Застосування похідних 2н[1,3]-оксазино[3,2-а]індолу для лікування невропатичного болю

1. Застосування сполуки формули І: O H N N R де R являє собою Н, лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, який містить від 1 до 12 атомів вуглецю або арилалкільну групу, де алкільна складова має від 1 до 4 атомів вуглецю, або циклогексилметильну групу, та її кислих адитивних солей з фармацевтично придатними органічними чи неорганічними кислотами для приготування фармацевтичної композиції, активної при лікуванні невропатичного болю. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що R являє собою арилалкільну групу, де арильна складова являє собою фенільне чи нафтильне кільце. 3. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що R являє собою n-бутильну групу. O 81050 N ЛІКУВАННЯ C2 1 ДЛЯ (13) (54) ЗАСТОСУВАННЯ НЕВРОПАТИЧНОГО БОЛЮ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (11) , (I) (19) UA Даний винахід стосується застосування сполуки індолу для приготування фармацевтичної композиції, активної в лікуванні невропатичного болю. Заявка на видачу [Європейського патенту ЕРА-0 630 376] стосується великого числа сполук формули І: включаючи ті, де R являє собою Н, лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, який містить від 1 до 12 атомів вуглецю або арилалкільний радикал. 3 Згідно з вищевказаним документом сполука формули (І) є активною в лікуванні або профілактиці шлунково-кишкових, серцевих захворювань та захворювань центральноїнервової системи. Далі сполуки формули (І), де R має вищевказані значення, будуть для зручності позначатись як „Сполука (І)". Несподівано було виявлено, що Сполука (І) є, зокрема, активною для невропатичного болю. Відомо, що приблизно 10-20% дорослого населення страждає від хронічного болю. Хронічний біль загалом пов'язаний з клінічними станами, які характеризуються хронічними і/або дегенеративними ураженнями. Типовими прикладами патологічних станів, які характеризуються хронічним болем є ревматоїдні артрити, остеоартрит, фіброміалгія, невропатія, тощо [Ashburn M.A., Staats P.S., Management of chronic pain. Lancet 1999, 353: 1865-69]. Хронічний біль, зокрема, невропатичний біль часто непокоїть і є причиною зниження робочої активності та погіршення якості життя. Тому, він призводить до економічних та соціальних втрат. Анальгетики, які в даний час застосовуються для лікування невропатичного болю, включають нестероїдні протизапальні препарати (НСПЗП), антидепресанти, опіоїдні анальгетики та антиконвульсанти [Woolf C.J., Mannion R.J. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanism, and management. Lancet 1999; 353:1959-1964]. Однак, загальновідомо, що хронічний біль і, зокрема, невропатичний біль важко лікувати ліками, які у даний час є у наявності. Тому, розробка нових анальгетиків завжди була однією з основних задач фармацевтичної промисловості. Більш того, незважаючи на безліч зусиль дослідників, направлених на встановлення прийнятної болезаспокійливої сполуки, є велике число хворих, для лікування больового стану яких ще не розроблене придатне лікування [Scholz J., Woolf C.J., Can we conquer pain? Nat. Neusci., 2002; 5: 1062-76]. Задачею даного винаходу є застосування сполуки формули (І), де R являє собою Н, лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, який містить від 1 до 12 атомів вуглецю або арилалкільна група, та одну з її кислих адитивних солей з фармацевтичне придатними органічними чи неорганічними кислотами для приготування фармацевтичної композиції, активної у лікуванні невропатичного болю. Краще, коли у арилалкільній групі алкільна частина має від 1 до 4 атомів вуглецю і арильна частина являє собою фенільне або нафтильне кільце. Типовими прикладами фармацевтичне придатних органічних чи неорганічних кислот є: оксалова, малеїнова, метансульфонова, паратолуолсульфонова, бурштинова, лимонна, винна, соляна, фосфорна та сірчана. Типовими прикладами патологічних станів, які характеризуються невропатичним болем, є: діабет, рак, імунодефіцит, травми, ішемія, розсіяний склероз, невралгія сідничного нерва, 81050 4 невралгія трійчастого нерва та постгерпетичні синдроми. Краще, коли фармацевтичні композиції згідно з винаходом одержують у формі придатних дозованих форм, які містять ефективну дозу принаймні однієї Сполуки (І) або її кислої адитивної солі з фармацевтичне придатною органічною чи неорганічною кислотою та принаймні один фармацевтичне придатний інертний інгредієнт. Прикладами придатних дозованих форм є таблетки, капсули, таблетки з покриттям, гранули, розчини і сиропи для орального прийому; пластери з лікарським засобом, розчини, пасти, креми та мазі для крізьшкірного введення; супозиторії для ректального введення та стерильні розчини для введення шляхом ін'єкції або аерозольного розпилення. Іншими придатними дозованими формами є дозовані форми уповільненого вивільнення та дозовані форми на основі ліпосом для орального введення або введення шляхом ін'єкції. Дозовані форми можуть також включати інші звичайні інгредієнти, такі як консерванти, стабілізатори, сурфактанти, буфери, солі для регулювання осмотичного тиску, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, тощо. При потребі у специфічному лікуванні фармацевтична композиція згідно з винаходом може містити інші фармакологічно активні інгредієнти, спільне введення яких є корисним. Кількість Сполуки (І) або її кислої адитивної солі з фармацевтично придатною органічною чи неорганічною кислотою у фармацевтичній композиції згідно з даним винаходом може варіювати у широких межах в залежності від відомих факторів, таких як, наприклад, тип патології, з якою пов'язаний невропатичний біль, який треба лікувати, важкість захворювання, вага тіла пацієнта, дозована форма, вибраний шлях введення, число введень на день та ефективність вибраної сполуки формули (І). Однак, оптимальну кількість можна визначити у простий та рутинний спосіб, відомий фахівцю у даній галузі. Загалом кількість Сполуки (І) або її кислої адитивної солі з фармацевтично придатною органічною чи неорганічною кислотою у фармацевтичній композиції згідно з даним винаходом буде такою, щоб досягти рівень введення від 0,001 до 100мг/кг/день Сполуки (І) як основи. Краще, коли рівень введення буде складати від 0,05 до 50 мг/кг/день, а ще краще від 0,1 до 10 мг/кг/день. Дозовані форми фармацевтичної композиції згідно з даним винаходом можна одержати згідно з методиками, які добре відомі хіміку-фармацевту і які включають змішування, гранулювання, пресування, розчинення, стерилізацію, тощо. Анальгетичну активність Сполуки (І) доказували на двох експериментальних моделях у пацюка: алодинія, індукована лігатурою сідничного нерва та механічна гіпералгезія у діабетичній невропатії, індукована стрептозотоцином. 5 Як відому фахівцю в даній галузі, вищевказані експериментальні моделі можна розглядати як такі, що передбачають активність у людини. Експериментальна модель лігатури сідничного нерва у пацюка є невропатією, яка викликає серію відповідей, типових до тих, які спостерігаються у людини у багатьох патологічних станах, пов'язаних з невропатичним болем. Лігатура сідничного нерва фактично здатна індукувати синдром, пов'язаний з активацією специфічних ланцюгів, відповідальних за контроль сприйняття болю та характеризується появою алодинії, гіпералгезії та спонтанного болю. Як добре відомо, ця модель є ефективним інструментом у лікуванні невропатичного болю у людини і, зокрема, у контролі станів, таких як алодинія та гіпералгезія. В свою чергу, діабетична невропатія, індукована стрептозотоцином у пацюка є інсулінзалежним синдромом, який характеризується супутнім зниженням швидкості передачі збудження моторними та сенсорними нервами та появою серії аномалій у сприйнятті болю. Як добре відомо, ця модель є ефективним інструментом у вивченні ліків на предмет їх застосування у лікуванні невропатичного болю у людини. Зокрема, ця модель є цінним прикладом великої групи типів невропатичного болю, яка характеризується такими явищами як гіпералгезія та алодинія через первинні ушкодження або дисфункції нервової системи. 4 Типовим прикладами патології людини, які характеризуються дисфункціями, показаними у двох вищевказаних експериментальних моделях та характеризуються невропатичним болем є діабет, рак, імунодефіцит, травми, ішемія, розсіяний склероз, невралгія сідничного нерва, невралгія трійчастого нерва та постгерпетичні синдроми. Тести 1. Алодинія, індукована лігатурою сідничного нерва у пацюка Використовували пацюків-самців CD вагою 200-250г при одержанні. Алодинію викликали накладанням лігатури під анестезією на сідничний нерв лівої задньої лапи [Seltzer Ζ., Dubner R., Shir.,Y. A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury. Pain 1990; 43; 205-218; Benneth G. J, Xie Y. К., А peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1998; 33; 87-107]. Після принаймні двох тижнів після лігатури сідничного нерву були вибрані пацюки, що показували зниження принаймні на 50% зареєстрованого порогу відповіді. Больовий поріг визначали за допомогою інструменту Фрея, який при поступовому підвищення тиску на підошовну зону лівої задньої лапи пацюка дозволяв реєструвати захисну відповідь, яка виражалась в грамах, що відповідала моменту, коли тварина відсмикувала свою лапу. Через 30хв., 1, 2 та 4 години після лікування больовий поріг, виміряний у контрольних тварин, порівнювали з больовим порогом, виміряним у тварин, які були піддані лікуванню сполукою, яку досліджували. 81050 6 Контрольних тварин лікували тим же носієм (вода), який використовували для введення сполуки, яку досліджували (гідрохлоридна сіль сполуки формули (І), де R являє собою n-бутил, одержана згідно з Прикладом 3, Методика 2) [ЕРА-0630376]. Результати наведені на Фігурі 1. Подібні результати були одержані для гідрохлоридної солі сполуки формули (І), де R являє собою циклогексил, одержаної згідно з Прикладом 23, [ЕР-А-0630376]. 2. Механічна гіпералгезія у пацюків з діабетом, викликаним стрептозотоцином. Використовували пацюків-самців CD вагою 240-300г при одержанні. Діабетичний синдром викликали одиничною внутрішньочеревною ін'єкцією 80мг/кг стрептозотоцину, розчиненого у стерильному фізіологічному розчині [Соutrеіх С, Eschalier Α., Lavarenne J., Streptozotocin-induced diabetic rats: behavioral evidence for a model of chronic pain. Pin, 1993; 53: 81088; Bannon A. W., Decker M. W., Kim Dj, Campbell J. E., Americ S. P., ABT-594, a novel cholinergic channel modulator, is efficacious in nerve ligation and diabetic neuopathy models of neuropathic pain. Brain Res., 1998; 801: 158-63]. Після принаймні трьох тижнів після ін'єкції строптозотоцину відібрали пацюків з рівнем глікемії ³300мг/дл та порогом відповіді £120 г до механічного больового подразнювала. Рівні глікемії вимірювали за допомогою рефлектометру з використанням реакційних стрічок, просочених оксидазою глюкози. Больовий поріг вимірювали за допомогою аналгезиметру. Прилад шляхом поступового підвищення тиску на підошовну зону лівої задньої лапи пацюка дозволяв реєструвати захисну відповідь, яка виражалась в грамах, що відповідала моменту, коли тварина відсмикувала свою лапу. Через 30хв., 1, 2 та 4 години після лікування больовий поріг, виміряний у контрольних тварин, порівнювали з больовим порогом, виміряним у тварин, які були піддані лікуванню сполукою, яку досліджували. Контрольних тварин лікували тим же носієм (вода), який використовували для введення сполуки, яку досліджували (гідрохлоридна сіль сполуки формули (І), де R являє собою n-бутил, одержана згідно з Прикладом 3, Методика 2) [ЕРА-0630376]. Результати наведені на Фігурі 2. Подібні результати були одержані для гідрохлоридної солі сполуки формули (І), де R являє собою циклогексилметильну групу, одержаної згідно з Прикладом 23, [ЕР-А-0630376]. Приклади Приклад 1 Таблетка, що містила як активний інгредієнт Сполуку (І) за даним винаходом, мала наступний склад: Активна речовина 50 мг Моногідрат лактози 161 мг Дигідрат двоосновного фосфату кальцію 161 мг Мікрокристалічна целюлоза 95 мг Кукурудзяний крохмаль 30мг Натрій карбоксиметиловий 24 мг 7 81050 крохмаль Повідон 11 мг Стеарат магнію 3 мг Приклад 2 Ампула, що містила як активний інгредієнт Сполуку (І) за даним винаходом мала, наступний склад: Активна речовина 25 мг Сорбіт достатня кількість для ізосмотичного розчину Вода достатня кількість до 100 мл Приклад 3 Фармацевтична композиція у гранулах, що містила як активний інгредієнт Сполуку (І) за даним винаходом мала наступний склад: Активна речовина 50 мг Мальтитол 1300 мг Маніт 2700 мг Цукроза 1000мг Лимонна кислота 20 мг Аспартам 20 мг Ароматизатори 200 мг 8