Сполука 1,1′ – (2”- бром -2”-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) з потенційними фізіологічними властивостями

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5бромурацил) (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5бромурацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука - біциклічний адукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) має молекулу, яка містить у собі два залишки молекул 5-бромурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), який застосовується у якості лікарського засобу при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафур у, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Починаючи з 1981 року в світі щорічно публікують біля 100 наукових робіт та патентів, які стосуються методів синтезу, вивчення будови й хімічних властивостей урацилу та його похідних. За останні роки кількість публікацій на дану тему зросла до 130-150 на рік. Серед них біля половини присвячена 5-фторурацилу та сполукам, які створені на його основі. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки вандер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фтор урацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного урацилу та його похідних, інши х галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Раніше була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [3]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу 5-бромурацилу з метою отримання 1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил)-у з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5бромурацил) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 5-бромурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол - диметилформамід - етиловий ефір) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1,1’-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1. O 2 CF3CHBrCl O OH-, DBC CF 2 DMFA, C6H6 H N O CCl Br Cl O N Br Br HN N H -2HF, t C Br O C N H N O Br 1,1'-бром(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-адукту 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічне активна. Методика синтезу 1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил). Приготування розчину №1. 3.0г гідроксиду калію (0,054 моль), 0.03г дибензо-18-краун-6-ефіру (0,054 моль) в 40мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 4.68г (0,024 моль) фторотану в 30мл діетилового ефіру. Приготування розчину №2. 9.056г (0,047 моль) 5-бромурацилу розчиняють в 40мл сухого диметилформаміду при температурі 60оС в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 12 годин, фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 30мл метанолу, 10мл етилового ефіру, потім сушать у вакуумі водостр умного насосу. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 3.69г (30%). Т. пл. з осмоленням 270-275°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR.-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМРспектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Η, Ν синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Вr при 550-695см-1. ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних гр уп С=О гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули 5-бромурацилу при 11.00-11.25 м.д. (рисунок 1), а також наявність 2 протонів в положенні С (6)Н гетероциклічних ядер при 7.66 м.д. та 2 протонів в положенні N(3)H гетероциклічних ядер при 4.048 м.д в результаті взаємодії груп N(3)H з водою. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у % С Η Ν Br Брутто-формула Обчислено, у %, С Η Ν Br 22,8;1,02;11,01 ;45,96 С10Н4O4Вr 3СlN4 23,13;0,77;10,78;46,1 ІЧ-спектр (КВг), Спектр ПМР см-1 (ДМСО-D6 ТМС), ¶, g С-Hal, м.д. (J, Гц) C=О 550-695(C-Br), 4,048 (2Н, с., 2 1710,1750 N(3)H in H 2O), 7,66 (C=О) (2H, с., 2 x С(6)Н). Завданням винаходу є опис хімічної будови нової сполуки 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-бромурацил) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5-бромурацилу. Література 1. Соединения фтора. Синтез и применение. / Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990. - Гл. 5. - С. 183-265. 2. Ягупольский Л.М. // Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. - С. 90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61КЗЗ/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С. 6893.