Сполука 1,1′-(2″-бром-2″-хлоретеніл)-біс-(урацил) з потенційними фізіологічними властивостями

Реферат: Сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(урацил) властивостями. з потенційними фізіологічними UA 86446 U (54) СПОЛУКА 1,1'-(2"-БРОМ-2"-ХЛОРЕТЕНІЛ)-БІС-(УРАЦИЛ) З ПОТЕНЦІЙНИМИ ФІЗІОЛОГІЧНИМИ ВЛАСТИВОСТЯМИ UA 86446 U UA 86446 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме до 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(урацил) (далі сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та урацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак сполука - біциклічний аддукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(урацил) має молекулу, яка містить два залишки молекул урацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1трифтор-2-хлоретан), який застосовують як лікарський засіб при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки ван-дер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітора ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5(6)-заміщеного та/або незаміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Раніше була синтезована оригінальна сполука - біс-аддукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [3]. В основу корисної моделі поставлено задачу, що полягає у описі хімічної будови нової сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(урацил) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та урацилу. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу урацилу для отримання 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(урацил)-у з потенційними фізіологічними властивостями. Поставлена задача вирішується тим, що сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(урацил) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів урацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензен-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(урацил) з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. O 2 HN O CF3CHBrCl OH , DBC CF2 DMFA, C6H6 CClBr -2HF, t Br O O Cl C NH O N N H C NH N 1,1'-(2''-бром-2''-хлоретеніл)-біс-(урацил) 1 O . UA 86446 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(урацил) з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-аддукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу 1,1'-(2"-бром-2''-хлоретеніл)-біс-(урацил). Приготування розчину № 1. 0,25 г гідроксиду калію (0,0044 моль), 0,025 г дибензо-18-краун6-ефіру в 20 мл сухого бензену перемішують при температурі 60 °C біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 0,87 г (0,0044 моль) фторотану в 20 мл сухого бензену. Приготування розчину № 2. 1,0 г (0,0089 моль) урацилу розчиняють в 40 мл сухого диметилформаміду при температурі 60 °C в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин № 2 додають краплями через ділильну лійку до розчину № 1, перемішують притемпературі 60-80 °C 1 годину (реакційна суміш мутніє та при нагріванні стає червоно-коричневою), фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 30 мл суміші діетиловий ефір-гексан (1:1), потім сушать у вакуумі водострумного насосу. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 0,6 г (37,5 %). Т. пл. 282285 °C. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Elmer'' з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. -1 В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Hal при 550-690 см . ІЧспектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних груп С=О -1 гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750 см . Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули урацилу при 11,00-11,25 м.д., а також наявність протонів в положеннях С(5)Н та С(6)Н гетероциклічних ядер при 5,422 м.д. та 7,403 м.д. відповідно, а також 2 протонів в положенні N (3)H гетероциклічних ядер при 8,542 м.д., які частково дейтеруються. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у% С H N Брутто-формула Вr 32,8 2,0 15,5; 21,85 45 Обчислено, у %, С С10Н6O4ВrСlN4 H N Вr 33,21; 1,67; 15,49; 22,0 Спектр ПМР ІЧ-спектр (KBr), (ДМСО-D6 -1 см , С-Hal, ТМС),, м.д. (J, C=О Гц) 5,422 (2Н, д., 550-695 (С-Hal), 2С(5)Н), 7.403 1710, 1750 (2Н, д., 2 С(6)Н), (С=О) 8.542 (2Н, с, 2N(3)H in D2O) Джерела інформації: 1. Соединения фтора. Синтез и применение./ Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл. 5. С. 183-265. 2 UA 86446 U 5 2. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - К.: Наукова думка, 1988. - С. 90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром2''-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D 239/553, С07С 21/18, 21/185, А61К 33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. № 5 С. 6893. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 Сполука 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(урацил) з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: Br O O Cl C NH O N C NH N O . Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3