або кетону формули ReCOR? з фруктозою при реєстрації різних надавлювань, при яких щури температурі приблизно 25°С, у розчиннику, такому відсмикували уражену лапу під впливом градуйояк галогенпохідні вуглеводні, наприклад, метиленваних подразнень, у ВІДПОВІДНОСТІ ДО моделі хлориді, у присутності протонної кислоти, такої як С Р Чаплана та інших (S R CHAPLAN et al , соляна кислота або кислота Льюіса, така як хлоJ Neurosci Meth 53 55-65, 1994) Тварини реагуваристий цинк Реакція з триметилсілиловим енольли при надавлюванні 12 - 15 грамів на кожну неним ефіром описана Ж Л Ларсоном та інш (G L уражену лапу, у той час як у моделі Кіма та Чанга Larson etahnJ Org Chem , Vol 38,№22,p 3935 тварини реагували при надавлюванні 1 - 3 грамів (1973)) на кожну уражену лапу Для щурів, включених у це дослідження, не враховували випадки, коли вони Надалі карбонові кислоти та альдегіди форреагували при надавлювані від 4 грамів або менмул RCOOH та RCHO можуть бути відновлені до ше на уражену лапу протягом 7 днів після сполук формули RCH2OH за допомогою стандартхірургічної операції них методів відновлення, наприклад, за допомогою реакції з алюмопдридом ЛІТІЮ, боропдридом натрію або боран-тетрапдрофурановим комплекТри дози топірамату (3, 10 та 30мг/кг) дослісом в інертному розчиннику, такому, як ДІГЛІМ, тетджували на пероральну активність проти невропарапдрофуран або толуол, при температурі притичного болю у моделі Кіма та Чанга, пероральну близно від 0°С до 100°С, наприклад так, як дозу препарату ULTRAM™ (пдрохлорид трамадоописано X О Хаусом (Н О House in "Modern лу, бОмг/кг) використовували як позитивний показSynthetic Reactions", 2ndEd ,p 45-144, (1972)) ник (D BIAN et al , Analgesia 2_ 57-62, 1966) Як очікувалось, пдрохлорид трамадолу (бОмг/кг, пеСполуки формули (І) можуть також бути отри 48256 8 роральне введення) знижував чутливість уражерідких препаратів для перорального застосування них лап у щурів моделі Чанга від 3 0 грамів до пі(наприклад, суспензій, еліксирів та розчинів) прикового значення 13 9 грамів протягом 2 годин після датні основи та добавки включають воду, ГЛІКОЛІ, введення дози препарату, чутливість на рівні 4 6 олії, спирти, ароматизатори, консерванти, барвниграмів поверталася назад через 8 годин (п=4) ки та їм подібні речовини, при виготовленні тверТопірамат (30мг/кг, пероральне введення) також дих препаратів для перорального застосування знижував чутливість уражених лап у щурів моделі (наприклад, порошків, капсул та таблеток) приЧанга від 3 0 грамів до пікового значення 8 9 градатні основи та добавки включають крохмалі, цукмів протягом 1 години , чутливість до рівня 6 З ри, розбавлювачі, грануляти, змащувачі, сполучні грамів поверталася назад повільно через 8 годин речовини, подрібнювачі та їм подібні Завдяки та залишалася на рівні 5 6 грамів через 24 години своїй легкості у застосуванні, таблетки та капсули після введення дози препарату (п=4) Малі дози являють собою найбільш зручні форми препарату, топірамату були менш ефективними, змінюючи і для їх виготовлення використовують тверді фарчутливість до максимального значення 2 9 грамів мацевтичні основи За бажанням таблетки за допротягом 4 годин (Змг/кг, пероральне введення) та помогою стандартних методів можуть бути покриті 5 2 грамів протягом 8 годин (10мг/кг, пероральне цукровою оболонкою або такою, що розчиняється введення), проте ці ефекти вважалися незначними у тонкому кишечнику Суспозитори можна отримау цьому дослідженні (п=4 у кожному ІСПИТІ) ти, у цьому випадку як основу можна використовувати масло какао Для парентеральних форм осДовготривала ефективність дії топірамату новою звичайно є стерильна вода, але з метою проти розладу функцій, визваного хворобливими надання додаткової розчинності або для консерподразниками, яку досліджували на тваринній мовації розчину можна додавати ІНШІ інгредієнти делі невропатичного болю, відображає, що При виготовленні ІН'ЄКЦІЙНИХ суспензій використотопірамат може бути корисним для лікування неввуються придатні рідкі формоутворювачі, суспенропатичного болю у людини зуючі агенти та подібні їм речовини На цей час Для лікування невропатичного болю сполуку топірамат використовується для перорального формули І можна вводити пероральне середньоприйому у вигляді круглих таблеток, які містять 25 статистичній дорослій людині у добовій дозі в міліграмів, 100 міліграмів або 200 міліграмів акдіапазоні приблизно від 50 до 400 міліграмів, звитивнодіючої речовини Таблетки також вміщують чайно у два роздільних прийоми Дозова одиниця наступні неактивні компоненти гідровану лактозу, препарату містить приблизно від 25 до 200 прежелатинізований крохмаль, мікрокристалічну міліграмів активнодіючої речовини целюлозу, крохмаль-гліколят натрію, стеарат Для отримання фармацевтичних композицій у магнію, очищену воду, карнаубський віск, ВІДПОВІДНОСТІ з даним винаходом одну або більшу гід роксипропіл-метил целюлозу, дюксид титану, КІЛЬКІСТЬ сульфаматних сполук формули І ретельполіетиленгліколь, синтетичний оксид заліза та но перемішують з фармацевтичною основою, у полісорбат - 80 ВІДПОВІДНОСТІ 3 загальновідомими методами фар мацевтики, де основа може мати різноманітну форму у залежності від призначення - пероральної, супозиторіальної чи парентеральної При виготовленні композицій для застосування у пероральній формі можуть бути використані будь-які звичайні фармацевтичні засоби Так, при виготовленні Фармацевтична композиція, як описана цим винаходом, містить на 1 дозову одиницю, наприклад, таблетку, капсулу, порошок для ІН'ЄКЦІЙ, чайну ложку, супозиторій та їм подібні, приблизно від 25 до 200 міліграмів активнодіючої речовини ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71